FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada PARCHE contiene:
Trinitrato de glicerilo 18.0 mg
Excipiente cbp 1 parche
Cada parche libera 0.2 mg por hora. 5 mg/24 horas

Cada PARCHE contiene:
Trinitrato de glicerilo 36.0 mg
Excipiente cbp 1 parche
Cada parche libera 0.4 mg por hora. 10 mg/24 horas

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

La nitroglicerina transdérmica está indicada para la prevención de la angina de pecho debida a coronariopatía. El inicio de acción de la nitroglicerina transdérmica no es suficientemente rápido para que este producto sea útil para abortar una crisis aguda.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

El sistema de entrega transdérmico de MINITRANTM (nitroglicerina) es una unidad diseñada para brindar liberación controlada continua de nitroglicerina a través de la piel intacta. La velocidad de liberación de la nitroglicerina depende linealmente del área del sistema aplicado; cada cm2 del sistema aplicado entrega aproximadamente 0.03 mg de nitroglicerina por hora. Por lo tanto, los sistemas con superficies de 6.7 y 13.3 cm2 entregan aproximadamente 0.2 y 0.4 mg de nitroglicerina por hora, respectivamente.

El resto de la nitroglicerina de cada sistema sirve como reservorio y no es entregado en el uso normal. Después de 12 horas, por ejemplo, cada sistema ha entregado alrededor de 14% de su contenido original de nitroglicerina.

El sistema de transporte transdérmico MINITRANTM contiene nitroglicerina como componente activo. El resto de los componentes de este sistema (adhesivo copolímero acrilato, ésteres de ácidos grasos, respaldo de polietileno) son farmacológicamente inactivos. Cada parche viene envuelto en laminados de película de hoja de aluminio/polímero.

Antes de su uso, se retira una tira protectora de la superficie adherente. Luego de su uso, el parche debe descartarse, de manera de evitar la aplicación accidental o la ingestión por parte de niños u otros.

La acción farmacológica principal de la nitroglicerina es la relajación del músculo liso vascular y la consiguiente dilatación de las arterias y venas periféricas, especialmente las últimas. La dilatación de las venas promueve la acumulación periférica de la sangre y disminuye el retorno venoso al corazón, reduciendo así la presión del ventrículo izquierdo de final de diástole y la presión enclavada capilar pulmonar (precarga). La relajación arteriolar reduce la resistencia vascular sistemática, la presión arterial sistólica, y la presión arterial media (postcarga). También hay dilatación de las arterias coronarias. Todavía no se ha definido la importancia relativa de la reducción de la precarga, de la reducción de la postcarga y de la dilatación coronaria.

Los regímenes posológicos para las drogas usadas más crónicamente están diseñados de manera de brindar concentraciones plasmáticas que sean continuamente mayores a la concentración efectiva mínima. Esta estrategia es inadecuada para los nitratos orgánicos. Varios ensayos clínicos bien controlados han utilizado pruebas de ejercicio para evaluar la eficacia anti-anginosa de los nitratos de entrega continua. En la gran mayoría de estos ensayos, los agentes activos fueron indistinguibles del placebo después de 24 horas (o menos) de terapia continua. Los intentos para vencer la tolerancia al nitrato por el aumento gradual de dosis, inclusive a dosis mucho mayores que las usadas en agudo, han fallado consistentemente. Recién después de que los nitratos han estado ausentes en el organismo por varias horas se restauró su eficacia anti-anginosa.

Farmacocinética: El volumen de distribución de la nitroglicerina es de alrededor de 3 L/kg, y la nitroglicerina es depurada de este volumen a tasas extremadamente rápidas, con una vida media sérica resultante de alrededor de 3 minutos. Las tasas de depuración observadas (cercanas a 1 L/kg/min) superaron grandemente el flujo sanguíneo hepático; los sitios conocidos del metabolismo extrahepático incluyen los glóbulos rojos y las paredes vasculares.

Los primeros productos en el metabolismo de nitroglicerina son los nitratos inorgánicos y 1,2 - y 1,3- dinitrogliceroles. Los dinitratos son vasodilatadores menos efectivos que la nitroglicerina, pero persistente más tiempo en el suero y no se conoce su contribución neta al efecto general de los regímenes de nitroglicerina crónica. Los dinitratos posteriormente son metabolizados a mononitratos (no-vasoactivos) y finalmente a glicerol y dióxido de carbono.

Para evitar el desarrollo de intolerancia a la nitroglicerina, se sabe que deben alcanzan intervalos libres de droga de 10 a 12 horas; no se han estudiado bien intervalos más cortos. En un ensayo clínico bien controlado, los sujetos que recibieron nitroglicerina parecían presentar un efecto rebote o de retirada, de modo que su tolerancia al ejercicio al final del intervalo libre de droga diario fue menor al que se presentaba el grupo paralelo que recibía placebo.

En voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas de estado estable de nitroglicerina se alcanzan alrededor de dos horas después de la aplicación de un parche y se mantiene durante todo el periodo en el que se lleva puesto el sistema (las observaciones se han limitado a 24 horas). Al retirar el parche, la concentración plasmática disminuye con una vida media de alrededor de una hora.

CONTRAINDICACIONES:

Las reacciones alérgicas a los nitratos orgánicos son extremadamente raras, pero ocurren. La nitroglicerina está contraindicada en los pacientes que son alérgicos a ella. La alergia a los adhesivos usados en los parches de nitroglicerina también ha sido descrita, y constituye también una contraindicación al uso de este producto. Infarto al miocardio, hipertensión arterial, anemia grave, hemorragia cerebral, traumatismos craneales, glaucoma, lactancia, primer trimestre del embarazo y angina de pecho aguda.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se han realizado estudios teratológicos en animales o humanos con sistema de nitroglicerina transdérmica. Sin embargo, se realizaron estudios teratológicos en ratas y conejos, con ungüento de nitroglicerina de acción tópica a dosis de hasta 80 mg/kg/día y 240 mg/kg/día, respectivamente. No se observaron efectos tóxicos en las hembras preñadas o en los fetos en ninguna de las dosis analizadas. No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La nitroglicerina debe ser administrada a mujeres embarazadas sólo si es claramente necesaria.

Lactancia: No se sabe si la nitroglicerina es excretada en la leche humana. Dado que muchas drogas son excretadas en la leche humana, debe tenerse cautela cuando la nitroglicerina es dada a una mujer embarazada.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

No se debe descargar un cardiovector desfibrilador a través de un electrodo de planeta que tape el parche de MINITRANTM. El arqueo que se puede ver en esta situación es inocuo en sí, pero puede estar asociado con una concentración de la corriente local que puede producir daño a las paletas y quemar al paciente.

Las reacciones adversas frente a la nitroglicerina en general están relacionadas con la dosis, y casi todas estas reacciones son resultado de la actividad de la nitroglicerina como vasodilatador. Las cefaleas que pueden ser severas, constituyen el efecto colateral reportado el efecto colateral reportado más comúnmente. Las cefaleas pueden ser recurrentes con cada dosis diaria, especialmente a dosis más elevadas. También pueden presentarse episodios pasajeros de sensación de mareos, ocasionalmente relacionados con cambios en la presión sanguínea. La hipotensión ocurre infrecuentemente, pero en algunos pacientes puede ser suficientemente será como para justificar la interrupción del tratamiento. Se han reportado también casos de síncope, aumento de la angina e hipertensión de rebote, pero son infrecuentes.

Muy rara vez, dosis habituales de nitratos orgánicos han provocado metahemoglobinemia en pacientes aparentemente normales.

Las reacciones alérgicas a la nitroglicerina también son infrecuentes, y la gran mayoría de las reportadas han sido casos de dermatitis de contacto o erupciones por la droga fija en pacientes que reciban nitroglicerina en ungüentos o parches. Ha habido pocos reportes de reacciones anafilactoides genuinas, estas reacciones probablemente puedan ocurrir en pacientes que reciben nitroglicerina por cualquier vía.

En dos ensayos controlados con placebo de terapia intermitente con parches de nitroglicerina desde 0.2 a 0.8 mg/h, las reacciones adversas más frecuentes entre 307 sujetos fueron las siguientes:

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

No se han realizado estudios carcinogenésis en animales con nitroglicerina de aplicación tópica.

Las ratas que recibieron hasta 434 mg/kg/día de nitroglicerina en la dieta durante 2 años desarrollaron alteraciones fibróticas en neoplásicas en el hígado relacionadas con la dosis, incluyendo carcinomas y tumores de las células intersticiales de los testículos. A dosis elevadas, la incidencia de carcinomas hepatocelulares en ambos sexos fueron 52% contra 0% de los controles, y las incidencias de los tumores testiculares fueron 52% contra 8% de los controles. Las incidencias de los adenomas hipofisarios de los tumores de mama femeninos normalmente observados en ratas añosas estuvieron significativamente reducidas, de manera consiente con la disminución relacionada con el tratamiento de la ingesta de alimentos y el peso corporal; también se observó un aumento de la duración de la vida de las hembras con altas dosis. Una administración dietética durante una vida de hasta 1058 mg/kg/día de nitroglicerina no resultó tumorigénica en los ratones.

La nitroglicerina fue débilmente mutagénica en las pruebas de Ames realizadas en dos laboratorios diferentes. Sin embargo, no hubo evidencia de mutagenicidad en un ensayo letal dominante in vivo con ratas machos tratadas con dosis de hasta 363 mg/kg/día por vía oral o pruebas citogénicas in vitro en la rata y en los tejidos de los perros.

En un estudio de reproducción de tres generaciones se le administró a las ratas nitroglicerina en la dieta a dosis de hasta 434 mg/kg/día durante 6 meses antes del apareamiento de la generación F0, haciendo que el tratamiento continuara a través de generaciones sucesivas F1 y F2. La alta dosis estuvo asociada con una disminución de la ingesta de alimentos y del aumento de peso corporal en ambos sexos en todas las camadas. Nos se observaron efectos sobre la fertilidad de la generación F0. Sin embargo, la infertilidad observada en generaciones posteriores fue atribuida a un aumento del tejido celular intersticial y espermatogénesis en machos que recibieron altas dosis. En este estudio de tres generaciones no hubo una evidencia clara de teratogenicidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Los efectos vasodilatadores de la nitroglicerina pueden ser aditivos con los de otros vasodilatadores. Se ha encontrado que el alcohol en particular, presenta efectos aditivos de esta variedad.

Se ha informado una hipotensión ortostática sintomática marcada cuando se utilizaron bloqueadores de los canales de calcio nitratos orgánicos en combinación. En estos casos puede ser necesario hacer ajuste de dosis en cualquiera de estos de agentes.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Puede presentarse meta-hemoglobinemia a dosis elevadas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Puede presentarse hipotensión severa, particularmente con la posición de pie, inclusive con dosis pequeñas de nitroglicerina. Esta droga por lo tanto debería ser utilizada con cautela en pacientes que pueden tener una depleción de volumen o que por cualquier razón estén ya hipotensos. La hipotensión inducida por la nitroglicerina puede estar acompañada de bradicardia paradójica y aumento de la angina de pecho.

La terapia por nitrato puede agravar la angina causada por miocardiopatía hipertrófica.

En los trabajadores industriales que presentaron una exposición a largo plazo a dosis desconocidas (presumiblemente altas) de nitratos orgánicos, ocurre claramente tolerancia. Han ocurrido casos de dolor de pecho, infarto agudo de miocardio e inclusive de muerte súbita durante la suspensión transitoria de los nitratos de estos trabajadores, demostrando la existencia de una verdadera dependencia física.

Varios ensayos clínicos en pacientes con angina de pecho han evaluado los regímenes de nitroglicerina que incorporaban un intervalo libre de nitratos de 10 a 12 horas. En algunos de estos ensayos, se observó un aumento de la frecuencia de las crisis anginosas durante el intervalo libre de nitratos en un número pequeño de pacientes.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y efectividad en los pacientes pediátricos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: La que el medico señale.

Vía de administración transdérmica.

La dosis de inicio sugerida está entre 0.2 mg/h y 0.5 mg/h. Dosis entre 0.4 mg/h y 0.8 mg/h han demostrado una efectividad continuada durante 10 a 12 horas diarias durante por lo menos un mes (el periodo más prolongado estudiado) de administración intermitente. A pesar de que no se ha definido un intervalo libre de nitrato mínimo, los datos muestran que alcanza con un intervalo libre de 10 a 12 horas. Por lo tanto, un esquema de dosificación apropiado para los parches de nitroglicerina incluiría un periodo diario de parche colocado de 12 a 14 horas en un periodo diario de no utilizar parche de 10 a 12 horas.

A pesar de que algunos ensayos clínicos bien controlados que utilizan pruebas de tolerancia al ejercicio han demostrado un mantenimiento de la efectividad cuando los parches son usados de manera continua, la gran mayoría de tales ensayos controlados han demostrado el desarrollo de tolerancia (es decir, pérdida completa de efecto) dentro de las primeras 24 horas después de iniciar la terapia. El ajuste de las dosis, inclusive hasta niveles mucho más altos que los que se usan habitualmente no restauró la eficacia.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis:

Efectos hemodinámicos: Los efectos negativos de la sobredosis por nitroglicerina en general son el resultado de la capacidad de la nitroglicerina de inducir vasodilatación, acumulación venosa, reducción del gasto cardiaco e hipertensión. Estos cambios hemodinámicos pueden tener manifestaciones proteiformes, incluyendo aumento de la presión intracraneana, con cualquiera o todos de los siguientes: cefalea pulsátil persistente, confusión y fiebre moderada, vértigo, palpitaciones, trastornos visuales, náuseas y vómitos (posiblemente con cólicos e inclusive diarrea sanguinolenta), síncope (especialmente en posición erguida), sed de aire y disnea, seguido más tarde de reducción del esfuerzo ventilatorio, diaforesis con la piel ya sea sonrojada o fría y húmeda, bloqueo cardiaco y bradicardia, parálisis, coma, convulsiones y muerte.

No se dispone de amplias determinaciones de laboratorio de los niveles séricos de nitroglicerina y sus metabolitos, y de cualquier manera esas determinaciones no tienen un papel establecido en el manejo de la sobredosis de nitroglicerina.

No se dispone de maniobras fisiológicas (por ejemplo, maniobras para cambiar el pH de la orina) que sugieran que podrían acelerar la eliminación de la nitroglicerina y sus metabolitos activos. Asimismo, no se sabe cuál de estas sustancias, si hay alguna que pueda ser útilmente extraída del organismo por hemodiálisis.

No se conocen antagonistas específicos de los efectos vasodilatadores de la nitroglicerina, y ninguna intervención ha·sido sujeto de estudio controlado como la terapia de la sobredosis de nitroglicerina. Dado que la hipotensión asociada con la sobredosis de nitroglicerina es el resultado de venodilatación e hipovolemia arterial, un tratamiento prudente en esta situación debería estar dirigido a un aumento de volumen de líquido central. La elevación pasiva de las piernas del paciente puede ser suficiente, pero la infusión intravenosa de suero fisiológico normal o líquido similar puede ser también necesaria.

En estas situaciones, el uso de adrenalina u otro vasoconstrictor arterial puede ser más perjudicial que beneficioso.

En pacientes con nefropatías o insuficiencia cardiaca congestiva, la terapia que produce expansión del volumen central no esté libre de riesgos. El tratamiento con sobredosis de nitroglicerina en estos pacientes puede ser delicado y dificultoso y es necesario un monitoreo riguroso.

Metahemoglobinemia: Los iones nitratos liberados durante el metabolismo de la nitroglicerina pueden oxidar la hemoglobina a metahemoglobina. Inclusive en pacientes totalmente carentes de actividad de la citocromo b5 reductasa, sin embargo, inclusive suponiendo que las porciones de nitrato de nitroglicerina son aplicadas cuantitativamente a la oxidación de la hemoglobina, se necesitaría casi 1 mg/kg de nitroglicerina antes de que cualquiera de estos pacientes manifieste una metahemoglobinemia clínicamente significativa (mayor o igual al 10%). En pacientes con una función normal de la reductasa, una producción significativa de la metahemoglobina podría requerir inclusive dosis más grandes de nitroglicerina. En un estudio en el que 36 pacientes recibieron de 2 a 4 semanas de terapia de nitroglicerina continua de 3.1 a 4 mg/h, el nivel promedio de metahemoglobinemia medido fue 0.2%; esto fue comparable a nivel observado en pacientes paralelos que recibieron placebo.

A pesar de estas observaciones, hay informes de casos de metahemoglobinemia significativas en asociación con sobredosis moderada de nitratos orgánicos. Ninguno de los pacientes afectados fue inusualmente sensible.

Debe sospecharse el diagnóstico en pacientes que presentan signos de transporte alterado del oxígeno a pesar de un gasto cardiaco adecuado y una pO2 arterial adecuada. Clásicamente, la sangre metahemoglobinémica es descrita como marrón chocolate, sin cambios de color al exponerse al aire.

Cuando se diagnostica metahemoglobinemia, el tratamiento de elección es azul de metileno 1 a 2 mg/kg intravenoso.

PRESENTACIONES:

El sistema de entrega transdérmica MINITRANTM, 18 mg (0.2 mg/h) y 36 mg (0.4 mg/h) se encuentra disponible en caja con 10 o 7 parches.

MINITRAN™:

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su uso durante el embarazo queda bajo criterio del médico. Léase instructivo impreso. Su venta requiere receta médica.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

ucfarmacovigilancla@sanfer.com.mx

Fabricado en EUA por:

Kindeva Drug Delivery L.P.

19901 Nordhoff Street,

Northridge, CA. 91324, EUA.

Para:

Grimann, S.A. de C.V.

Circuito Nemesio Diez Riega

No. 11, Parque Industrial El Cerrillo II,

C.P. 52000, Lerma,

México, México.

Distribuido por:

LABORATORIOS SANFER S.A. de C.V.

Bicentenario No. 101,

Parque Industrial Lerma,

C.P. 52000, Lerma,

México, México.

Sanfer®

Reg. Núm. 074M91 SSA IV