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PLM-Logos
Bandera México
MIMPARA Tabletas
Marca

MIMPARA

Sustancias

CINACALCET

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s), 30 Tabletas, 60 Miligramos

1 Caja, 1 Frasco(s), 30 Tabletas, 90 Miligramos

1 Caja, 1 Frasco(s), 30 Tabletas, 30 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de cinacalcet equivalente a 30 mg
de cinacalcet
Excipiente 1 tableta

Clorhidrato de cinacalcet equivalente a 60 mg
de cinacalcet
Excipiente 1 tableta

Clorhidrato de cinacalcet equivalente a 90 mg
de cinacalcet
Excipiente 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicado para el tratamiento de hiperparatiroidismo (HPT) secundario en pacientes con Insuficiencia Renal Crónica (IRC) en diálisis.

Está indicado para el tratamiento de la hipercalcemia en pacientes con carcinoma de paratiroides o en pacientes con hiperparatiroidismo primario para quienes la paratiroidectomía no es una opción de tratamiento.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Homeostasis de calcio, agentes anti-paratiroideos.

Farmacocinética:

Absorción y Distribución:
Después de la administración oral de cinacalcet, la concentración plasmática máxima (Cmax) es alcanzada en aproximadamente 2 a 6 horas. Con base en las comparaciones entre estudios, la bio-disponibilidad absoluta de cinacalcet en sujetos en ayuno ha sido estimada en aproximadamente 20-25%. La administración de cinacalcet con alimentos resulta en un incremento de 50% a 80% de la bio-disponibilidad de cinacalcet. Los incrementos en las concentraciones plasmáticas de cinacalcet son similares, sin importar el contenido de grasa de los alimentos.

A dosis superiores a 200 mg, la absorción se saturó probablemente debido a una pobre solubilidad. El volumen de distribución es alto (aproximadamente 1,000 litros), indicando una amplia distribución. Cinacalcet está unido en aproximadamente 97% a las proteínas plasmáticas y se distribuye de forma mínima dentro de los eritrocitos.

Después de la absorción, las concentraciones de cinacalcet declinan de una manera bi-fásica con una vida media inicial de aproximadamente 6 horas y una vida media terminal de 30 a 40 horas. Los niveles de estado estable del fármaco son alcanzados dentro de 7 días con una mínima acumulación. La farmacocinética de cinacalcet no cambia a través del tiempo. El área bajo la curva (ABC) y la Cmax de cinacalcet se incrementan aproximadamente de manera lineal en el intervalo de dosis de 30 a 180 mg una vez al día.

Metabolismo y Excreción: El cinacalcet es metabolizado por múltiples enzimas, predominantemente CYP3A4 y CYP1A2 (la contribución de CYP1A2 no ha sido clínicamente caracterizada). Los principales metabolitos circulantes son inactivos.

Con base en los datos in vitro, el cinacalcet es un fuerte inhibidor de CYP2D6, pero no es un inhibidor de otras enzimas CYP en las concentraciones alcanzadas clínicamente, incluyendo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 ni es un inductor de CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4.

Después de la administración de una dosis radio-marcada de 75 mg a voluntarios sanos, el cinacalcet fue rápida y ampliamente metabolizado por oxidación seguido por conjugación. La excreción renal de los metabolitos fue la principal ruta de eliminación de la radiactividad. Aproximadamente 80% de la dosis fue recuperada en la orina y 15% en las heces fecales.

Poblaciones Especiales:

Ancianos:
No hay diferencias clínicamente relevantes debido a la edad en la farmacocinética de cinacalcet.

Insuficiencia Renal: El perfil de farmacocinética de cinacalcet en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o severa, y en aquellos en hemodiálisis o diálisis peritoneal es comparable a la de voluntarios sanos.

Insuficiencia Hepática:

La insuficiencia hepática leve no afectó notablemente la farmacocinética de cinacalcet. Comparado con sujetos con función hepática normal, el promedio del ABC de cinacalcet fue aproximadamente 2-veces más alto en sujetos con insuficiencia moderada y aproximadamente 4-veces más alto en sujetos con insuficiencia severa. La vida media de cinacalcet es prolongada en 33% y 70% en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, respectivamente. La unión a proteínas de cinacalcet no es afectada por la función hepática dañada. Debido a que las dosis son tituladas para cada sujeto con base en los parámetros de seguridad y eficacia, ningún ajuste adicional a la dosis es necesario para sujetos con insuficiencia hepática.

Género: La depuración de cinacalcet puede ser menor en mujeres que en hombres. Debido a que las dosis están tituladas para cada sujeto, no se requieren ajustes adicionales de la dosis por el género.

Población Pediátrica: La farmacocinética de cinacalcet ha sido estudiada en 12 pacientes pediátricos (6-17 años) con IRC recibiendo diálisis siguiendo una dosis oral, simple, de 15 mg. La media de los valores ABC y Cmax (23.5 (intervalo 7.22 a 77.2) ng*hr/mL y 7.26 (intervalo 1.80 a 17.4) ng/mL, respectivamente) estuvieron dentro de aproximadamente 30% de las medias para los valores ABC y Cmax observado en un estudio simple en adultos sanos siguiendo una dosis simple de 30 mg (33.6 (intervalo 4.75 a 66.9) ng*hr/mL y 5.42 (intervalo 1.41 a 12.7) ng/mL, respectivamente). Debido a lo limitado de los datos en sujetos pediátricos, no puede ser excluido el potencial para exposiciones más altas en sujetos pediátricos más ligeros de menor edad en relación con aquellos más pesados de mayor edad para una dosis dada de cinacalcet. La farmacocinética en sujetos pediátricos después de dosis múltiples no ha sido estudiada.

Fumar: La depuración de cinacalcet es mayor en fumadores que en no-fumadores, probablemente debido a la inducción del metabolismo mediado por CYP1A2. Si un paciente detiene o inicia el hábito de fumar, los niveles plasmáticos de cinacalcet pueden cambiar y puede ser necesario un ajuste de la dosis.

Farmacodinámica:

Mecanismo de acción:
El receptor sensible al calcio sobre la superficie de las células de la glándula paratiroides es el principal regulador de la secreción de la hormona paratiroidea (HPT). El cinacalcet es un agente calcimimético el cual disminuye directamente los niveles de HPT al incrementar la sensibilidad del receptor al calcio para calcio extracelular. La reducción en la HPT está asociada con una disminución concomitante en los niveles séricos de calcio.

Reducciones en los niveles de HPT se correlacionan con la concentración de cinacalcet. Pronto, después de la dosificación, la HPT comienza a disminuir hasta un nadir de aproximadamente 2 a 6 horas post-dosis, correspondiendo con Cmax de cinacalcet. De allí en adelante, cuando los niveles de cinacalcet comienzan a declinar, los niveles de HPT se incrementan hasta 12 horas post-dosis, y después, la supresión de HPT permanece aproximadamente constante hasta el final del intervalo de dosificación de una vez al día. Los niveles de la HPT en los ensayos clínicos de MIMPARA® fueron medidos al final del intervalo de dosificación.

Después de que el estado estable es alcanzado, las concentraciones séricas de calcio permanecen constantes sobre el intervalo de dosificación.

Hiperparatiroidismo Secundario: En los pacientes tratados con cinacalcet se observaron reducciones significativas en la hormona paratiroidea intacta (iHPT), producto calcio-fósforo sérico (Ca x P), calcio, y fósforo comparadas con los pacientes tratados con placebo que recibían cuidados estándar; los resultados fueron consistentes a través de tres estudios clínicos de, 6-meses, doble ciego, controlados con placebo. En cada uno de los estudios, el criterio de evaluación primaria (proporción de pacientes con un iHPT ≤ 250 pg/mL [≤ 26.5 pmol/L]) fue alcanzado por 41%, 46%, y 35% de pacientes recibiendo cinacalcet, comparado con 4%, 7%, y 6% de pacientes recibiendo placebo. Aproximadamente 60% de los pacientes tratados con cinacalcet alcanzaron una reducción ≥ 30% en los niveles de iHPT, y este efecto fue consistente a través del espectro de niveles basales de iHPT. Las reducciones medias en Ca x P, calcio, y fósforo séricos fueron 14%, 7% y 8%, respectivamente.

Las reducciones en iHPT y Ca x P fueron mantenidas hasta por 12 meses de tratamiento. El cinacalcet disminuyó los niveles de iHPT y Ca x P, calcio y fósforo sin importar el nivel basal de iHPT o Ca x P, la modalidad de diálisis (DP versus HD), la duración de la diálisis, con o sin administración de esteroles de vitamina D.

Las reducciones en HPT estuvieron asociadas con reducciones no significativas de los marcadores del metabolismo en hueso (fosfatasa alcalina específica de hueso, N-telopéptido, intercambio óseo y fibrosis ósea). En un análisis post-hoc de datos combinados de estudios clínicos a 6 y 12 meses, estimados por Kaplan-Meier, la fractura ósea, y la paratiroidectomía fueron bajas en el grupo de cinacalcet comparado con el grupo de control.

Estudios de investigación en pacientes con IRC e HPT secundario sin recibir diálisis indicaron que el cinacalcet redujo los niveles de HPT a una extensión similar como en pacientes con IRC terminal e HPT secundario recibiendo diálisis. Sin embargo, la eficacia, seguridad, dosis óptimas y metas de tratamiento no han sido establecidas en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal pre-diálisis. Estos estudios muestran que los pacientes con IRC sin diálisis tratados con cinacalcet tienen un riesgo aumentado de hipocalcemia comparado con pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) tratados con cinacalcet recibiendo diálisis, lo cual puede ser debido a niveles menores de calcio basal y/o la presencia de una función renal residual.

EVOLVE (Evaluación de la Terapia con Clorhidrato de Cinacalcet Para Disminuir los Eventos Cardiovasculares) fue un estudio clínico aleatorizado, doble ciego para la evaluación de clorhidrato de cinacalcet versus placebo para la reducción del riesgo de mortalidad por cualquier causa y eventos cardiovasculares en 3,883 pacientes con HPT secundario y con IRC en diálisis. El estudio no cumplió su objetivo principal de demostrar una reducción en el riesgo de mortalidad por cualquier causa o eventos cardiovasculares incluyendo infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, insuficiencia cardiaca o evento vascular periférico (HR 0.93, IC de 95%: 0.85, 1.02; p = 0.112). Después de ajustar las características basales en un análisis secundario, la razón de riesgo para la variable primaria combinada fue de 0.88, IC de 95%: 0.79, 0.97.

Variables Primarias y Secundarias:

Variables

Cinacalcet

N = 1,948 n (%)

Placebo

N = 1,935 n (%)

Tasa de Riesgo

(IC de 95%)

Variable primaria combinada

938 (48)

952 (49)

0.93 (0.85, 1.02)

Componentes de la Variable Primaria Compuesta

Mortalidad por cualquier causa

703 (36)

718 (37)

0.94 (0.85, 1.04)

Infarto del miocardio

187 (10)

183 (9)

0.97 (0.79, 1.19)

Hospitalización por angina inestable

56 (3)

66 (3)

0.82 (0.58, 1.18)

Insuficiencia cardiaca

206 (11)

236 (12)

0.82 (0.68, 0.99)

Evento vascular periférico

184 (9)

200 (10)

0.87 (0.72, 1.07)

Variables Secundarias

Mortalidad CV

377 (19)

391 (20)

0.92 (0.80, 1.07)

Evento cerebrovascular

115 (6)

102 (5)

1.07 (0.82, 1.40)

Fractura ósea

238 (12)

255 (13)

0.89 (0.75, 1.07)

Paratiroidectomía

140 (7)

278 (14)

0.44 (0.36, 0.54)

Carcinoma de Paratiroides e Hiperparatiroidismo Primario: El cinacalcet fue administrado en dosis en el intervalo de 30 mg dos veces al día a 90 mg cuatro veces al día. El criterio de evaluación primaria del estudio fue una reducción del calcio sérico de ≥ 1 mg/dL (≥ 0.25 mmol/L). En pacientes con carcinoma de paratiroides, la media del calcio sérico declinó de 14.1 mg/dL a 12.4 mg/dL (3.5 mmol/L a 3.1 mmol/L), mientras que en pacientes con HPT primario, los niveles séricos de calcio disminuyeron de 12.7 mg/dL a 10.4 mg/dL (3.2 mmol/L a 2.6 mmol/L). Dieciocho de 29 pacientes (62%) con carcinoma de paratiroides y 15 de 17 (88 %) sujetos con HPT primario alcanzaron una reducción en calcio sérico de ≥ 1 mg/dL (≥ 0.25 mmol/L).

En un estudio controlado con placebo de 28 semanas, se incluyeron 67 pacientes con HPT primario que cumplieron con los criterios para la paratiroidectomía con base en el calcio sérico total corregido (> 11.3 mg/dL (2.82 mmol/L), pero ≤ 12.5 mg/dL (3.12 mmol/L)), pero que no pudieron someterse a una paratiroidectomía. Cinacalcet se inició a una dosis de 30 mg dos veces al día y se tituló para mantener una concentración de calcio sérico total corregido dentro del intervalo de normalidad. Un porcentaje significativamente mayor de pacientes tratados con cinacalcet logró la concentración media de calcio sérico total corregido ≤ 10.3 mg/dL (2.57 mmol/L) y una disminución ≥ 1 mg/dL (0.25 mmol/L) desde la basal en la concentración media de calcio sérico total corregido, cuando se comparó con los pacientes tratados con placebo (75.8% versus 0% y 84.8% versus 5.9% respectivamente).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

MIMPARA® no está indicado para su uso en pacientes menores de 18 años de edad.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo Categoría C: No hay datos clínicos del uso de cinacalcet en mujeres embarazadas. Estudios en animales no indican efectos dañinos con respecto al embarazo, alumbramiento o desarrollo post-natal. Ninguna toxicidad embrión/fetal fue vista en estudios en ratas o conejas preñadas con excepción de pesos corporales fetales disminuidos en ratas en dosis asociadas con toxicidad materna. Cinacalcet deberá ser usado durante el embarazo solamente si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial al feto.

Lactancia: No se conoce si el cinacalcet es excretado en la leche humana. Cinacalcet es excretado en la leche de las ratas lactantes con una tasa alta de leche a plasma. Siguiendo una cuidadosa evaluación beneficio/riesgo, se deberá tomar una decisión para discontinuar ya sea la lactación o el tratamiento con cinacalcet.

Fertilidad: No existen datos clínicos relacionados con el efecto de cinacalcet sobre la fertilidad. No hubo efectos sobre la fertilidad en estudios con animales.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

a) Resumen del perfil de seguridad: Hiperparatiroidismo Secundario, carcinoma de paratiroides e hiperparatiroidismo primario. Con base en los datos disponibles de los pacientes que recibieron cinacalcet en los estudios controlados con placebo y en los estudios de un solo brazo, las reacciones adversas más comúnmente informadas fueron náusea y vómito. Las náuseas y el vómito fueron de severidad leve a moderada y de carácter transitorio en la mayoría de los pacientes. La interrupción del tratamiento como resultado de efectos no deseados fue principalmente debida a las náuseas y el vómito. b) Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas, consideradas al menos posiblemente atribuibles al tratamiento con cinacalcet en los estudios controlados con placebo y en los estudios de un solo brazo, basadas en la evaluación de mejor-evidencia de causalidad se enlistan a continuación utilizando la siguiente convención: muy común (> 1/10); común (> 1/100 a < 1/10); poco común (> 1/1,000 a < 1/100); raro (> 1/10,000 a < 1/1,000); muy raro (< 1/10,000).

La incidencia de reacciones adversas de los estudios clínicos controlados y la experiencia post-comercialización es:

Clasificación por sistemas de órganos de acuerdo al MedDRA

Incidencia en los sujetos

Reacción adversa

Trastornos del

sistema inmune

Común*

Reacciones de hipersensibilidad

Trastornos del

Metabolismo y de la nutrición

Común

Anorexia

Común

Disminución del apetito

Trastornos del

sistema nervioso

Común

Convulsiones

Común

Mareo

Común

Parestesia

Común

Cefalea

Trastornos

cardiacos

Desconocida*

Empeoramiento de la insuficiencia cardiaca

Desconocida*

Prolongación del intervalo QT y arritmia ventricular secundaria a hipocalcemia

Trastornos

vasculares

Común

Hipotensión

Trastornos

respiratorios,

torácicos y

mediastínicos

Común

Infección del tracto respiratorio superior

Común

Disnea

Común

Tos

Trastornos

gastrointestinales

Muy común

Náusea

Muy común

Vómito

Común

Dispepsia

Común

Diarrea

Común

Dolor abdominal

Común

Dolor epigástrico

Común

Constipación

Trastornos del tejido subcutáneo y piel

Común

Exantema (Rash)

Trastornos músculo-esqueléticos y

del tejido conectivo

Común

Mialgia

Común

Espasmos musculares

Común

Dolor de espalda

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Común

Astenia

Investigaciones

Común

Hipocalcemia

Común

Hiperpotasemia

Común

Niveles reducidos de testosterona

† Ver Sección "Precauciones generales" y "Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio".

* Ver sección C.

c) Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Reacciones de hipersensibilidad:
Reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema y urticaria han sido identificadas durante el uso post-comercialización de MIMPARA. Las frecuencias de los términos individuales incluyendo angioedema y urticaria no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Hipotensión y/o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca: Ha habido reportes de casos idiosincráticos de hipotensión y/o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en pacientes tratados con cinacalcet con función cardiaca disminuida existente en la vigilancia de seguridad post-comercialización, las frecuencias de éstos no pueden estimarse a partir de los datos disponibles.

Prolongación del intervalo QT y arritmia ventricular secundaria a hipocalcemia: La prolongación del intervalo QT y la arritmia ventricular secundaria a hipocalcemia se han identificado durante el uso post-comercialización de MIMPARA, las frecuencias de éstas no pueden estimarse a partir de los datos disponibles (ver sección de Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

d) Población pediátrica: MIMPARA no está indicado para su uso en pacientes pediátricos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de MIMPARA en población pediátrica. Un desenlace fatal se informó en un paciente de un estudio clínico pediátrico con hipocalcemia severa (ver sección de Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El cinacalcet no fue teratogénico en conejos cuando fue dado en una dosis de 0.4 veces la dosis humana máxima para HPT secundario (180 mg diariamente) con base en el ABC. La dosis no teratogénica en ratas fue 4.4 veces la dosis máxima para HPT secundaria, basado en el ABC. No hubo efectos sobre la fertilidad en machos o hembras a exposiciones de hasta 4 veces una dosis humana de 180 mg/día (los márgenes de seguridad en la pequeña población de pacientes administrados con una dosis clínica máxima de 360 mg diariamente sería aproximadamente la mitad de los descritos arriba).

En ratas preñadas, hubo ligeras disminuciones en el peso corporal y en el consumo de alimentos en la dosis más alta. Se observaron pesos fetales disminuidos en ratas en dosis donde las madres tuvieron hipocalcemia severa. Cinacalcet ha mostrado cruzar la barrera placentaria en conejos.

Cinacalcet no mostró ningún potencial genotóxico ni carcinogénico. Los márgenes de seguridad de los estudios de toxicología son pequeños debido a la hipocalcemia dosis-limitante observada en los modelos animales. Se observaron cataratas y opacidades en cristalino en los estudios de toxicología de dosis repetida en roedores y los estudios de carcinogenicidad, pero no fueron observados en perros o monos ni en los estudios clínicos donde la formación de cataratas fue monitorizada. Se conoce que las cataratas pueden ocurrir en roedores como resultado de la hipocalcemia.

En estudios in vitro, los valores de IC50 para el transportador de serotonina y los canales KATP fueron entre 7 y 12 veces mayores, respectivamente, que el EC50 para el receptor sensible al calcio obtenidos bajo las mismas condiciones experimentales. La relevancia clínica es desconocida, sin embargo, el potencial del cinacalcet para actuar sobre estos blancos secundarios no puede ser totalmente excluido.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se deben tomar precauciones cuando se administre MIMPARA® de manera concomitante con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 y/o CYP1A2. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de MIMPARA®.

Se deben tomar precauciones cuando MIMPARA® sea administrada con medicamentos de índice terapéutico estrecho, titulados individualmente y que son predominantemente metabolizados por CYP2D6. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los medicamentos concomitantes.

Los niveles plasmáticos de cinacalcet pueden ser más bajos en fumadores debido a la inducción del metabolismo mediado por CYP1A2. Pueden ser necesarios ajustes de la dosis si un paciente inicia o deja de fumar durante el tratamiento con cinacalcet.

Efectos de otros medicamentos sobre cinacalcet: Cinacalcet es metabolizado en parte por la enzima CYP3A4. La co-administración de 200 mg dos veces al día de ketoconazol, un fuerte inhibidor de CYP3A4, causó un incremento aproximado de 2-veces en los niveles de cinacalcet. Puede ser requerido un ajuste de la dosis de cinacalcet si un paciente recibiendo MIMPARA® inicia o discontinua el tratamiento con un inhibidor potente (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, telitromicina, voriconazol, ritonavir) o un inductor (por ejemplo, rifampicina) de esta enzima.

Datos in vitro indican que el cinacalcet es en parte metabolizado por CYP1A2. El fumar induce CYP1A2; la depuración del cinacalcet fue observada 36% a 38% más alta en fumadores que en no-fumadores. El efecto de los inhibidores CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina) sobre los niveles plasmáticos de cinacalcet no ha sido estudiada. Puede ser necesario un ajuste de la dosis si un paciente inicia o deja de fumar o cuando el tratamiento concomitante con fuertes inhibidores de CYP1A2 es iniciado o discontinuado.

Carbonato de calcio: La co-administración de carbonato de calcio (dosis simples de 1,500 mg) no alteró la farmacocinética de cinacalcet.

Sevelamer: La co-administración de sevelamer (2,400 mg tres veces al día) no afectó la farmacocinética de cinacalcet.

Pantoprazol: Co-administración de pantoprazol (80 mg una vez al día) no alteró la farmacocinética de cinacalcet.

Efecto del cinacalcet sobre otros medicamentos: Productos medicinales metabolizados por la enzima P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet es un fuerte inhibidor de CYP2D6. Puede ser requerida ajuste de la dosis de los productos medicinales concomitantes cuando MIMPARA® es administrado con sustancias de índice terapéutico estrecho, y tituladas individualmente que son predominantemente metabolizadas por CYP2D6 (por ejemplo, flecainida, propafenona, metoprolol, desipramina, nortriptilina, clomipramina).

Desipramina: La administración concurrente de 90 mg de cinacalcet una vez al día con 50 mg de desipramina, un antidepresivo tri-cíclico metabolizado primariamente por CYP2D6, incrementó significativamente la exposición de desipramina 3.6-veces (IC 90% 3.0, 4.4) en metabolizadores rápidos de la CYP2D6.

Warfarina: Dosis orales múltiples de cinacalcet no afectaron la farmacocinética o farmacodinámica (medido por el tiempo de protrombina y el factor de coagulación VII) de warfarina.

La falta de efecto del cinacalcet sobre la farmacocinética de R- y S-warfarina y la ausencia de auto-inducción sobre la dosificación múltiple en los pacientes indica que el cinacalcet no es un inductor de CYP3A4, CYP1A2 o CYP2C9 en humanos.

Midazolam: La co-administración de cinacalcet (90 mg) con midazolam administrado oralmente (2 mg), un sustrato de CYP3A4 y CYP3A5, no alteró la farmacocinética de midazolam. Estos datos sugieren que el cinacalcet no afectaría la farmacocinética de aquellas clases de medicamentos que son metabolizados por CYP3A4 y CYP3A5, tales como ciertos inmunosupresores, incluyendo ciclosporina y tacrolimus.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Calcio Sérico: El tratamiento con MIMPARA® no deberá ser iniciado en pacientes con un calcio sérico (corregido por albúmina) debajo del límite inferior del valor normal.

Eventos que han amenazado la vida y resultados fatales asociados con hipocalcemia han sido reportados en pacientes tratados con MIMPARA®, incluyendo pacientes pediátricos. Las manifestaciones de hipocalcemia pueden incluir parestesias, mialgias, calambres, tetania y convulsiones. La disminución en el calcio sérico también puede prolongar el intervalo QT, lo que podría resultar en una arritmia ventricular. Se han reportado casos de prolongación de QT y arritmia ventricular secundarios a hipocalcemia en pacientes tratados con cinacalcet (ver Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda precaución en pacientes con otros factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, tales como pacientes portadores de síndrome de QT largo congénito o personas que reciben medicamentos que se sabe causan prolongación del intervalo QT.

Dado que cinacalcet disminuye el calcio sérico, los pacientes deberán ser monitorizados cuidadosamente por la posibilidad que ocurra hipocalcemia. El calcio sérico debe determinarse dentro de la primer semana después del inicio o ajuste de dosis de MIMPARA®. Una vez que se ha establecido la dosis de mantenimiento, el calcio sérico debe determinarse, aproximadamente, cada mes. Si el calcio sérico cae por debajo de 8.4 mg/dL (2.1 mmol/L), pero permanece por encima de 7.5 mg/dL (1.875 mmol/L), o si se presentan síntomas de hipocalcemia se pueden utilizar esteroles de vitamina D, quelantes de fosfato que contengan calcio, y/o ajustar las concentraciones de calcio en el líquido de diálisis para elevar el calcio sérico. Si persiste la hipocalcemia, reduzca la dosis o interrumpa la administración de MIMPARA®. Si el calcio sérico desciende por debajo de 7.5 mg/dL (1.875 mmol/L), o si los síntomas de hipocalcemia persisten y la dosis de la vitamina D no se puede aumentar, interrumpa la administración de MIMPARA® hasta que los niveles séricos de calcio lleguen a 8.0 mg/dL (2.0 mmol/L) y/o los síntomas de hipocalcemia se hayan resuelto. El tratamiento debe reiniciarse con la siguiente dosis más baja de MIMPARA®.

En pacientes con IRC recibiendo diálisis quienes recibieron MIMPARA®, 29% de los casos en los estudios de registro a 6 meses y el 21% y el 33% de los pacientes (dentro de los primeros 6 meses y, en general, respectivamente) en el estudio clínico EVOLVE tenían por lo menos un valor de calcio sérico menor a 7.5 mg/dL (1.875 mmol/L).

Cinacalcet no está indicado para pacientes con IRC que no estén en diálisis. Estudios de investigación han mostrado que pacientes con IRC que no están en diálisis tratados con cinacalcet tienen un mayor riesgo de hipocalcemia (niveles de calcio sérico < 8.4 mg/dL [2.1 mmol/L]) comparado con pacientes con IRC tratados con cinacalcet en diálisis, lo cual puede deberse a niveles de calcio sérico basales inferiores y/o la presencia de función renal residual.

General: La enfermedad ósea adinámica puede desarrollarse si los niveles de HPT son crónicamente suprimidos debajo de aproximadamente 1.5 veces el límite superior del normal con la prueba de iHPT. Si los niveles de HPT disminuyen debajo del objetivo recomendado en pacientes tratados con MIMPARA®, la dosis de MIMPARA® y/o esteroles de vitamina D deberá ser reducida o la terapia deberá ser interrumpida.

Eventos Neoplásicos: En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 3,883 pacientes en diálisis, se reportaron eventos neoplásicos en 2.9 y 2.5 pacientes por cada 100 pacientes-año en los grupos de tratamiento con MIMPARA® y con placebo, respectivamente. No se ha establecido una relación causal con MIMPARA®.

Niveles de Testosterona: Los niveles de testosterona están a menudo por debajo del valor normal en pacientes con insuficiencia renal de etapa final. En un estudio clínico de pacientes con IRC terminal en diálisis, los niveles de testosterona libre disminuyeron una mediana de 31.3% en los pacientes tratados con MIMPARA® y 16.3% en los pacientes tratados con placebo después de 6 meses de tratamiento. Durante la extensión abierta de este estudio no se observaron reducciones mayores en las concentraciones de testosterona total y libre sobre un periodo de 3 años en los pacientes tratados con MIMPARA®. El significado clínico de estas reducciones en testosterona sérica es desconocido.

Insuficiencia Hepática: Debido al potencial incremento de los niveles plasmáticos de cinacalcet 2 a 4 veces más altos en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (con base en la clasificación de Child-Pugh), MIMPARA deberá ser usado con precaución en estos pacientes y el tratamiento deberá ser monitorizado cuidadosamente.

PRECAUCIONES GENERALES:

Convulsiones: En los estudios clínicos se observaron convulsiones en 1.4% de los pacientes tratados con cinacalcet y 0.7% de los pacientes tratados con placebo. Aunque no es clara la base para la diferencia en la tasa de convulsiones reportadas, el umbral para las convulsiones es disminuido por las reducciones significativas en los niveles de calcio sérico.

Hipotensión y/o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca: En vigilancia de seguridad post-comercialización, han sido reportados casos aislados e idiosincráticos de hipotensión y/o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en pacientes con función cardiaca dañada, en los cuales una relación causal al cinacalcet no pudo ser completamente excluida y puede ser mediada por reducciones en los niveles de calcio sérico. Datos de los estudios clínicos mostraron hipotensión que ocurrió en 7% de los pacientes tratados con cinacalcet, 12% de los pacientes tratados con placebo; la insuficiencia cardiaca ocurrió en 2% los pacientes recibiendo cinacalcet o placebo.

Ver la sección de Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio (para Precauciones adicionales).

No se han realizado estudios con cinacalcet sobre los efectos en la habilidad para conducir y usar maquinaria. Sin embargo, ciertas reacciones adversas pueden afectar la habilidad para manejar y utilizar máquinas (ver la sección de Reacciones secundarias y adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Hiperparatiroidismo Secundario:

Adultos y ancianos (> 65 años):
La dosis inicial recomendada para adultos es 30 mg una vez al día. MIMPARA® deberá ser titulado cada 2 a 4 semanas hasta una dosis máxima de 180 mg una vez al día para alcanzar una meta de hormona paratiroidea (HPT) en pacientes en diálisis de entre 150-300 pg/mL (15.9-31.8 pmol/L) en la prueba intacta de HPT (iHPT). Los niveles de HPT deberán ser evaluados al menos 12 horas después de la dosificación de MIMPARA®. Se deberá hacer referencia a las guías de tratamiento vigentes.

La HPT deberá ser medida 1 a 4 semanas después del inicio o ajuste de la dosis de MIMPARA®. La HPT deberá ser monitorizada aproximadamente cada 1-3 meses durante el mantenimiento. Ya sea la HPT intacta (iHPT) o la HPT bio-intacta (biHPT) pueden ser usadas para medir los niveles de HPT; el tratamiento con MIMPARA® no altera la relación entre iHPT y biHPT.

Durante la titulación de la dosis, los niveles séricos de calcio deberán ser monitorizados frecuentemente, dentro de la semana 1 del inicio o ajuste de la dosis de MIMPARA®. Una vez que la dosis de mantenimiento ha sido establecida, el calcio sérico deberá ser medido aproximadamente cada mes. Si los niveles de calcio sérico disminuyen debajo del intervalo de normalidad, las medidas apropiadas deberán ser tomadas, incluyendo el ajuste de la terapia concomitante (ver sección Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

Niños y adolescentes: MIMPARA® no está indicado para su uso en niños y adolescentes debido a la falta de datos de seguridad y eficacia.

Carcinoma de Paratiroides e Hiperparatiroidismo Primario:

Adultos y ancianos (> 65 años):
La dosis inicial recomendada de MIMPARA® para adultos es 30 mg dos veces al día. La dosificación de MIMPARA® deberá ser titulada cada 2 a 4 semanas a través de dosis secuenciales de 30 mg dos veces al día, 60 mg dos veces al día, 90 mg dos veces al día y 90 mg tres o cuatro veces al día según sea necesario para reducir la concentración sérica de calcio por debajo del límite superior normal. La dosis máxima usada en ensayos clínicos fue 90 mg cuatro veces al día.

El calcio sérico deberá ser medido dentro de la semana 1 después del inicio o ajuste de la dosis de MIMPARA®. Una vez que los niveles de dosis de mantenimiento han sido establecidos, el calcio sérico deberá ser medido cada 2 a 3 meses. Después de la titulación a la dosis máxima de MIMPARA®, el calcio sérico deberá ser monitorizado periódicamente; si las reducciones clínicamente relevantes en calcio sérico no son mantenidas, la interrupción de la terapia con MIMPARA® deberá ser considerada.

Niños y adolescentes: MIMPARA® no está indicado para su uso en niños y adolescentes debido a la falta de datos de seguridad y eficacia.

Insuficiencia hepática: No es necesario hacer cambios en la dosis inicial. MIMPARA debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave y deben ser monitorizados estrechamente durante el ajuste de la dosis y el tratamiento continuado.

Modo de administración: Para uso oral. Se recomienda tomar MIMPARA® con la comida o poco después de la comida, ya que los estudios han demostrado que la bio-disponibilidad de cinacalcet aumenta cuando se toma con alimentos. Las tabletas deben ingerirse enteras y sin fraccionar.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Han sido administradas de manera segura dosis tituladas de hasta 300 mg una vez al día a pacientes recibiendo diálisis.

La sobredosis de MIMPARA® puede llevar a hipocalcemia. En el evento de una sobredosis, los pacientes deberán ser monitorizados para signos y síntomas de hipocalcemia, y el tratamiento deberá ser sintomático y de soporte. Dado que el cinacalcet está altamente ligado a las proteínas, la hemodiálisis no es un tratamiento efectivo para la sobre-dosificación.

PRESENTACIONES: Caja con frasco conteniendo: 30 tabletas con 30, 60 ó 90 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Manténgase fuera del alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo, lactancia ni en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y/o

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Reg. Núm. 213M2011, SSA IV