FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hipertensión: MIOCAP* (captopril) está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial.

MIOCAP* es efectivo solo y en combinación con otros agentes antihipertensivos, especialmente con los diuréticos del tipo de las tiazidas. Los efectos sobre la reducción de presión sanguínea del captopril y las tiazidas son prácticamente aditivos.

Insuficiencia cardiaca: MIOCAP* está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. Aunque el efecto benéfico del captopril en la insuficiencia cardiaca no requiere de la presencia de digital, la mayoría de estudios clínicos con captopril han sido en pacientes que reciben tratamiento con digital y diuréticos.

Infarto al miocardio: La administración de captopril está indicada después del infarto de miocardio en pacientes clínicamente estables con alteración asintomática y sintomática del ventrículo izquierdo, para mejorar la supervivencia, demorar el inicio de la insuficiencia cardiaca sintomática, reducir las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y reducir los procedimientos de revascularización coronaria e infarto al miocardio recurrente.

Nefropatía diabética: MIOCAP* está indicado en el tratamiento de la nefropatía diabética. En estos pacientes, captopril previene la progresión de la enfermedad renal y reduce las secuelas asociadas (diálisis, trasplante renal y muerte).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: El mecanismo de acción de MIOCAP* (captopril), aún no ha sido completamente dilucidado. Sus efectos benéficos en hipertensión y en la insuficiencia cardiaca parecen ser, sobre todo, el resultado de la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que resulta en la disminución de los niveles séricos de angiotensina II y aldosterona. Sin embargo, no existe una correlación consistente entre los niveles de renina y la respuesta al fármaco. La reducción en angiotensina II conlleva una disminución en la secreción de aldosterona y como resultado puede acompañarse de un pequeño aumento en el potasio sérico, así como pérdida de sodio y líquidos.

La ECA es idéntica a la "bradicininasa", y MIOCAP* (captopril) también puede interferir con la degradación de bradicinina, lo que aumenta las concentraciones de bradicinina o prostaglandina E2. Esto puede explicar la falta de correlación entre los niveles de renina y la respuesta al medicamento.

MIOCAP* se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal; los niveles plasmáticos pico ocurren en aproximadamente una hora. El promedio mínimo de absorción es de 75%.

La presencia de comida en el tracto reduce la absorción en 30% a 40%. Aproximadamente, 25% a 30% del medicamento circula adherido a proteínas. La vida media de eliminación es de menos de 3 horas.

Más de 95% es eliminado por la orina, 40% a 50% como medicamento intacto y el resto como metabolitos inactivos. La insuficiencia renal puede resultar en la acumulación del medicamento. En estudios animales no se ha demostrado que MIOCAP* cruce la barrera hematoencefálica.

MIOCAP* (captopril) reduce la resistencia arterial periférica en pacientes hipertensos, sin cambios en el gasto cardiaco o con aumento del mismo. Hay un incremento en el flujo sanguíneo renal después de la administración de MIOCAP* (captopril) y la tasa de filtración glomerular usualmente permanece inalterada. La disminución de la presión sanguínea alcanza su nivel máximo generalmente en 60 a 90 minutos después de la administración oral de una dosis individual de MIOCAP* (captopril).

La duración del efecto está relacionada con la dosis. La disminución de la presión sanguínea puede ser progresiva, de tal forma que para lograr efectos terapéuticos máximos se pueden requerir varias semanas de tratamiento. Los efectos de la disminución de la presión sanguínea del captopril y de los diuréticos del tipo de las tiazidas son aditivos. En contraste, el captopril y los beta-bloqueadores tienen un efecto menos que aditivo.

La presión sanguínea disminuye en el mismo grado tanto en la posición de pie como en la supina.

Los efectos ortostáticos y la taquicardia son poco frecuentes, pero pueden presentarse en pacientes con disminución del volumen sanguíneo. La suspensión brusca de MIOCAP* no se ha asociado con un aumento rápido de la presión sanguínea.

En pacientes con insuficiencia cardiaca se ha demostrado disminución significativa de las resistencias periféricas (vascular sistémica), y de la presión arterial (poscarga), disminución de la presión capilar pulmonar en cuña (precarga) y de las resistencias vasculares pulmonares, aumento del gasto cardiaco y aumento en el tiempo de tolerancia al ejercicio (TTE). Estos efectos hemodinámicos y clínicos ocurren después de la primera dosis y parecen persistir mientras dura el tratamiento. Se ha observado mejoría clínica en algunos pacientes en los que los efectos hemodinámicos fueron mínimos.

Estudios clínicos: Captopril mejoró la supervivencia a largo plazo y la evolución clínica en comparación con placebo en 2,231 pacientes con infarto al miocardio (IM) que participaron en el estudio de supervivencia y agrandamiento ventricular (SAVE, por sus siglas en inglés). Para ser incluidos en este estudio aleatorio multicéntrico, doble-ciego, controlado con placebo, los pacientes (de 21 a 79 años de edad) debían demostrar función ventricular izquierda afectada (fracción de eyección £ 40%) sin insuficiencia cardiaca evidente.

Específicamente, el captopril redujo los siguientes parámetros: todas las causas de mortalidad (reducción del riesgo = 19%, p = 0.022); muerte por causa cardiovascular (reducción del riesgo = 21%, p = 0.017); manifestaciones de insuficiencia cardiaca que necesitaron institución o aumento de las dosis de digital y diuréticos (reducción del riesgo = 19%, p = 0.008) o que necesitaban el uso de tratamiento con inhibidor de la ECA (reducción del riesgo = 35%, p < 0.001 ); hospitalización por insuficiencia cardiaca (reducción del riesgo = 20%, p = 0.034); infarto al miocardio clínicamente recurrente (reducción del riesgo = 25%, p = 0.011 ), y procedimientos de revascularización coronaria y angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) (reducción del riesgo = 24%, p = 0.014).

Los efectos cardioprotectores del captopril, observados en subgrupos como los analizados por edad, sexo, localización del infarto o fracción de eyección, fueron congruentes con los efectos globales del tratamiento. Captopril proporcionó mejoría en la supervivencia y la evolución clínica, aun cuando se agregara a otros tratamientos posteriores de infarto al miocardio, por ejemplo, agentes trombolíticos, bloqueadores beta o ácido acetilsalicílico.

Los mecanismos potenciales mediante los cuales
el captopril mejora la supervivencia y la evolución clínica en pacientes después del infarto de miocardio, incluyen: atenuación de la dilatación progresiva del ventrículo izquierdo y del deterioro en la función ventricular izquierda e inhibición de la activación neurohumoral.

En un estudio multicéntrico, doble-ciego, placebo controlado que incluyo a 409 pacientes con DMID y proteinuria con y sin hipertensión, captopril redujo el riesgo de doblar la creatinina en 51%, se redujo el riesgo de IRCT o muerte también en 51% (p < 0.01 ).

El efecto del tratamiento con captopril para preservar la función renal es aditivo al efecto benéfico observado por el control de la presión arterial. En pacientes con DM y albuminuria, el captopril reduce la excreción urinaria de albúmina y disminuye el deterioro en la filtración glomerular.

CONTRAINDICACIONES: MIOCAP* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a este producto o a cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (por ejemplo, un paciente que ha presentado angioedema con el tratamiento o con cualquier otro inhibidor de la ECA).

Advertencias: Puesto que la ECA es esencial para la degradación de la bradicinina endógena, los pacientes que reciben inhibidores de la ECA, incluyendo captopril, están expuestos a una variedad de reacciones adversas desde las muy leves como tos hasta otras más serias como las que se describen a continuación:

Angioedema: Se ha reportado angioedema en las extremidades, cara, labios, membranas mucosas, lengua, glotis o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo al captopril. Si el angioedema involucra a la lengua, la glotis o la laringe, puede ocurrir obstrucción de las vías aéreas y ésta ser fatal. Debe instituirse rápidamente tratamiento de urgencia, incluyendo, aunque no necesariamente, la administración subcutánea de una solución de adrenalina al 1:1,000. El edema de la cara, membranas mucosas de la boca y labios y el de las extremidades, generalmente desaparece con la suspensión del captopril; algunos casos requirieron tratamiento médico.

Reacción anafiláctica durante desensibilización: Dos pacientes que estaban siendo desensibilizados con veneno de himenóptero mientras recibían tratamiento con otro inhibidor de la ECA, enalapril, tuvieron una reacción anafiláctica que puso en riesgo su vida. En los mismos pacientes, la reacción se evitó al no administrar el enalapril, pero reapareció de nuevo al administrar enalapril. Por lo tanto, se debe tener precaución al utilizar cualquier inhibidor de la ECA en pacientes sometidos a procedimientos de desensibilización.

Reacción anafiláctica durante diálisis de alto flujo/aféresis de Iipoproteínas: Reacciones anafilácticas han sido reportadas en pacientes sometidos a hemodiálisis de alto flujo, así como con aféresis de Iipoproteínas de alta densidad. En estos pacientes se debe contemplar la utilización de una membrana de diálisis distinta o diferente tratamiento farmacológico.

Neutropenia/agranulocitosis: El riesgo de neutropenia depende del estado clínico del paciente. La neutropenia es muy rara (< 0.02%) en pacientes con hipertensión que tienen una función renal normal (Cr < 1.6 mg/dl y sin enfermedad del colágeno).

En pacientes con algún grado de insuficiencia renal (creatinina sérica de por lo menos 1.6 mg/dl) pero sin enfermedad del colágeno, el riesgo de neutropenia en estudios clínicos fue de 0.2%, una frecuencia mayor de 15 veces que para la hipertensión no complicada. Las dosis diarias de captopril fueron relativamente altas en estos pacientes, particularmente por su función renal disminuida. Hay alguna experiencia en pacientes con insuficiencia renal, en los que el uso de alopurinol concomitantemente con captopril se ha asociado con neutropenia.

En pacientes con enfermedades del colágeno (por ejemplo, LES y escleroderma) y falla renal, la neutropenia ocurrió en 3.7% de los pacientes en estudios clínicos. Mientras que en ninguno de más de 750 pacientes en estudios clínicos formales de insuficiencia cardiaca desarrolló neutropenia; si ha ocurrido en la experiencia posventa. En falla cardiaca los mismos factores de riesgo de asocian a la neutropenia (por ejemplo, falla renal, etc.).

La neutropenia se ha detectado generalmente en los tres primeros meses después de que se inició el captopril. El examen de la médula ósea en pacientes con neutropenia mostró en forma consistente hipoplasia mieloide, frecuentemente acompañada de hipoplasia eritroide y disminución en el número de megacariocitos (por ejemplo, médula ósea hipoplásica y pancitopenia); algunas veces se observó anemia y trombocitopenia.

En general, los neutrófilos volvieron a la normalidad dos semanas después de que se suspendió el captopril y las infecciones graves se limitaron a casos complejos. Aproximadamente 13% de los casos de neutropenia terminaron en forma fatal, pero casi todas las muertes fueron en pacientes con enfermedades graves, como enfermedades del colágeno, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca o tratamiento con inmunosupresores o una combinación en estos factores.

La evaluación del paciente hipertenso o con insuficiencia cardiaca siempre debe incluir la valoración de la función renal. Si el captopril es utilizado en pacientes con alteración de la función renal, se debe evaluar la cuenta de leucocitos y la cuenta diferencial antes de empezar el tratamiento, a intervalos de aproximadamente dos semanas durante tres meses y posteriormente en forma periódica.

En pacientes con enfermedades del colágeno o que están expuestos a otros fármacos que se sabe afectan a las células blancas o a la respuesta inmune, particularmente cuando está afectada la función renal, el captopril se debe usar solamente después de una evaluación de riesgos y beneficios, utilizándolo con precaución.

Los pacientes con complicaciones (insuficiencia renal o enfermedades del colágeno) tratados con captopril, se les deben pedir que informen cualquier signo de infección (por ejemplo, faringitis o fiebre).

Si se sospecha una infección, se debe hacer cuanto antes una cuenta de glóbulos blancos. Ya que la suspensión del captopril y otros fármacos generalmente es seguida de una rápida recuperación de la cuenta leucocitaria a la normalidad, cuando se encuentra neutropenia (cuenta de neutrófilos menor de 1,000/mm3) el médico debe suspender el captopril y vigilar estrechamente la evolución del paciente.

Proteinuria: Se encontró proteinuria mayor de 1 g por día aproximadamente en 0.7% de los pacientes que recibieron captopril.

Cerca del 90% tenían evidencia de enfermedad renal previa o recibieron dosis relativamente altas de captopril (más de 150 mg/día), o ambas. Se observó síndrome nefrótico en una quinta parte de los pacientes con proteinuria.

En la mayoría de los casos de proteinuria, disminuyó o desapareció en seis meses con o sin captopril.

Los parámetros de función renal como el nitrógeno ureico y la creatinina, rara vez se alteraron en los pacientes con proteinuria.

En un estudio multicéntrico, doble-ciego, controlado con placebo en 207 pacientes diabéticos con nefropatía y proteinuria (> 500 mg por día) que recibían 75 mg de captopril durante tres años, se observó una reducción consistente de la proteinuria. Se desconoce si el efecto a largo plazo se observa en pacientes con otros tipos de enfermedad renal.

Los pacientes con enfermedad renal previa o aquellos que reciban captopril a dosis mayores de 150 mg/día, deben tener determinaciones de las proteínas urinarias (con tiras reactivas en la primera orina de la mañana) antes del tratamiento y posteriormente en forma periódica.

Hipotensión: Raras veces se ha observado hipotensión excesiva en pacientes hipertensos, pero es una posible consecuencia de utilizar captopril en individuos depletados de sal/volumen (como los tratados enérgicamente con diuréticos), en pacientes con insuficiencia cardiaca o en diálisis renal.

En hipertensión, se puede disminuir la posibilidad de hipotensión suspendiendo los diuréticos o incrementando la ingesta de sal una semana antes de iniciar el tratamiento con MIOCAP* o iniciando el tratamiento con dosis pequeñas (6.25 ó 12.5 mg).

De forma alternativa se puede monitorizar al paciente en el consultorio durante una hora después de la primera dosis. La hipotensión transitoria no contraindica continuar con las dosis posteriores una vez que la T/A se restablece.

En la insuficiencia cardiaca, cuando la presión arterial era normal o baja, hubo disminuciones transitorias mayores del 20% de la presión sanguínea media en aproximadamente la mitad de los pacientes. Esta hipotensión transitoria es más probable que ocurra después de alguna de las primeras dosis, generalmente es bien tolerada y no produce síntomas, sólo mareo leve, aunque en raras ocasiones se ha asociado con arritmia o trastornos de conducción. La hipotensión fue la razón para la suspensión del fármaco en 3.6% de los pacientes con insuficiencia cardiaca. Debido a la potencial caída de la presión arterial en estos pacientes, el tratamiento debe iniciarse bajo estrecha vigilancia médica.

Una dosis inicial de 6.25 ó 12.5 mg puede minimizar el efecto hipotensor. Los pacientes deben ser supervisados cuidadosamente durante las dos primeras semanas de tratamiento y siempre que se aumente la dosis de captopril y/o del diurético. La hipotensión por sí misma no es una razón para suspender el captopril. Cierta disminución de la presión arterial es común y deseable al inicio del tratamiento con MIOCAP* (captopril) en la insuficiencia cardiaca.

La magnitud de la disminución es mayor en los periodos iniciales del tratamiento. Este efecto se estabiliza en una o dos semanas y generalmente regresa a los niveles previos al tratamiento en unos dos meses, sin reducción de la eficacia terapéutica.

Falla hepática: Rara vez se ha asociado a los inhibidores de la ECA con un síndrome que inicia con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante y (en ocasiones) muerte. El mecanismo del síndrome no se conoce. Los pacientes que reciben cualquier inhibidor de la ECA y presentan ictericia o elevación marcada de las enzimas hepáticas deben suspender el inhibidor de la ECA y recibir atención médica adecuada.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Categoría C (primer trimestre) y D (segundo y tercer trimestre). Véase a continuación Morbilidad y mortalidad fetal y neonatal.

Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal: Cuando se utilizan durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, los inhibidores de la ECA pueden ocasionar daño e incluso la muerte al feto en desarrollo. Cuando se detecte embarazo, debe descontinuarse MIOCAP* de inmediato.

El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestres del embarazo se ha asociado con daño fetal y neonatal incluyendo hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible e irreversible y muerte. También se ha reportado oligohidramnios, posiblemente como consecuencia de la disminución de la función renal fetal; el oligohidramnios en estas circunstancias se ha asociado a contracturas de extremidades, deformidad craneofacial e hipoplasia pulmonar. También se han reportado prematurez, retardo en el crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso, aun cuando no es claro si estos fueron debidos al inhibidor de la ECA.

Estos efectos adversos no parecen ser debidos a exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre. Esto debe informarse a las madres de embriones o fetos que hayan sido expuestos a inhibidores de la ECA solamente durante el primer trimestre. No obstante, cuando las pacientes se embaracen, los médicos deben hacer todo lo posible por descontinuar el uso de MIOCAP* lo más pronto posible.

En raras ocasiones (probablemente menos de 1 en cada 100 embarazos) no hay otra alternativa al tratamiento con inhibidores de la ECA. En estos raros casos, se debe informar a la madre de los riesgos potenciales para sus productos, y practicar estudios seriados con ultrasonido para valorar el entorno intraamniótico.

Si se observa oligohidramnios, debe descontinuarse MIOCAP* a menos que se considere que puede salvar la vida de la madre. Se pueden practicar también estudios de contracciones, con estrés o sin estrés, así como un perfil biofísico, si se juzga apropiado, dependiendo de la semana de embarazo.

El médico y la paciente deben estar conscientes, sin embargo, de que el oligohidramnios puede aparecer después de que el feto haya sufrido daño irreversible.

Los recién nacidos con historia de exposición in utero a inhibidores de la ECA deben ser observados cuidadosamente para detectar hipotensión, oliguria e hipercaliemia.

Si ocurre oliguria, se debe poner énfasis en el apoyo a la presión arterial y a la perfusión renal. Se podría requerir exanguinotransfusión o diálisis para revertir la hipotensión y/o como tratamiento sustitutivo de la función renal alterada. Aun cuando se puede extraer el captopril de la circulación del adulto mediante hemodiálisis, no hay estudios adecuados con respecto a la efectividad de la hemodiálisis para extraerlo de la circulación de recién nacidos o niños. La diálisis peritoneal no es efectiva para extraer el captopril; no hay información en cuanto a la exanguinotransfusión para extraer captopril de la circulación general.

Cuando se administró captopril a conejos a dosis entre 0.8 y 70 veces (en base a mg/kg) la dosis máxima recomendada en humanos, se observó una baja incidencia de malformaciones craneofaciales. No se encontraron efectos teratogénicos en estudios de ratas y hámsters preñadas que recibieron dosis de hasta 150 veces (hámsters) y 625 veces (ratas) la dosis máxima recomendada en humanos.

Lactancia: Las concentraciones de captopril en la leche humana son aproximadamente de 1% de las de la sangre materna. Debido a que existe la posibilidad de serias reacciones adversas en el lactante, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o el fármaco, tomando en cuenta la importancia de MIOCAP* para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La incidencia reportada está basada en estudios clínicos que incluyen aproximadamente a 7,000 pacientes.

Dermatológicas: Se presentó rash, a menudo con prurito y algunas veces con fiebre, artralgias y eosinofilia en aproximadamente 4 a 7 (dependiendo del estado renal y de la dosis), generalmente durante las primeras cuatro semanas de tratamiento. Es habitualmente
maculopapular y raras veces en forma de urticaria. El rash casi siempre es leve y desaparece pocos días después de la disminución de la dosis, con antihistamínicos y/o suspendiendo el medicamento; puede ocurrir remisión aun si se continúa con el captopril. Prurito sin rash, se presentó en 2% de pacientes.

Entre 7 y 10% de los pacientes con rash cutáneo han presentado eosinofilia y/o títulos positivos de anticuerpos antinucleares. También se han reportado lesiones reversibles que semejan penfigoide y fotosensibilidad. Se ha informado enrojecimiento o palidez en < 0.5% de pacientes.

Cardiovasculares: Hipotensión, taquicardia, dolor precordial y palpitaciones se han observado en 1% de los pacientes. Angina de pecho, infarto del miocardio, insuficiencia cardiaca y síndrome de Raynaud se han presentado en < 0.3% de pacientes.

Gastrointestinales: Aproximadamente 2 a 4% (dependiendo de la función renal y la dosis) de pacientes desarrollan disgeusia.

La alteración del gusto es reversible y generalmente se autolimita (en 2 a 3 meses) aun cuando se continúe con la administración del fármaco. Puede haber pérdida de peso asociada a la pérdida del gusto.

Hematológico: Se ha reportado anemia, trombocitopenia, pancitopenia y neutropenia.

Inmunológico: Se ha reportado angioedema en aproximadamente 0.1% de los pacientes. El angioedema que involucra a las vías aéreas superiores ha producido obstrucción fatal de la vía aérea.

Respiratorio: Se ha reportado tos en 0.5 al 2% de los pacientes tratados con captopril en estudios clínicos.

Renal: Se ha reportado insuficiencia renal, falla renal, síndrome nefrótico, poliurina, oliguria y urgencia urinaria en < 0.2% y sin determinar una relación de causalidad con el medicamento.

Las siguientes reacciones se han reportado en aproximadamente 0.5 al 2% de los pacientes, pero no tienen una frecuencia mayor en comparación con placebo u otros tratamientos en estudios controlados: irritación gástrica, dolor abdominal, náusea, vómito, diarrea, anorexia, constipación, aftas, úlcera péptica, mareo, cefalea, malestar general, fatiga, insomnio, boca seca, disnea, alopecia, parestesias.

Se han reportado otros efectos clínicos adversos desde que el fármaco se comercializó y se mencionan a continuación por aparatos y sistemas. En este grupo
no se puede determinar la incidencia o si existe relación causal.

Generales: Astenia, ginecomastia.

Cardiovasculares: Paro cardiaco, insuficiencia o accidente cerebrovascular, trastornos del ritmo, hipotensión ortostática, síncope.

Dermatológicos: Pénfigo buloso, eritema multiforme (incluyendo síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis exfoliativa.

Gastrointestinales: Pancreatitis, glositis, dispepsia.

Hematológicos: Anemia, incluyendo la aplásica y hemolítica.

Hepatobiliares: Ictericia, hepatitis, incluyendo casos raros de necrosis, colestasis.

Metabólicos: Hiponatremia sintomática.

Musculosqueléticos: Mialgia, miastenia.

Nerviosos y psiquiátricos: Ataxia, confusión, depresión, nerviosismo, somnolencia.

Respiratorios: Broncospasmo, neumonitis eosinofílica, rinitis.

Sensoriales: Visión borrosa.

Urogenitales: Impotencia.

Al igual que con otros inhibidores de la ECA se ha reportado un síndrome que puede incluir: fiebre, mialgia, artralgia, nefritis intersticial, vasculitis, erupción y otras manifestaciones dermatológicas, eosinofilia, y sedimentación globular acelerada.

Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal: El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se ha asociado a daño fetal, neonatal y muerte (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Dos años de estudios con dosis de 50 a 1,350 mg/kg/día en ratones y ratas no mostraron ninguna evidencia de potencial carcinogénico. Los estudios en ratas no revelaron alteraciones en la fertilidad.

Toxicología animal: Se realizaron estudios de toxicidad oral crónica en ratas (2 años), perros (47 semanas; 1 año), ratones (2 años) y monos (1 año). Toxicidad significativa relacionada con el fármaco incluyó efectos sobre la hematopoyesis, toxicidad renal, erosión o ulceración del estómago y alteraciones en los vasos sanguíneos de la retina.

Se observaron disminuciones en los valores de hemoglobina y/o hematócrito en ratones, ratas y monos con dosis de 50 a 150 veces la dosis humana máxima recomendada (DHMR). En perros se presentó anemia, leucopenia, trombocitopenia y aplasia de la médula ósea con dosis de 8 a 30 veces de DHMR. La disminución en los valores de hemoglobina y del hematócrito en ratas y en ratones sólo fue significativa al año, y regresaron a lo normal continuando con la dosis hasta el final del estudio. Se observó anemia importante con todas las dosis (8 a 30 veces de DHMR) en perros, mientras que se encontró leucopenia moderada a severa con 15 y 30 veces la DHMR y trombocitopenia con dosis 30 veces de DHMR. La anemia se pudo revertir con la suspensión de la dosificación. Ocurrió aplasia de la médula ósea en grados variables, asociándose sólo con perros que murieron o fueron sacrificados en estado moribundo en el primer año de estudio. Sin embargo, en el estudio de 47 semanas con una dosis de 30 veces la DHMR, se encontró que la aplasia de la médula ósea era reversible continuando la administración del fármaco.

El captopril produjo hiperplasia del aparato yuxtaglomerular de los riñones con dosis de 7 a 200 veces la DHMR en ratas y ratones, con 20 a 60 veces la DHMR en monos y con 30 veces la DHMR en perros.

La incidencia de erosiones y ulceraciones gástricas aumentó con dosis 20 a 200 veces la DHMR en ratas machos y con 30 y 65 veces la DHMR en perros y monos, respectivamente. Los conejos desarrollaron úlceras gástricas e intestinales cuando se les administraron dosis orales aproximadamente 30 veces la DHMR durante 5 a 7 días.

En el estudio de dos años con ratas, se presentaron variaciones irreversibles y progresivas en el calibre de los vasos de la retina (aneurismas y contracciones focales) con todas las dosis (7 a 200 veces la DHMR) en relación directa con la dosis.

El efecto se observó por primera vez en la 88a. semana de dosificación, presentándose desde entonces un aumento progresivo de la incidencia, aún después de la suspensión de la dosis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Hipotensión:

Pacientes que reciben diuréticos: Los pacientes en tratamiento con diuréticos y especialmente aquellos en quienes este tratamiento se ha instituido recientemente, así como los sometidos a restricción severa de sal en la dieta o en diálisis, ocasionalmente pueden experimentar una disminución brusca de la presión sanguínea, generalmente dentro de la primera hora después de recibir la dosis inicial de captopril.

Fármacos con acción vasodilatadora: La nitroglicerina, otros nitratos y otros fármacos que tienen acción vasodilatadora, se deben administrar cuidadosamente y tal vez en menores dosis.

Fármacos que producen liberación de renina: El efecto del captopril se potencia por agentes antihipertensivos que producen liberación de renina. Por ejemplo, los diuréticos (como las tiazidas) pueden activar al sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Fármacos que afectan la actividad simpática: El sistema nervioso simpático puede tener especial importancia para mantener la presión sanguínea en pacientes que reciben inhibidores de la ECA solos o con diuréticos.

Por lo tanto, los fármacos que afectan la actividad simpática (por ejemplo, agentes bloqueadores ganglionares o agentes bloqueadores neuronales adrenérgicos) deben utilizarse con precaución.

Los bloqueadores beta-adrenérgicos confieren un mayor efecto antihipertensivo al captopril, pero la respuesta total no es aditiva.

Fármacos que aumentan el potasio sérico: Debido a que el captopril disminuye la producción de aldosterona puede haber elevación del potasio sérico. Los diuréticos ahorradores de potasio como la espironolactona, triamtereno a amilorida, así como los suplementos de potasio se deben administrar sólo cuando haya hipocaliemia demostrada, haciéndolo con precaución, ya que pueden producir un aumento significativo del potasio sérico. Los sustitutos de la sal que contienen potasio, también deben utilizarse con precaución.

Inhibidores de síntesis de prostaglandinas endógenas: Se ha informado que la indometacina puede disminuir el efecto antihipertensivo del captopril, especialmente en casos con renina baja. Otros fármacos antiinflamatorios no esteroides (por ejemplo el ácido acetilsalicílico) también pueden tener este efecto.

Litio: Se ha reportado aumento en los niveles de litio sérico y síntomas de toxicidad con litio en pacientes que reciben tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA.

Estos fármacos se deben administrar con precaución y se recomienda el monitoreo frecuente de los niveles de litio sérico. Si se utiliza también un diurético, esto puede aumentar más la toxicidad del litio.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hipercaliemia: Especialmente en pacientes con falla renal.

Hiponatremia: Particularmente en pacientes sometidos a una dieta baja en sodio que reciben diuréticos.

Nitrógeno ureico/creatinina: Pueden ocurrir elevaciones transitorias del nitrógeno ureico o de la creatinina sérica especialmente en pacientes depletados de volumen o de sal, o con hipertensión renovascular. Disminuciones rápidas de la presión arterial muy elevada o de larga evolución pueden ocasionar disminución de la filtración glomerular y a su vez producir elevación del nitrógeno ureico o de la creatinina sérica.

Hematológicos: Se han reportado anticuerpos antinucleares positivos.

Pruebas de función hepática: Han ocurrido elevaciones de las transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina sérica.

El captopril puede dar pruebas falsas-positivas para acetona en la orina.

PRECAUCIONES GENERALES:

Generales: Función renal alterada.

Hipertensión: Algunos pacientes con enfermedad renal, particularmente aquellos con estenosis arterial renal severa, han desarrollado elevaciones de la urea y creatinina sérica después de la reducción de la presión sanguínea con captopril. Puede ser necesario disminuir la dosis de captopril y/o suspender el diurético. Es posible que algunos de estos pacientes no normalicen la presión sanguínea y así mantengan una perfusión renal.

Insuficiencia cardiaca: Aproximadamente 20% de los pacientes desarrollan elevaciones estables de urea y creatinina sérica mayores de 20% por arriba de la normal o de la basal durante el tratamiento a largo plazo con captopril. Menos del 5%, en particular aquéllos con enfermedad renal previa severa, requieren la suspensión del tratamiento debido a un incremento progresivo de la creatinina; la mejoría subsecuente probablemente depende de la severidad de la enfermedad renal subyacente.

Hipercaliemia: Se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo el captopril. Cuando se utilizan inhibidores de la ECA, los pacientes en riesgo de desarrollar hipercaliemia son aquellos con, insuficiencia renal, diabetes mellitus; y los que reciben concomitantemente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de sal que contienen potasio; o algunos otros medicamentos asociados a elevación del potasio sérico (por ejemplo, heparina).

Tos: Se ha reportado tos con el uso de inhibidores de la ECA. En forma característica la tos no es productiva, es persistente y desaparece después de suspender el tratamiento. Se debe considerar la tos inducida por inhibidores de la ECA en el diagnóstico diferencial de la tos.

Estenosis valvular: Se piensa, con bases teóricas, que los pacientes con estenosis aórtica pueden estar en riesgo de presentar disminución de la perfusión coronaria cuando son tratados con vasodilatadores debido a que desarrollan disminución de la poscarga.

Cirugía/anestesia: En pacientes en quienes se realiza cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, el captopril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensatoria de renina. Si se presenta hipotensión y se considera que es debida a este mecanismo, se puede corregir mediante expansión de volumen.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis debe individualizarse.

Hipertensión arterial: En el inicio del tratamiento se debe considerar el tratamiento farmacológico reciente, el grado de elevación de la presión arterial, la restricción de sal y otras circunstancias clínicas. Si es posible se debe suspender el tratamiento farmacológico antihipertensivo previo una semana antes de iniciar el tratamiento con MIOCAP*.

La dosis inicial de MIOCAP* (captopril) es de 50 mg una vez al día o 25 mg dos veces al día. Si no se obtiene una disminución satisfactoria de la presión arterial después de una o dos semanas, se puede aumentar la dosis a 100 mg diariamente en una o dos tomas divididas. La restricción de sodio puede ser benéfica cuando se utiliza MIOCAP* solo.

Si la presión arterial no se controla satisfactoriamente después de una o dos semanas con esta dosis (y el paciente no está recibiendo ya un diurético) se debería añadir una dosis pequeña de un diurético del tipo de las tiazidas (por ejemplo, 25 mg de hidroclorotiazida al día). La dosis del diurético se puede aumentar a intervalos de una a dos semanas hasta alcanzar la dosis máxima antihipertensiva habitual.

Si se inicia MIOCAP* en un paciente que ya está recibiendo un diurético, el tratamiento con MIOCAP* se debe empezar bajo vigilancia médica estrecha (véase Advertencias en Contraindicaciones) en lo que respecta a hipotensión, con la dosificación y titulación de MIOCAP* antes mencionada.

Si se requiere una mayor reducción de la presión arterial, la dosis puede incrementarse progresivamente (continuando con el diurético), y se puede considerar la administración tres veces al día. La dosis habitual de MIOCAP* para hipertensión arterial generalmente no excede de 150 mg/día. La dosis máxima diaria de MIOCAP* no debe pasar de 450 mg.

En pacientes con hipertensión severa (por ejemplo, acelerada o maligna), cuando la suspensión temporal del tratamiento antihipertensivo actual no es práctico o deseable, o cuando se requiere la pronta restauración de la presión arterial a cifras normales, se debe continuar con el diurético, suspender el tratamiento antihipertensivo e iniciar de inmediato MIOCAP* 25 mg, dos o tres veces al día bajo estrecha vigilancia médica.

Cuando sea necesaria, por la condición clínica del paciente, la dosis diaria de MIOCAP* se puede aumentar cada 24 horas o menos, bajo vigilancia médica continua hasta que se obtenga una respuesta satisfactoria o se alcance la dosis máxima de MIOCAP*. En este esquema se puede adicionar un diurético más potente como la furosemida.

También se pueden utilizar fármacos beta-bloqueadores junto con MIOCAP* (véase Precauciones e Interacciones medicamentosas y de otro género), pero sus efectos son menos que aditivos.

Insuficiencia cardiaca: El inicio del tratamiento requiere considerar si el paciente ha estado bajo tratamiento con diuréticos recientemente, así como la posibilidad de depleción severa de sal o de volumen.

En pacientes con presión arterial normal o baja que han sido tratados enérgicamente con diuréticos y que pueden tener hiponatremia y/o hipovolemia, una dosis inicial de 6.25 mg dos o tres veces al día, o 12.5 mg dos o tres veces al día, pueden atenuar la magnitud o la duración del efecto hipotensor (véase en Contraindicaciones, Hipotensión); en estos pacientes el ajuste de la dosis para llegar a la habitual se puede llevar a cabo en los días siguientes.

Para la mayoría de los pacientes, la dosis diaria inicial habitual es de 25 mg dos o tres veces al día. Después de llegar a una dosis de 50 mg dos o tres veces al día, los incrementos deben diferirse por lo menos dos semanas, si es posible, para valorar si ha habido una respuesta adecuada. La mayoría de los pacientes estudiados han presentado mejoría clínica satisfactoria con una dosis de 150 mg al día o menos. La dosis diaria máxima de MIOCAP* no debe exceder de 450 mg.

MIOCAP* se utiliza generalmente junto con un diurético y digital. El tratamiento con MIOCAP* se debe iniciar bajo vigilancia médica estrecha.

Infarto al miocardio: El tratamiento puede iniciarse a los tres días después del infarto al miocardio. Después de administrarse una dosis inicial de 6.25 mg, el tratamiento con captopril debe aumentarse a 37.5 mg diarios, divididos en varias dosis de acuerdo con la tolerancia. El captopril debe entonces aumentarse, de acuerdo con la tolerancia, a 75 mg diarios divididos en varias dosis durante los próximos días y una dosis final de 150 mg diarios en dosis divididas durante las semanas siguientes. Si ocurriese hipotensión sintomática, puede ser necesario reducir la posología, los intentos subsiguientes para lograr una dosis final de 150 mg deben basarse en la tolerancia del paciente al captopril.

El captopril puede usarse en pacientes tratados con otros agentes para el infarto al miocardio, entre ellos, compuestos trombolíticos, ácido acetilsalicílico y bloqueadores beta.

Nefropatía diabética: En pacientes con nefropatía diabética la dosis recomendada de captopril es de 75 a 100 mg en dosis divididas. Si se requiere una mayor disminución de la presión arterial, se pueden emplear otros agentes antihipertensivos como diuréticos, beta-bloqueadores y vasodilatadores en conjunto con captopril.

Ajuste de la dosis en insuficiencia renal: Captopril en dosis divididas de 75 a 100 mg/día es bien tolerado en pacientes con nefropatía diabética e insuficiencia renal leve o moderada.

Debido a que MIOCAP* (captopril) se excreta principalmente por vía renal, las tasas de excreción se reducen en pacientes con alteración de la función renal. A estos pacientes les lleva más tiempo alcanzar niveles estables de captopril y sus niveles serán más elevados para una determinada dosis diaria. Por lo tanto, pueden tener respuestas adecuadas con dosis más bajas o menos frecuentes. Por eso, en pacientes con insuficiencia renal importante, la dosis inicial diaria de MIOCAP* (captopril) debe ser menor y los incrementos para ajustar la dosis, más pequeños y en forma lenta (con intervalos de una a dos semanas). Después que se ha alcanzado el efecto terapéutico deseado, debe disminuirse lentamente la dosis para determinar la dosis efectiva mínima. En pacientes con insuficiencia renal severa cuando se requiere tratamiento concomitante con diuréticos, se prefiere un diurético de asa (por ejemplo, furosemida) más que un diurético del tipo de las tiacidas.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia en los niños.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La corrección de la hipotensión debe ser de capital importancia. La expansión de volumen con una solución intravenosa salina isotónica es el tratamiento de elección para la restauración de la presión arterial.

Aun cuando el captopril puede ser extraído de la circulación en el adulto mediante hemodiálisis, no se tienen suficientes datos respecto a la efectividad de la hemodiálisis para extraerlo de la circulación en recién nacidos y en niños.

La diálisis peritoneal no es efectiva para extraer el captopril; no hay información suficiente respecto a la exanguinotransfusión para extraer el captopril de la circulación general.

PRESENTACIÓN: Caja con 30 tabletas de 25 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

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