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PLM-Logos
Bandera México
Marca

MISECADE

Sustancias

BORTEZOMIB

Forma Famacéutica y Formulación

Solución

Presentación

1 Caja, 1 Frasco ámpula con polvo liofilizado, 3.5 mg,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:
Éster borónico de manitol equivalente a 3.5 mg
de Bortezomib
Excipiente cbp

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

– Bortezomib como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple progresivo que han recibido al menos 1 terapia previa y que ya se han sometido o no son candidatos para un trasplante hematopoyético de células madre.

– Bortezomib en combinación con melfalán y prednisona, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que no ha sido tratado previamente y que no son candidatos para quimioterapia de dosis alta con trasplante hematopoyético de células madre.

– Bortezomib en combinación con dexametasona, o con dexametasona y talidomida, está indicado para la inducción al tratamiento en pacientes adultos con mieloma múltiple que no ha sido tratado previamente y que son candidatos para quimioterapia de dosis altas con trasplante hematopoyético de células madre.

– Bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona, está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que no ha sido tratado previamente y quienes no son candidatos para un trasplante hematopoyético de células madre.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción:

Después de administrar por vía intravenosa una dosis de 1.0 mg/m2 y 1.3 mg/m2 en bolo a 11 pacientes con mieloma múltiple y valores de depuración de creatinina > a 50 ml/min, el promedio de las concentraciones plasmáticas máximas de la primera dosis de Bortezomib fueron 57 y 112 ng/ml, respectivamente. En dosis subsecuentes, estas concentraciones máximas promedio en plasma observadas tuvieron rangos desde 67 hasta 106 ng/ml para la dosis de 1.0 mg/m2 y de 89 a 120 ng/ml para la dosis de 1.3 mg/m2.

Después de la administración endovenosa de un bolo intravenoso o una inyección subcutánea de una dosis de 1.3 mg/m2 en pacientes con mieloma múltiple (n=14 en el grupo intravenoso, n=17 en el grupo subcutáneo), la exposición sistémica total después de la administración de dosis repetidas (AUCúltima), fue equivalente para las administraciones subcutáneas e intravenosas. La Cmax después de la administración subcutánea (20.4 ng/ml) fue menor que la intravenosa (223 ng/ml). La AUCúltima de radio medio geométrico fue de 0.99 y el 90% de los intervalos de confianza fueron de 80.18%-122.80%.

Distribución: El volumen medio de distribución (Vd) del Bortezomib tuvo rangos desde 1,659 a 3,294 litros después de una administración intravenosa de una sola dosis o de dosis repetida de 1.0 mg/m2 ó de 1.3 mg/m2 en pacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que el Bortezomib se distribuye ampliamente en los tejidos periféricos. Dentro del rango de concentración de Bortezomib de 0.01 a 1.0 mg/ml, la unión de proteínas in vitro fue en promedio del 82.9% en el plasma humano. La fracción del Bortezomib unida a las proteínas de plasma no depende de su concentración.

Biotransformación: Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos e isozimas del citocromo P450 expresados en el ADNc humano, indican que el Bortezomib se metaboliza en forma primaria mediante oxidación por medio de las enzimas del citocromo P450, 3A4, 2C19 y 1A2. La vía metabólica mayor es deboronación para formar dos metabolitos desboronados que subsecuentemente pasan por hidroxilación a varios metabolitos. Los metabolitos deboronotados de Bortezomib se encuentran inactivos como inhibidores de la proteasoma 26S.

Eliminación: La vida media promedio de eliminación (t½) del Bortezomib administrado en dosis repetidas, se observó dentro del rango de 40-193 horas. El Bortezomib se elimina más rápidamente después de la primera dosis en comparación con las dosis subsecuentes. Las eliminaciones corporales totales promedio fueron de 102 y de 112 l/h después de la primera dosis para dosis de 1.0 mg/m2 y 1.3 mg/m2 respectivamente, dentro de rangos de 15 a 32 l/h y de 18 a 32 l/h después de dosis subsecuentes de 1.0 mg/m2 y 1.3 mg/m2, respectivamente.

Poblaciones especiales:

Deterioro hepático:
El efecto del deterioro hepático en la farmacocinética del Bortezomib se evaluó en un estudio de Fase I durante el primer ciclo de tratamiento, incluyendo a 61 pacientes con tumores sólidos primarios y diversos grados de deterioro hepático con un rango de dosis de Bortezomib de 0.5 a 1.3 mg/m2.

Cuando se comparó con pacientes cuya función hepática fue normal, la falla hepática leve no alteró la normalización de dosis del AUC del Bortezomib. Sin embargo, los valores medios de AUC de dosis normalizada aumentaron aproximadamente un 60% en pacientes con deterioro hepático moderado o grave. Se recomienda una dosis de comienzo más baja para los pacientes con falla hepática moderada o grave, y esos pacientes deben monitorearse con cuidado (véase Dosis y vía de administración Tabla 6).

Deterioro renal: Se realizó un estudio farmacocinético en pacientes con diversos grados de deterioro renal que fueron clasificados de acuerdo con sus valores de depuración de creatinina (CrCL) en los siguientes grupos: Normal (CrCL ≥ 60 ml/min/1.73 m2, n=12), Leve (CrCL = 40-59 ml/min/1.73 m2, n=10), Moderado (CrCL = 20-39 ml/min/1.73 m2, n=9) y Grave (CrCL < 20 ml/min/1.73 m2, n=3). Un grupo de pacientes en diálisis que recibieron dosis después de la sesión dialítica, también fueron incluidos en el estudio (n=8). A los pacientes se les administraron dosis intravenosas de 0.7 a 1.3 mg/m2 de Bortezomib dos veces a la semana. La exposición del Bortezomib (AUC de dosis normalizada y Cmax) fue comparable en todos los grupos (véase Dosis y vía de administración).

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico:
Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX32.

Mecanismo de acción: El Bortezomib es un inhibidor de proteasoma. Está diseñado específicamente para inhibir la actividad similar a la quimiotripsina de la proteasoma 26S en las células de los mamíferos. La proteasoma 26S es un complejo grande de proteína que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía de ubiquitina-proteasoma juega un rol esencial en la regulación del movimiento de proteínas específicas, de ese modo se mantiene la homeostasis dentro de las células. La inhibición de la proteasoma 26S previene esta proteólisis blanco y afecta a varias cascadas de señales dentro de la célula, resultando en muerte de las células cancerígenas.

El Bortezomib es altamente selectivo para la proteasoma. A concentraciones de 10 mM el Bortezomib no inhibe ninguno de entre una amplia variedad de receptores y de proteasas evaluadas y es más de 1,500 veces más selectivo para la proteasoma que para su siguiente enzima preferible. La cinética de la inhibición de proteasoma se evaluó in vitro y se demostró que el Bortezomib puede desasociarse de la proteasoma en un tiempo promedio (t½) de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición de proteasoma por medio de Bortezomib es reversible.

La inhibición de proteasoma mediada por el Bortezomib afecta a las células cancerígenas de varias formas, incluyendo, pero no limitado a la alteración de proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y al factor de activación nuclear kappa B (NF-kB). La inhibición de la proteasoma resulta en falla del ciclo celular y apoptosis. El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria en varios aspectos de la génesis tumoral, incluyendo crecimiento celular y supervivencia, angiogénesis, interacciones célula-célula, y metástasis. En el mieloma, el Bortezomib afecta la habilidad de las células de mieloma para interactuar con el micro-ambiente de la médula ósea.

Los estudios experimentales han demostrado que el Bortezomib es citotóxico para una variedad de tipos de células cancerígenas que a su vez son más sensibles a los efecto pro-apoptóticos de la inhibición de proteasoma que lo observado en células normales. El Bortezomib reduce el crecimiento tumoral in vivo en varios modelos de tumores pre-clínicos, incluyendo mieloma múltiple.

La información in vitro, in vivo y modelos animales con Bortezomib sugieren que éste incrementa la diferenciación y actividad osteobláticas e inhibe la función osteoclástica. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple afectados por una enfermedad oseolítica avanzada y que fueron tratados con Bortezomib.

Eficacia clínica en pacientes con mieloma múltiple, que no han sido tratados previamente:

Un estudio clínico prospectivo de Fase III, internacional, aleatorizado (1:1) y abierto (MMY-3002 VISTA) de 682 pacientes fue realizado para determinar si el Bortezomib (1.3 mg/m2 administrado por vía intravenosa), en combinación con el melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2), provocó una mejora en el tiempo de progresión (TTP), en comparación con melfalán (90 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) en pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo. El tratamiento se administró por un máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) y se descontinuó en forma temprana en casos de progresión de la enfermedad o por toxicidad inaceptable. La edad media de los pacientes en el estudio fue de 71 años, 50% fueron hombres, 88% caucásicos y la puntuación promedio del desempeño de Karnofsky, fue de 80. Los pacientes tuvieron un mieloma IgG/IgA/cadenas ligeras en el 63%/25%/8% de las situaciones, hemoglobina sérica promedio de 105 g/l, y recuento promedio de plaquetas de 221.5 x 109/l. Proporciones similares de pacientes tuvieron mostraron una depuración de creatinina de ≤ 30 ml/min (3% en cada brazo).

Al momento del análisis temporal pre-especificado, el criterio primario de eficacia “tiempo de progresión”, se cumplió, por lo que se le ofreció tratamiento Bz+M+P a los pacientes del brazo M+P. La media de seguimiento fue de 16.3 meses. La actualización final de sobrevida se realizó con una duración promedio del seguimiento de 60.1 meses. Se observó un beneficio de sobrevida estadísticamente significativo en favor al grupo de tratamiento Bz+M+P (HR = 0.695; p = 0.00043), a pesar de las terapias subsecuentes que incluyeron regímenes basados en Bortezomib. La sobrevida promedio del grupo de tratamiento Bz+M+P fue de 56.4 meses en comparación con 43.1 para el grupo de tratamiento M+P. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de eficacia después de la actualización final de sobrevida: Estudio VISTA

Criterio primario de eficacia

Bz+M+P

n=344

M+P

n=338

Tiempo de progresión

Eventos n (%)

101 (29)

152 (45)

Medianaa (IC del 95%)

20.7 mo

(17.6, 24,7)

15.0 mo

(14.1, 17.9)

Radio de riesgob

(IC del 95%)

0.54

(0.42, 0.70)

Valor-pc

0.000002

Sobrevida libre de progresión

Eventos n (%)

135 (39)

190 (56)

Medianaa (IC del 95%)

18.3 mo

(16.6, 21.7)

14.0 mo

(11.1, 15.0)

Radio de riesgo b

(IC del 95%)

0.61

(0.49, 0.76)

Valor-pc

0.00001

Sobrevida promedio*

Eventos (muertes) n (%)

176 (51.2)

211 (62.4)

Medianaa

(IC del 95%)

56.4 mo

(52.8, 60.9)

43.1 mo

(35.3, 48.3)

Radio del riesgob

(IC del 95%)

0.695

(0.567, 0.852)

Valor-pc

0.00043

Tasa de respuesta

Poblacióne n=668

n=337

n=331

CRf n (%)

102 (30)

12 (4)

PRf n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

0

CR+PRf n (%)

238 (71)

115 (35)

Valor-pd

< 10-10

Reducción en la proteína-M sérica

Poblacióng n=667

n=336

n=331

>=90% n (%)

151 (45)

34 (10)

Tiempo hasta la primera respuesta en CR + PR

Mediana

1.4 mo

4.2 mo

Duración de la respuesta promedioa

CRf

24.0 mo

12.8 mo

CR+PRf

19.9 mo

13.1 mo

Tiempo hasta la siguiente terapia

Eventos n (%)

224 (65.1)

260 (76.9)

Medianaa

(IC del 95%)

27.0 mo

(24.7, 31.1)

19.2 mo

(17.0, 21.0)

Radio del riesgob

(IC del 95%)

0.557

(0.462, 0.671)

Valor-pc

< 0.000001

a Estimación de Kaplan-Meier.

b Estimación del radio de riesgo basado en un modelo proporcional de riesgo Cox ajustado para los factores de estratificación: β2-microglobulina, albúmina y región. Un radio de peligro menos de 1 indica una ventaja de VMP.

c Valor-p nominal basado en la prueba estratificada de rangos de registros ajustada para los factores de estratificación: β-microglobulina, albúmina y región.

d Valor-p para la tasa de Respuesta (CR+PR) con la prueba de chi cuadrada de Cochran-Mantel-Haenszel, ajustada para los factores de estratificación.

e La población de respuesta incluye pacientes que tuvieron una enfermedad identificada y medible en condiciones basales.

f CR = Respuesta Completa; PR = Respuesta parcial. Criterio EBMT.

g Todos los pacientes aleatorizados con enfermedad secretoria.

* Actualización de sobrevida basada en una duración media de seguimiento de 60.1 meses.

Mo: meses.

IC = Intervalo de confianza.

Pacientes elegibles para trasplantes de células madre: Dos estudios de Fase III, aleatorizados, abiertos y (IFM-2005-01, MMY-3010), se realizaron para demostrar la seguridad y la eficacia del Bortezomib en combinaciones dobles y triples con otros agentes quimioterapéuticos, como terapia de inducción previa al trasplante de células madre en pacientes con mieloma múltiple que no ha sido tratado previamente.

En el estudio IFM-2005-01 el Bortezomib combinado con dexametasona [BzDx, n=240] se comparó con vincristina-doxorrubicina-dexametasona [VDDx, n=241]. Los pacientes en el grupo BzDx recibieron cuatro ciclos de 21 días, cada uno consistió de Bortezomib (1.3 mg/m2 administrado por vía intravenosa dos veces a la semana en los días 1, 4, 8 y 11), y dexametasona oral (40 mg/día en los días 1 a 4 y los días 9 a 12, en los ciclos 1 y 2, y en los días 1 a 4 en los ciclos 3 y 4).

Los trasplantes autólogos de células madre fueron recibidos por 198 (82%) y 208 (87%) pacientes en los grupos VDDx y BzDx, respectivamente; La mayoría de los pacientes fueron sometidos a un procedimiento de trasplante. La demografía de los pacientes y las características basales de la enfermedad fueron similares entre los grupos de tratamiento. La edad media de los pacientes en el estudio fue de 57 años, el 55% fueron hombres y el 48% de los pacientes tenían citogenética de alto riesgo. La duración media del tratamiento fue de 13 semanas para el grupo VDDx y de 11 semanas para el grupo BzDx. El número promedio de ciclos que fueron recibidos en ambos grupos fue de 4 ciclos. El criterio primario de eficacia fue la tasa de respuesta post-inducción Cr + nCR. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en CR + nCR a favor de Bortezomib combinado con el grupo de dexametasona. Los criterios secundarios de eficacia incluyeron las tasas de respuesta post-trasplante (CR+nCR, CR+NCR+VGPR+PR), sobrevida libre de progresión y sobrevida global. Los principales resultados de eficacia se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2. Resultados de eficacia del estudio IFM-2005-01

Criterios

BzDx

VDDx

OR; IC del 95%; valor-Pa

IFM-2005-01

N=240 (población ITT)

N=242 (población ITT)

RR (Post-inducción)

*CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR

% (IC del 95%)

14.6 (10.4, 19.7)

77.1 (71.2, 82.2)

6.2 (3.5, 10.0)

60.7 (54.3, 66.9)

2.58 (1.37, 4.85); 0.003

2.18 (1.46, 3.24); < 0.001

RR (Post-trasplante)b

CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR

% (IC del 95%)

37.5 (31.4, 44.0)

79.6 (73.9, 84.5)

23.1 (18.0, 29.0)

74.4 (68.4, 79.8)

1.98 (1.33, 2.95); 0.001

1.34 (0.87, 2.05); 0.179

IC=intervalo de confianza; CR = respuesta completa; nCR = respuesta casi completa; ITT = intención de tratar; RR = Tasa de respuesta; Bz = Bortezomib; BxDx=Bortezomib, dexametasona; VDDx = vincristina, doxorrubicina, dexametasona; VGPR = respuesta parcial muy buena; PR=respuesta parcial; OR = radio de probabilidad.

* Criterio primario de eficacia.

a OR de las Tasas de respuesta con base en el estimado Mantel-Haenszel del radio común de probabilidades para las tablas estratificadas; valores-p por medio de la prueba Cochran Mantel-Haenszel.

b Se refiere al índice de respuesta después del segundo trasplante para los sujetos que recibieron un segundo trasplante (42/240 [18%] en el grupo BzDx y 52/242 [21%] en el grupo VDDx).

Nota: un OR > 1 indica una ventaja para la terapia de inducción que contiene Bz.

En el estudio MMY-3010, el tratamiento de inducción con Bortezomib combinado con talidomida y dexametasona [BzTDx,n=130] se comparó con talidomida-dexametasona [TDx, n=127].

Los pacientes en el grupo BzTDx recibieron seis ciclos de 4 semanas, cada uno consistió de Bortezomib (1.3 mg/m2 administrado dos veces a la semana en los días 1, 4, 8 y 11, seguido por un periodo de descanso de 17 días desde el día 12 al día 28), dexametasona (40 mg administrados oralmente en los días 1 a 4 y en los días 8 a 11) y talidomida (administrada oralmente 50 mg diario en los días 1-14, aumentó a 100 mg en los días 15-28 y después de eso 200 mg al día).

El trasplante autólogo de células madre fue recibido por 105 (81%) y 78 (61%) de los pacientes en los grupos BzTDx y TDx, respectivamente. La demografía de los pacientes y las características basales de la enfermedad fueron similares entre los grupos de tratamiento. Los pacientes en los grupos BzTDx y TDx respectivamente tuvieron una edad media de 57 vs. 56 años, 99% vs. 98% de los pacientes fueron caucásicos y 58% vs. 54% fueron hombres. En el grupo BzTDx el 12% de los pacientes fueron clasificados citogenéticamente como de alto riesgo contra el 16% de los pacientes en el grupo TDx. La duración promedio del tratamiento fue de 24.0 semanas y el número promedio de los ciclos de tratamiento recibidos fue de 6.0 lo que fue consistente en los grupos de tratamiento.

Los criterios primarios de eficacia del estudio fueron las Tasas de respuesta post-inducción y post-trasplante (CR+nCR). Se observó una diferencia estadísticamente importante en CR+nCR en favor del grupo de Bortezomib en combinación con dexametasona y talidomida. Los criterios secundarios de eficacia incluyeron la Sobrevida Libre de Progresión y la Sobrevida General. Los principales resultados de eficacia se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3. Resultados de eficacia del estudio MMY-3010

Criterios de eficacia

BzTDx

TDx

OR; IC del 95%; valor-Pa

MMY-3010

N=130 (ITT población)

N=127 (ITT población)

*RR (Post-inducción)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (IC del 95%)

49.2 (40.4, 58.1)

84.6 (77.2, 90.3)

17.3 (11.2, 25.0)

61.4 (52.4, 69.9)

4.63 (2.61, 8.22); < 0.001a

3.46 (1.90, 6.27); < 0.001a

*RR (Post-trasplante)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (IC del 95%)

55.4 (46.4, 64.1)

77.7 (69.6, 84.5)

34.6 (26.4, 43.6)

56.7 (47.6, 65.5)

2.34 (1.42, 3.87); 0.001a

2.66 (1.55, 4.57); < 0.001a

IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; nCR = respuesta casi completa; ITT = intención de tratar; RR = Tasa de respuesta; Bz = Bortezomib; BxDx = Bortezomib, dexametasona; VDDx = vincristina, doxorrubicina, dexametasona; VGPR = respuesta parcial muy buena; PR = respuesta parcial; OR = radio de probabilidad.

*Criterio primario de eficacia.

a OR de las Tasas de respuesta con base en el estimado Mantel-Haenszel del radio común de probabilidades para las tablas estratificadas; valores-p por medio de la prueba Cochran Mantel-Haenszel.

Nota: un OR > 1 indica una ventaja para la terapia de inducción que contiene Bz.

Eficacia clínica en mieloma múltiple refractorio o de reincidencia:

La seguridad y la eficacia del Bortezomib (administrado por vía intravenosa), se evaluaron en 2 estudios con la dosis recomendada de 1.3 mg/m2: un estudio de Fase III aleatorizado y comparativo (APEX) contra dexametasona (Dex), de 669 pacientes con mieloma múltiple refractario o de reincidencia, que han recibido 1-3 líneas de terapia previa de terapia y un estudio de Fase II de un solo brazo de 202 pacientes con mieloma múltiple refractario y de reincidencia, quienes recibieron al menos 2 líneas previas de tratamiento y que estaban progresando en su tratamiento más reciente.

En el estudio de Fase III, el tratamiento con Bortezomib provocó un tiempo significantemente mayor de progresión (TTP), una sobrevida significantemente prolongada y una tasa significantemente mayor de respuesta en comparación con el tratamiento con dexametasona (véase la Tabla 4), en todos los pacientes así como en aquellos pacientes que recibieron 1 línea previa de tratamiento.

Como resultado de un análisis transitorio pre-planeado, el brazo de dexametasona se detuvo ante la recomendación del comité de monitoreo de información y a todos los pacientes que fueron aleatorizados con dexametasona se les ofreció Bortezomib, sin importar el estado de la enfermedad. A causa de este cambio temprano, la duración media del seguimiento para los pacientes que sobrevivieron fue de 8.3 meses. En pacientes que fueron refractarios a su última terapia previa y en aquellos que no fueron refractarios, la sobrevida general y la Tasa de respuesta fueron significativamente mayores en los pacientes tratados con Bortezomib.

De los 669 pacientes incluidos, 245 (37%) tenían 65 años de edad o más. Los parámetros de respuesta así como el TTP fueron significativamente mejores en aquellos tratados con Bortezomib independientemente de su edad. Sin importar los niveles basales de β2-microglobulina, todos los parámetros de eficacia (TTP y la sobrevida general, así como la Tasa de respuesta), mejoraron significativamente en el grupo de tratamiento con Bortezomib.

En la población refractaria del estudio de Fase II, las respuestas fueron determinadas por medio de un comité de revisión independiente y los criterios de respuesta fueron acordes al Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea. La sobrevida promedio de todos los pacientes incluidos fue de 17 meses (rango de < 1 a + de 36 meses). Esta sobrevida fue mayor que la sobrevida promedio de seis a nueve meses anticipada por los investigadores clínicos de consulta para una población similar de pacientes. Mediante análisis multivariado, la Tasa de respuesta fue independiente del tipo de mieloma, el estado de desempeño, el estado de eliminación del cromosoma 13 o el número o tipo de terapias previas. Los pacientes que habían recibido de 2 a 3 regímenes terapéuticos previos tuvieron un índice de respuesta del 32% (10/32) y los pacientes que tuvieron más de 7 regímenes terapéuticos previos tuvieron un índice de respuesta del 31% (21/67).

Tabla 4. Resumen de los resultados de la enfermedad de los estudios de Fase III (APEX) y de Fase II

Eventos relacionados con el tiempo

Fase III

Fase III

Fase III

Fase II

Todos los pacientes

1 línea previa de terapia

> 1 línea previa de terapia

2 líneas previas

Bz

n=333a

Dex

n=336a

Bz

n=132a

Dex

n=119a

Bz

n=200a

Dex

n=217a

Bz

n=202a

TTP, días

[IC del 95%]

189b

[148, 211]

106b

[86, 128]

212d

[188, 267]

169d

[105, 191]

148b

[129, 192]

87b

[84, 107]

210

[154, 281]

Sobrevida a 1 año,

% [IC del 95%]

80d

[74,85]

66d

[59,72]

89d

[82,95]

72d

[62,83]

73

[64,82]

62

[53,71]

60

Mejor respuesta

(%)

Bz

n=315c

Dex

n=312c

Bz

n=128

Dex

n=110

Bz

n=187

Dex

n=202

Bz

n=193

CR

20 (6)b

2 (< 1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13)b

5 (2)b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR+nCR+PR

121 (38)b

56 (18)b

57 (45)d

29 (26)d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

CR+nCR+ PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Duración promedio

Días (meses)

242 (8.0)

169 (5.6)

246 (8.1)

189 (6.2)

238 (7.8)

126 (4.1)

385*

Tiempo para respuesta

CR+PR (días)

43

43

44

46

41

27

38*

a Población con intención de tratar (ITT).

b Valor-p de la prueba estratificada de rango de registros; el análisis por línea de terapia excluye la estratificación para la historia terapéutica; p < 0.0001.

c La población de respuesta incluye pacientes que tuvieron enfermedad medible en la línea de base y recibieron al menos 1 dosis del producto médico del estudio.

d Valor-p de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel chi cuadrada ajustada para los factores de estratificación; el análisis por línea de terapia excluye la estratificación para la historia terapéutica.

* CP+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+).

NA = No aplica, NE = no estimado.

TTP = tiempo para la progresión.

IC = Intervalo de confianza.

Bz = Bortezomib, Dex = dexametasona.

CR = Respuesta completa; nCR = respuesta casi completa.

PR = Respuesta parcial; MR = Respuesta mínima.

En el estudio de Fase II, los pacientes que no obtuvieron una respuesta óptima a la monoterapia con Bortezomib fueron aptos para recibir dexametasona a dosis altas en conjunción con el Bortezomib. El protocolo permitía a los pacientes recibir dexametasona si ellos presentaban menos de una respuesta óptima a la monoterapia con Bortezomib. En total, a 74 pacientes se les administró dexametasona en combinación con el Bortezomib. El dieciocho por ciento de los pacientes alcanzaron, o tuvieron una respuesta mejorada [MR (11%) o PR (7%)] con el tratamiento de combinación.

Eficacia clínica con la administración subcutánea de Bortezomib en pacientes con mieloma múltiple refractario/reincidencia:

Un estudio abierto, aleatorizado, de Fase III y de no-inferioridad, comparó la eficacia y la seguridad de la administración de Bortezoimib por vía subcutánea ó intravenosa. Este estudio incluyó a 222 pacientes con mieloma múltiple refractario / de reincidencia, quienes fueron aleatorizados en un radio de 2:1 para recibir 1.3 mg/m2 de Bortezomib mediante vía subcutánea o mediante la vía intravenosa durante 8 ciclos. A los pacientes que no obtuvieron una respuesta óptima (menos que la Respuesta Completa [CR]) a la terapia sólo con el Bortezomib después de 4 ciclos se les permitió recibir dexametasona 20 mg diarios en el día de y después de la administración de Bortezomib. Los pacientes con una neuropatía periférica basal de Grado ≥ 2 o recuentos plaquetarios < 50,000/μl fueron excluidos. Un total de 218 pacientes fueron evaluados para la respuesta.

Este estudio cumplió su objetivo de no-inferioridad para la Tasa de respuesta (CR+PR) después de 4 ciclos del agente único Bortezomib por vías subcutánea e intravenosa, de 42% en ambos grupos. Además, los criterios secundarios de eficacia relacionados con el tiempo para el evento mostraron resultados consistentes para la administración subcutánea intravenosa (Tabla 5).

Tabla 5. Resumen de los análisis de eficacia que comparan las administraciones subcutáneas e intravenosas del Bortezomib

Bortezomib

Brazo intravenoso

Bortezomib

Brazo subcutáneo

Respuesta de la Población Valorada

n=73

n=145

Tasa de Respuesta a los 4 ciclos n (%)

ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

Valor-pa

0.00201

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

Tasa de Respuesta a los 8 ciclos n (%)

ORR (CR+PR)

38 (52)

76 (52)

Valor-pa

0.0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Población con Intención de Tratarb

n=74

n=148

TTP, meses

9.4

10.4

(IC del 95%)

(7.6, 10.6)

(8.5, 11.7)

Radio de riesgo

(IC del 95%)c

0.839 (0.564, 1.249)

Valor-pd

0.38657

Sobrevida Libre de Progresión, meses

8.0

10.2

(IC del 95%)

(6.7, 9.8)

(8.1, 10.8)

Radio de riesgo

(IC del 95%)c

0.824 (0.574, 1.183)

Valor-pd

0.295

Sobrevida General de 1 año (%)e

76.7

72.6

(IC del 95%)

(64.1, 85.4)

(63.1, 80.0)

a El valor-p es para la hipótesis de no-inferioridad que retiene el brazo SC en al menos el 60% de la Tasa de respuesta en el brazo IV.

b 222 sujetos fueron incluidos en el estudio; 221 sujetos fueron tratados con Bortezomib.

c El estimado del radio de riesgo está basado en el modelo Cox ajustado para los factores de estratificación: representación ISS y número de líneas previas de tratamiento.

d Prueba de rango de registro para los factores de estratificación: representación ISS y número de líneas previas de tratamiento.

e La duración media del seguimiento es de 11.8 meses.

Tratamiento de Bortezomib en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada (estudio DOXIL-MMY-3001):

Se realizó un estudio clínico de Fase III, aleatorizado, de grupos paralelos, abierto y multicéntrico en 646 pacientes para comparar la seguridad y la eficacia del Bortezomib más doxorrubicina liposomal pegilada contra monoterapia de Bortezomib en pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos una terapia previa y no hayan progresado mientras recibían terapia basada en antraciclina. El criterio primario de eficacia fue el TTP mientras que los criterios secundarios de eficacia fueron OS y ORR (CR+PR), utilizando el criterio del Grupo Europeo de Trasplante De Sangre y de Médula Ósea (EBMT).

Un análisis transitorio definido por el protocolo (basado en los 249 eventos TTP) detonó la terminación temprana del estudio por eficacia. Este análisis transitorio mostró una reducción de riesgo del TTP del 45% (IC del 95%; 29-57 %, p < 0.0001), para los pacientes tratados con terapia de combinación de Bortezomib y doxorrubicina liposomal pegilada. El TTP medio fue de 6.5 meses para los pacientes con monoterapia de Bortezomib en comparación con los 9.3 meses para los pacientes con terapia de combinación de doxorrubicina liposomal pegilada más Bortezomib. Estos resultados, aunque no son maduros, constituyeron el análisis final definido por el protocolo.

Tratamiento de combinación de Bortezomib con dexametasona:

Ante la ausencia de alguna comparación directa entre el Bortezomib y el Bortezomib en combinación con la dexametasona en pacientes con mieloma múltiple progresivo, se realizó un análisis estadístico de conjunto para comparar los resultados del brazo no-aleatorizado de Bortezomib en combinación con dexametasona (estudio de Fase II abierto MMY-2045), con resultados obtenidos en los brazos de monoterapia de Bortezomib de diferentes estudios aleatorizados de Fase III (M34101-039 [APEX] y DOXIL MMY-3001) en la misma indicación.

El análisis pareado es un método estadístico en el que los pacientes en el grupo de tratamiento (por ejemplo, Bortezomib en combinación con dexametasona) y pacientes en el grupo de comparación (por ejemplo, Bortezomib) se hacen comparables respecto a los valores de confusión a través del apareamiento individual de los sujetos de estudio. Esto minimiza los efectos de los factores de confusión observados cuando se estiman los efectos del tratamiento utilizando información no-aleatorizada.

Se identificaron 127 pares de pacientes en conjunto. El análisis demostró una mejoría del ORR (CR+PR) (OR 3.769; IC del 95% 2.045-6.947; p < 0.001), del PFS (radio de riesgo de 0.511; IC del 95% 0.309-0.845; p=0.008), del TTP (radio de riesgo de 0.385; IC del 95% 0.212-0.698; p=0.001) para el Bortezomib en combinación con dexametasona en comparación con la monoterapia de Bortezomib.

La información limitada en el re-tratamiento con Bortezomib en mieloma múltiple de reincidencia está disponible.

El estudio de etiqueta abierta MMY-2036 de Fase II (RETRIEVE), de un brazo, se realizó para determinar la eficacia y la seguridad del re-tratamiento con Bortezomib. Ciento treinta pacientes (≥ 18 años de edad), con mieloma múltiple que habían tenido al menos una respuesta parcial previa bajo un régimen que contiene Bortezomib, fueron re-tratados ante progresión de la enfermedad. Al menos 6 meses después de la terapia previa, el Bortezomib se empezó en la última dosis tolerada de 1.3 mg/m2 (n=93) o ≤ 1.0 mg/m2 (n=37) y se administró en los días 1, 4, 8 y 11 cada 3 semanas durante un máximo de 8 ciclos, como un agente único o en combinación con dexametasona de acuerdo con el estándar de cuidado. La dexametasona se administró en combinación con el Bortezomib en 83 pacientes en el Ciclo 1 con 11 pacientes adicionales que recibieron dexametasona durante el curso de los ciclos de re-tratamiento con Bortezomib. El criterio primario de respuesta fue la mejor respuesta confirmada al re-tratamiento, evaluando de acuerdo al criterio EBMT. La Tasa general de mejor respuesta (CR + PR), al re-tratamiento en 130 pacientes fue de 38.5% (IC del 95%: 30.1, 47.4).

Eficacia clínica en linfoma de célula del manto que no ha sido tratado previamente (MCL):

Es estudio clínico LYM-3002, de Fase III, aleatorizado y de etiqueta abierta, comparó la eficacia y la seguridad de la combinación de Bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (BzR-CAP; n=243), con la combinación de rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP; n=244) en pacientes adultos con MCL (en etapas II, III o IV), que no han sido tratados previamente . Los pacientes en el brazo de tratamiento BzR-CAP recibieron Bortezomib (1.3 mg/m2; en los días 1, 4, 8, 11, periodo de descanso en los días 12-21), rituximab 375 mg/m2 IV en el día 1; ciclofosfamida 750 mg/m2 IV en el día 1; doxorrubicina 50 mg/m2 IV en el día 1; y prednisona 100 mg/m2 oralmente en el día 1 hasta el 5 de ciclo de tratamiento de Bortezomib de 21 días. Para los pacientes cuya respuesta se documentó por primera vez en el ciclo 6, se les administraron dos ciclos adicionales de tratamiento.

El criterio primario de eficacia fue la sobrevida libre de progresión con base en la valoración del Comité Independiente de Revisión (IRC). Los criterios secundarios de eficacia fueron el tiempo para la progresión (TTP), el tiempo hasta el siguiente tratamiento anti-linfoma (TNT), la duración del intervalo libre de tratamiento (TFI), la Tasa general de respuesta (ORR) y la Tasa de respuesta completa (CR/CRu), la sobrevida general (OS) y la duración de la respuesta.

La demografía y las características basales de la enfermedad estuvieron bien balanceadas entre los dos brazos de tratamiento: la edad media de los pacientes fue de 66 años, el 74% fueron hombres, el 66% fueron caucásicos y el 32% asiáticos, el 69% de los pacientes tuvieron un aspiración de médula ósea positiva y/o biopsia positiva de médula ósea para MCL, el 54% de los pacientes tuvieron una puntuación del Índice de Prognosis Internacional (PIPI) ≥ 3, y el 76% tuvieron enfermedad en Etapa IV. La duración del tratamiento (media = 17 semanas) y la duración del seguimiento (media = 40 meses) fueron comparables en ambos brazos de tratamiento. Los pacientes en ambos brazos de tratamiento recibieron una media de 6 ciclos con el 14% de los sujetos en el grupo BzR-CAP y el 17% de los pacientes en el grupo R-CHOP que recibieron 2 ciclos adicionales. La mayoría de los pacientes en ambos grupos completaron el tratamiento, el 80% en el grupo BzR-CAP y el 82% en el grupo R-CHOP. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6: Resultados de eficacia del estudio LYM-3002

Criterio de eficacia

BzR-CAP

R-CHOP

n: pacientes ITT

243

244

Sobrevida libre de progresión (IRC)a

Eventos n (%)

133 (54.7%)

165 (67.6%)

HRb (IC del 95%)=0.63 (0.50; 0.79)

Valor-pd < 0.001

Mediac (IC del 95%) (meses)

24.7 (19.8; 31.8)

14.4 (12; 16.9)

Índice de respuesta

n: pacientes con respuestas valorables

229

228

Respuesta completa general

(CR+CRu)f n(%)

122 (53.3%)

95 (41.7%)

ORe (IC del 95%)=1.688 (1.148; 2.481)

Valor-pg=0.007

Respuesta general

(CR+CRu+PR)h n(%)

211 (92.1%)

204 (89.5%)

ORe (IC del 95%)=1.428 (0.749; 2.722)

Valor-pg=0.275

a Con base en la evaluación de Comité de Revisión Independiente (IRC) (sólo información radiológica).

b El estimado de radio de riesgo se basa en un modelo Cox estratificado por el riesgo IPI y la etapa de la enfermedad. Un radio de riesgo < 1 indica una ventaja para BzR-CAP.

c Con base en los limites del producto estimados con Kaplan Meier.

d Con base en la prueba de rango de registro estratificada con el riesgo IPI y la etapa de la enfermedad.

e Se utiliza el estimado de Mantel-Haenszel del radio común de probabilidad de tablas, con riesgo IPI y la etapa de la enfermedad como factores de estratificación. Un radio de probabilidad (OR) > 1 indica una ventaja para BzR-CAP.

f Incluye todos los CR+CRu, por IRC, médula ósea y LDH.

g El valor-p de la prueba chi cuadrada, de Cochran Mantel-Haenszel, con IPI y la etapa de la enfermedad como factores de estratificación.

h Incluye todos los CR+CRu+PR radiológicos por IRC sin importar la verificación por médula ósea y LDH.

CR = Respuesta completa; CRu = Respuesta completa no-confirmada; PR = Respuesta parcial; IC = Intervalo de confianza, HR = Radio de riesgo; OR = Radio de probabilidades; ITT = intención de tratar.

El PFS promedio obtenido por la evaluación del investigador fue de 30.7 meses en el grupo BzR-CAP y de 16.1 meses en el grupo R-CHOP (Radio de Riesgo [HR] = 0.51; p < 0.001). Se observó un beneficio estadísticamente significativo (p < 0.001) en favor del grupo de tratamiento BzR-CAP sobre el grupo R-CHOP para el criterio de TTP (media 30.5 contra 16.1 meses), TNT (media 44.5 contra 24.8 meses) y TFI (media 40.6 contra 20.5 meses).

La duración promedio de la respuesta completa fue de 42.1 meses en el grupo BzR-CAP en comparación con los 18 meses en el grupo R-CHOP. La duración de la respuesta general fue de 21.4 meses más largo en el grupo BzR-CAP (media de 36.5 meses contra 15.1 meses en el grupo R-CHOP). Con una duración media del seguimiento de 40 meses, el OS promedio (56.3 meses en el grupo R-CHOP y no se alcanzó en el grupo BzR-CAP), favoreció al grupo BzR-CAP, (HR estimado = 0.80; p=0.173). Hubo una tendencia hacia la sobrevida general prolongada que favoreció al grupo BzR-CAP; el índice de sobrevida estimado de 4 años fue de 53.9% en el grupo R-CHOP y de 64.4% en el grupo BzR-CAP.

Pacientes con amiloidosis (AL) de cadena ligera previamente tratados:

Se realizó un estudio abierto, no aleatorizado de Fase I/II para determinar la seguridad y la eficacia del Bortezomib en pacientes con amiloidosis (AL) de cadena ligera previamente tratados. No se observó ningún problema nuevo de seguridad durante el estudio y el Bortezomib en particular no exacerbó el daño al órgano blanco (corazón, riñón e hígado). En un análisis exploratorio de eficacia, la Tasa de respuesta del 67.3% (incluyendo una Tasa de 28.6% de CR), medida por medio de la respuesta hematológica (proteína-M), se reportó en 49 pacientes valorables tratados con las dosis máximas permitidas de 1.6 mg/m2 a la semana y 1.3 mg/m2 dos veces a la semana. Para estas cohortes de dosis, el índice de sobrevida combinado de 1 año fue de 88.1%.

Población pediátrica:

La Agencia Europea de Medicamentos ha pasado por alto la obligación de presentar los resultados de los estudios con Bortezomib en todos los sub-grupos de la población pediátrica con mieloma múltiple y con linfoma de células del manto (véase Dosis y vía de administración para la información sobre el uso pediátrico).

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a la sustancia activa, al boro o a cualquiera de los excipientes de la formulación.

• Enfermedad aguda pulmonar infiltrativa difusa y pericárdica.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Anticoncepción en hombres y mujeres: Los pacientes hombres y mujeres con potencial de reproducción deben tomar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento y 3 meses después del mismo.

Embarazo:

No hay información clínica disponible de Bortezomib con respecto a la exposición durante el embarazo.

El potencial teratogénico de Bortezomib no se ha investigado completamente.

En estudios no-clínicos, el Bortezomib no tuvo ningún efecto en el desarrollo de embriones/fetos en ratas y conejos con las dosis maternas más altas toleradas. Los estudios en animales para determinar los efectos del Bortezomib durante el parto y el desarrollo post-natal no se han realizado (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Bortezomib no debe utilizarse durante el embarazo a menos de que la condición clínica de la mujer requiera tratamiento con Bortezomib. Si Bortezomib se utiliza durante el embarazo, o si la paciente se embaraza mientras recibe este medicamento, el paciente debe ser informado acerca del potencial de daño al feto.

La talidomida es una sustancia activa conocida como teratogénica humana que causa defectos graves de nacimiento que amenazan la vida. La talidomida se contraindica durante el embarazo y en mujeres con potencial de reproducción a menos de que todas las condiciones del programa de prevención de embarazo de la talidomida se cumplan. Los pacientes que reciben Bortezomib en combinación con talidomida deben adherirse al programa de prevención del embarazo de talidomida. Refiérase a la ipp de la talidomida para información adicional.

Lactancia: No se sabe si Bortezomib se excreta a través de la leche materna. Debido al potencial de las reacciones adversas serias en los infantes en periodo de lactación, se debe descontinuar la alimentación por lactancia durante el tratamiento con Bortezomib.

Fertilidad: No se realizaron estudios de fertilidad con Bortezomib (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas graves que se han reportado con poca frecuencia durante el tratamiento con Bortezomib incluyen falla cardiaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible, trastornos pulmonares infiltrativos difusos y neuropatía autonómica rara. Las reacciones adversas reportadas más comúnmente durante el tratamiento con Bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómito, fatiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluyendo sensorial), cefalea, parestesia, reducción del apetito, disnea, erupción, herpes zóster y mialgia.

Resumen tabulado de las reacciones adversas:

Mieloma múltiple:


Los eventos no deseados en la Tabla 1 fueron considerados por los investigadores como al menos tener una relación causal o probable causal con el Bortezomib. Estas reacciones adversas se basan en un conjunto integrado de información de 5,476 pacientes de los cuales 3,996 se trataron con Bortezomib en 1.3 mg/m2 y se incluyeron en la Tabla 1. En general, el Bortezomib se administró para el tratamiento del mieloma múltiple en 3,974 pacientes.

Las reacciones adversas se enlistan más adelante por sistema de clase del órgano y los grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100); rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000), no conocido (no puede estimarse con la información disponible). Dentro de cada grupo de frecuencias, los eventos no deseados se presentan en el orden de gravedad que decrece. La Tabla 7 fue generada utilizando la Versión 14.1 del MedDRA. Las reacciones adversas posteriores a la comercialización que no se reportaron durante los estudios clínicos también se incluyeron.

Tabla 7. Reacciones adversas en pacientes con Mieloma Múltiple tratados con Bortezomib como agente único o en combinación

Sistema u órgano

Incidencia

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

Común

Herpes zoster (incluyendo diseminado y oftálmica), neumonía*, herpes simple*, infección por hongos*.

Poco común

Infección*, infecciones bacterianas*, infecciones virales, sepsis (incluyendo choque séptico)*, bronconeumonía, infección por el virus del herpes*, meningoencefalitis herpética#, bacteremia (incluyendo estafilococos), Hordeolum, influenza, celulitis, infección relacionada con dispositivos, infección cutánea*, infección de oído*, infección por estafilococos, infección dental*.

Rara

Meningitis (incluyendo bacteriana), infección por el virus Epstein-Barr, herpes genital, amigdalitis, mastoiditis, síndrome de fatiga post-viral.

Neoplasias benignas, malignas y no-especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Rara

Neoplasias malignas, leucemia plasmacítica, carcinoma de células renales, micosis fungoide, neoplasias benignas.*

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy común

Trombocitopenia*, neutropenia*, anemia*.

Común

Leucopenia*, linfopenia*.

Poco común

Pancitopenia*, neutropenia febril, coagulopatía*, leucocitosis*, linfadenopatía, Anemia hemolítica*.

Rara

Coagulación intravascular diseminada, trombocitosis*, síndrome de hiperviscosidad, trastornos plaquetarios NOS, Púrpura trombocitopénica, trastornos hemáticos NOS, diátesis hemorrágica, infiltración linfocítica.

Trastornos del sistema inmune

Poco común

Angioedema#, hipersensibilidad*.

Rara

Choque anafiláctico, amiloidosis, Reacción mediada por complejos inmunes de Tipo III.

Trastornos endocrinos

Poco común

Síndrome de Cushing*, hipertiroidismo, secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Rara

Hipotiroidismo.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Muy común

Reducción del apetito.

Común

Deshidratación, hipopotasemia*, hiponatremia*, glucosa sanguínea anormal*, hipocalcemia*, anormalidades enzimáticas*.

Poco común

Síndrome de lisis tumoral, falta de progreso*, hipomagnesemia*, hipofosfatemia*, hiperpotasemia*, anormalidad del ácido úrico*, diabetes mellitus*, retención de líquidos.

Rara

Hipermagnesemia*, trastornos electrolíticos*, acidosis, sobrecarga de líquidos, hipocloremia, hipovolemia, hipercloremia*, hiperfosfatemia*, desorden metabólico, deficiencia del complejo de la vitamina B, deficiencia de la vitamina B12, gota, aumento del apetito, intolerancia al alcohol.

Trastornos psiquiátricos

Común

Trastornos del humor*, trastornos de ansiedad*, trastornos del sueño*.

Poco común

Trastorno mental*, alucinación*, trastorno psicótico*, confusión*, inquietud.

Rara

Pensamientos suicidas¨, desorden de ajuste, delirio, reducción de la libido.

Trastornos del sistema nervioso

Muy común

Neuropatías*, neuropatía sensorial periférica, disestesia*, neuralgia.

Común

Neuropatía motora*, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), mareo*, disgeusia*, letargia, cefalea*.

Poco común

Temblores, neuropatía periférica sensorial y motora, disquinesia*, Trastornos cerebelosos de la coordinación y del balance*, pérdida de la memoria (excepto demencia)*, encefalopatía*, Síndrome de encefalopatía posterior reversible#, neuralgia post herpética, desórdenes del habla*, síndrome de las piernas inquietas, migraña, ciática, trastornos de la atención, reflejos anormales*, parosmia.

Rara

Hemorragia cerebral*, hemorragia intracraneal (incluyendo subaracnoidea*), edema cerebral, ataque isquémico transitorio, coma, falta de balance del sistema nervioso autonómico, neuropatía autonómica, parálisis craneal*, parálisis* paresias* pre-síncope*, síndrome del tallo cerebral, trastornos cerebrovasculares, lesión de la raíces nerviosas, hiperactividad psicomotora, compresión de la médula espinal, trastorno cognitivo NOS, radiculitis, babeo, hipotonía.

Trastornos oculares

Común

Edema ocular*, visión anormal*, conjuntivitis*.

Poco común

Hemorragia ocular*, infección del párpado*, inflamación ocular*, diplopía, ojo seco*, irritación ocular*, dolor ocular* aumento en la lagrimación, secreciones oculares.

Rara

Lesión de la córnea*, exoftalmia, retinitis, escotoma, trastornos palpebrales NOS, dacrioadenitis adquirida, fotofobia, fotopsia, neuropatía óptica, diferentes grados de deficiencia visual (hasta ceguera)*.

Trastornos del oído y el laberinto

Común

Vértigo*.

Poco común

Disacusia (incluyendo tinnitus)*, deterioro de la audición (hasta sordera), Incomodidad del oído*.

Rara

Hemorragia del oído, neuronitis vestibular, desorden NOS del oído .

Trastornos cardiacos

Poco común

Tamponade cardiaco#, paro cardio-pulmonar*, fibrilación cardiaca (incluyendo atrial), falla cardiaca (incluyendo ventricular izquierda y derecha)*, arritmia*, taquicardia*, palpitaciones, angina de pecho, pericarditis (incluyendo derrame pericárdico)¨, cardiomiopatía*, disfunción ventricular*, bradicardia.

Rara

Aleteo (flutter) auricular, infarto al miocardio*, bloqueo aurículo-ventricular*, trastorno cardiovascular (incluyendo choque cardiogénico), torsade de pointes, angina inestable, trastornos valvulares*, insuficiencia coronaria, paro sinusal.

Trastornos vasculares

Común

Hipotensión*, hipotensión ortostática, hipertensión*.

Poco común

Accidente cerebrovascular#, trombosis venosa profunda*, hemorragia*, tromboflebitis (incluyendo superficial), colapso circulatorio (incluyendo choque hipovolémico), flebitis, enrojecimiento*, hematoma (incluyendo perirrenal)*, circulación periférica pobre*, vasculitis, hiperemia (incluyendo ocular)*.

Rara

Embolismo periférico, linfoedema, palidez, eritromelalgia, vasodilatación, decoloración venosa, insuficiencia venosa.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Común

Disnea*, epistaxis, infección del tracto respiratorio superior/inferior*, tos*.

Poco común

Embolismo pulmonar, derrame pleural, edema pulmonar (incluyendo agudo), hemorragia alveolar pulmonar#, broncoespasmo, enfermedad pulmonar crónica y obstructiva*, hipoxemia*, congestión del tracto respiratorio*, hipoxia, pleuritis*, hipo, rinorrea, disfonía, sibilancias.

Rara

Falla respiratoria, síndrome de deficiencia respiratoria aguda, apnea, neumotórax, atelectasia, hipertensión pulmonar, hemoptisis, hiperventilación, ortopnea, neumonitis, alcalosis respiratoria, taquipnea, fibrosis pulmonar, trastorno bronquial*, hipocapnia*, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, garganta “cerrada”, garganta seca, secreción aumentada de la vía aérea superior, irritación de la garganta, tos.

Trastornos gastrointestinales

Muy común

Náusea y vómito*, diarrea*, estreñimiento.

Común

Hemorragia gastrointestinal*, dispepsia, estomatitis*, distensión abdominal, dolor orofaríngeo*, dolor abdominal (incluyendo dolor gastrointestinal y esplénico)*, trastornos orales*, flatulencia.

Poco común

Pancreatitis (incluyendo crónica)*, Hematemesis, labios hinchados*, obstrucción gastrointestinal (incluyendo íleo)*, incomodidad abdominal, úlceras orales*, enteritis*, gastritis*, sangrado gingival, enfermedad por reflujo gastroesofágico*, colitis (incluyendo por clostridium dificcile)*, colitis isquémica*, inflamación gastrointestinal*, disfagia, síndrome del colon irritable, trastornos gastrointestinales NOS, lengua escaldada, trastornos de la motilidad gastrointestinal*, trastornos de las glándulas salivales*.

Rara

Pancreatitis aguda, peritonitis*, edema lingual*, ascitis, esofagitis, quelitis, incontinencia fecal, atonía del esfínter anal, fecaloma*, úlceras gastrointestinales y perforación*, hipertrofia gingival, megacolon, descarga rectal, ampollas orofaríngeas*, dolor labial, periodontitis, fisura anal, cambio de los hábitos intestinales, proctalgia, heces anormales.

Trastornos hepatobiliares

Común

Anormalidad de enzimas hepáticas*.

Poco común

Hepatoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos), hepatitis*, colestasis.

Rara

Falla hepática, hepatomegalia, síndrome Budd-Chiari, hepatitis por citomegalovirus, hemorragia hepática, colelitiasis.

Trastornos de la piel y del tejido sub-cutáneo

Común

Erupción*, prurito*, eritema, piel seca.

Poco común

Eritema multiforme, urticaria, dermatosis neutrofílica febril aguda, erupción de piel tóxica, necrólisis epidérmica tóxica#, síndrome de Stevens-Johnson#, dermatitis*, desorden capilar*, petequia, equimosis, lesión cutánea, púrpura, masa cutánea*, psoriasis, hiperhidrosis, sudores nocturnos, úlcera por decúbito#, acné*, ampollas*, trastornos de la pigmentación*.

Rara

Reacción cutánea, infiltración linfocítica de Jessner, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, hemorragia subcutánea, livedo reticularis, endurecimiento de la piel, pápulas, reacción fotosensible, seborrea, sudores fríos, desorden cutáneo NOS; eritrosis, úlcera cutánea, trastornos ungeales.

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo

Muy común

Dolor músculo esquelético*.

Común

Espasmos musculares*, dolor en las extremidades, debilidad muscular.

Poco común

Tics musculares, edema articular, artritis*, rigidez articular, miopatías*, sensación de pesadez.

Raro

Rabdomiolisis, síndrome de la articulación temporomandibular, fístula, derrame articular, dolor de la mandíbula, trastornos óseos, infecciones e inflamaciones musculoesqueléticas y del tejido conectivo*, quiste sinovial.

Trastornos renales y urinarios

Común

Insuficiencia renal*.

Poco común

Falla renal aguda, falla renal crónica*, infección del tracto urinario*, síntomas y signos del tracto urinario*, hematuria*, retención urinaria, trastornos de la micción*, proteinuria, azotemia, oliguria*, polaquiuria.

Rara

Irritación de la vejiga.

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas

Poco común

Hemorragia vaginal, dolor genital*, disfunción eréctil.

Rara

Trastornos testiculares*, prostatitis, trastornos mamarios, sensibilidad epididimal, epididimitis, dolor pélvico, úlceras de la vulva.

Trastornos congénitos, familiares y genéticos

Rara

Aplasia, malformación gastrointestinal, ictiosis.

Trastornos generales y condiciones del sito de administración

Muy común

Pirexia*, fatiga, astenia.

Común

Edema (incluyendo periférico), escalofríos, dolor*, malestar*.

Poco común

Deterioro general de la salud física¨, edema facial*, reacción del sitio de inyección*, trastornos de las mucosas*, dolor de pecho, trastornos de la marcha, frío, extravasación*, complicación relacionada con el catéter*, cambios en la sensación de sed*, molestias torácicas, sentimiento de cambio de temperatura¨, dolor en el sitio de inyección*.

Rara

Muerte (incluyendo repentina), falla orgánica múltiple, hemorragia en el sitio de la inyección*, hernia (incluyendo del hiato esofágico)*, trastornos de la cicatrización*, inflamación, flebitis en el sitio de la inyección*, sensibilidad, úlcera, irritabilidad, dolor torácico no-cardiaco, dolor en el sitio del catéter, sensación de cuerpo extraño.

Investigaciones

Común

Reducción de peso.

Poco común

Hiperbilirrubinemia*, análisis anormal de proteínas¨, aumento de peso, pruebas sanguíneas anormales*, aumento en la proteína c-reactiva.

Rara

Gases sanguíneos anormales*, anormalidades del electrocardiograma (incluyendo prolongación de QT)*, radio internacional normalizado anormal*, pH gástrico reducido, aumento en la agregación de plaquetas, aumento en la tropopina I, identificación y serología del virus*, análisis urinario anormal*.

Heridas, envenenamiento y complicaciones del procedimiento

Poco común

Caída, contusión.

Rara

Reacción a la transfusión, fracturas*, rigores*, herida facial, herida de articulaciones*, quemaduras, laceraciones, dolor del procedimiento, heridas de radiación*.

Procedimientos quirúrgicos y médicos

Rara

Activación de macrófagos.

NOS = no especificado de otro modo.

* Agrupación de más de un término preferido de MedDRA.

# Reacción adversa posterior a la comercialización.

Linfoma de la Célula del Manto (MCL):

El perfil de seguridad en 240 pacientes con MCL tratados con Bortezomib en 1.3 mg/m2 en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, y prednisona (BzR-CAP) en comparación con 242 pacientes tratados con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona [R-CHOP] fue relativamente consistente al observado en pacientes con mieloma múltiple con diferencias principales que están descritas más adelante. Las reacciones adversas adicionales al medicamento identificadas asociadas con el uso de la terapia de combinación (BzR-CAP) fueron infección por hepatitis B (< 1%) e isquemia del miocardio (1.3%). Las incidencias similares de estos eventos en ambos brazos de tratamiento, indicaron que estas reacciones adversas al medicamento no son atribuibles al Bortezomib solo. Las diferencias notables en la población de pacientes con MCL en comparación con los pacientes en los estudios de mieloma múltiple fueron ≥ 5% mayores en incidencia a las reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía sensorial periférica, hipertensión, pirexia, neumonía, estomatitis y desórdenes del cabello.

Las reacciones adversas al medicamento identificadas como aquellas con una incidencia del ≥ 1%, con incidencia similar o mayor en el brazo BzR-CAP y con al menos una relación causal posible o probable con los componentes del brazo BzR-CAP, se enlistan en la Tabla 8. También se incluyen las reacciones adversas al medicamento identificadas en el brazo BzR-CAP que fueron consideradas por los investigadores como poseedoras de al menos una relación causal posible o probable con el Bortezomib con base en la información histórica en los estudios de mieloma múltiple.

Las reacciones adversas se enlistan más adelante por clase de órgano del sistema y grupos de frecuencias. Las frecuencias se definen como: Muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100): rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000); desconocido (no puede estimarse con la información disponible). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden de gravedad decreciente. La tabla 8 ha sido generada utilizando la Versión 16 del MedDRA.

Tabla 8. Reacciones adversas en pacientes con Linfoma de Célula de Manto tratados con BzR-CAP

Sistema u órgano

Incidencia

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

Muy común

Neumonía*.

Común

Sepsis (incluyendo choque séptico)*, herpes zoster (incluyendo diseminado y oftálmico), infección por el virus del herpes*, infecciones bacterianas*, infección del tracto respiratorio superior/inferior*, infección fúngica*, herpes simple* .

Poco común

Infección por Hepatitis B*, bronconeumonía.

Trastornos hepáticos y del sistema linfático

Muy común

Trombocitopenia*, neutropenia febril, neutropenia*, leucopenia*, anemia*, linfopenia*.

Poco común

Pancitopenia*.

Trastornos del sistema inmune

Común

Hipersensibilidad*.

Poco común

Reacción anafiláctica.

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Muy común

Reducción del apetito.

Común

Hipokalemia*, glucosa sanguínea anormal*, hipotranemia¨, diabetes mellitus*, retención de líquidos.

Poco común

Síndrome de lisis tumoral.

Trastornos psiquiátricos

Común

Trastornos del sueño*.

Trastornos del sistema nervioso

Muy común

Neuropatía sensorial periférica, disestesia*, neuralgia*.

Común

Neuropatías*, neuropatía motora*, pérdida de la conciencia (incluyendo síncope), encefalopatía*, neuropatía sensomotora periférica, mareo*, disgeusia*, neuropatía autonómica.

Poco común

Falta de balance en el sistema nervioso autonómico.

Trastornos oculares

Común

Visión anormal*.

Trastornos del oído y el laberinto

Común

Disacusias (incluyendo tinitus)*.

Poco común

Vértigo*, deficiencia de la audición (hasta e incluyendo sordera).

Trastornos cardiacos

Común

Fibrilación cardiaca (incluyendo atrial), arritmia*, falla cardiaca (incluyendo ventricular izquierda y derecha)*, isquemia del miocardio, disfunción ventricular*.

Poco común

Trastornos cardiacos (incluyendo choque cardiogénico).

Trastornos vasculares

Común

Hipertensión*, hipotensión*, hipotensión ortostática.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Común

Disnea*, tos*, hipo.

Poco común

Síndrome de dificultad respiratoria aguda, embolismo pulmonar, neumonitis, hipertensión pulmonar, edema pulmonar (incluyendo agudo).

Trastornos gastrointestinales

Muy común

Náusea y vómito*, diarrea*, estomatitis*, estreñimiento.

Común

Hemorragia gastrointestinal*, distensión abdominal, dispepsia, dolor orofaríngeo*, gastritis*, úlceras orales*, incomodidad abdominal, disfagia, inflamación gastrointestinal*, dolor abdominal (incluyendo dolor gastrointestinal y esplénico)*, Trastornos oral*.

Poco común

Colitis (incluyendo Clostridium difficile)*.

Trastornos hepatobiliares

Común

Hepatoxicidad (incluyendo trastorno hepático).

Poco común

Falla hepática.

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo

Muy común

Trastornos del cabello*.

Común

Prurito*, dermatitis*, erupciones*.

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo

Común

Espasmos musculares*, dolor músculo esquelético*, dolor en las extremidades.

Trastornos renales y urinarios

Común

Infección del tracto urinario*.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Muy común

Pirexia*, fatiga, astenia.

Común

Edema (incluyendo periférico), escalofríos, reacción en el sitio de la inyección*, malestar*.

Investigaciones

Común

Hiperbilirrubinemia*, análisis anormales de proteína*, reducción de peso, aumento de peso.

* Agrupación de más de un término preferido de la MedDRA.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

Reactivación del virus del herpes zoster.

Mieloma múltiple: La profilaxis antiviral se administró al 26% de los pacientes en el brazo Bz+M+P. La incidencia del herpes zoster en los pacientes del grupo de tratamiento Bz+M+P fue del 17% de aquellos que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3% de los pacientes que sí recibieron profilaxis antiviral.

Linfoma de células del manto: La profilaxis antiviral se administró a 137 de 240 pacientes (57%) en el brazo BzR-CAP. La incidencia de herpes zoster entre los pacientes en el brazo BzR-CAP fue de 10.7% de aquellos que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3.6% de los pacientes que sí recibieron profilaxis antiviral (véase Precauciones generales).

Reactivación e infección del virus de Hepatitis B (HBV):

Linfoma de células del manto: La infección por HBV con resultados fatales ocurrió en el 0.8% (n=2) de los pacientes en el grupo de tratamiento que no utiliza Bortezomib (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; R-CHOP) y en el 0.4% (n=) de los pacientes que recibían Bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (BzR-CAP). La incidencia general de las infecciones por el virus de hepatitis B fue similar en los pacientes tratados con BzR-CAP que con R-CHOP (0.8% vs. 1.2%, respectivamente).

Neuropatía periférica en regímenes de combinación:

Mieloma múltiple:
En estudios clínicos en los que el Bortezomib se administró como tratamiento de inducción combinado con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y dexametasona-talidomida (estudio MMY-3010), la incidencia de la neuropatía periférica en los regímenes combinados se presenta en la tabla siguiente.

Tabla 9. Incidencia de neuropatía periférica durante el tratamiento de inducción por toxicidad y descontinuación del tratamiento a causa de neuropatía periférica

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N=239)

BzDx

(N=239)

TDx

(N=126)

BzTDx

(N=130)

Incidencia de PN (%) PN de todos los grados

3

15

12

45

PN de ≥ Grado 2

1

10

2

31

PN de ≥ Grado 3

< 1

5

0

5

Descontinuación a causa del PN (%)

< 1

2

1

5

VDDx = vincristina, doxorrubicina, dexametasona; BzDx = Bortezomib, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona; BzTDx = Bortezomib, talidomida, dexametasona; PN = neuropatía periférica.

Nota: La neuropatía periférica incluyó los términos: neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.

Linfoma de las células del manto:

En el estudio LYM-3002 en donde el Bortezomib se administró con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CAP), la incidencia de la neuropatía periférica en los regímenes de combinación se presenta en la tabla siguiente:

Tabla 10. Incidencia de la neuropatía periférica en el estudio LYM-3002 por toxicidad y suspensión del tratamiento a causa de la neuropatía periférica

BzR-CAP

(N=240)

R-CHOP

(N=242)

Incidencia de PN (%)PN de todos los grados

30

29

PN de ≥ Grado 2

18

9

PN de ≥ Grado 3

8

4

Suspensión por causa de PN (%)

2

< 1

VDDx = vincristina, doxorrubicina, dexametasona; BzDx = Bortezomib, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona; BzTDx = Bortezomib, talidomida, dexametasona; PN = neuropatía periférica.

Nota: La neuropatía periférica incluyó los términos preferidos: neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.

Pacientes de MCL de edad avanzada: El 42.9% y el 10.4% de los pacientes en el brazo BzR-CAP se encontraron dentro del rango de 65-74 años y ≥ 75 años de edad, respectivamente. Aunque los pacientes con edad ≥ 75 años, BzR-CAP y R-CHOP fueron menos tolerados, el índice de eventos adversos graves en el grupo de BzR-CAP fue de 68% en comparación con el 42% en el grupo R-CHOP.

Diferencias notables en el perfil de seguridad del Bortezomib administrado por vía subcutánea contra la vía intravenosa como un agente único:

Los pacientes del estudio de Fase III que recibieron Bortezomib por vía subcutánea en comparación con la administración intravenosa tuvieron una incidencia general menor del 13% de las reacciones adversas emergentes al tratamiento que fueron de Grado 3 o mayores en toxicidad y un 5% de incidencia menor de descontinuación del Bortezomib. La incidencia general de diarrea, dolor gastrointestinal y abdominal, condiciones asténicas, infecciones del tracto respiratorio superior y neuropatías periféricas fueron del 12%-15% menores en el grupo subcutáneo que en el grupo intravenoso. Además, la incidencia de neuropatías periféricas de Grado 3 o mayores fue 10% menor y el índice de suspensión a causa de neuropatías periféricas fue de 8% menor en el grupo subcutáneo en comparación con el grupo intravenoso.

El 6% de los pacientes presentaron una reacción adversa local a la administración subcutánea, en su mayoría fue enrojecimiento. Los casos se resolvieron en un promedio de 6 días; se requirió una modificación de dosis en 2 pacientes. Dos (1%) de los pacientes tuvieron reacciones graves; 1 caso de prurito y 1 caso de enrojecimiento.

La incidencia de muerte con el tratamiento fue del 5% en el grupo de tratamiento subcutáneo y de 7% en el grupo de tratamiento intravenoso. La incidencia de muerte a causa por “Enfermedad progresiva” fue de 18% en el grupo subcutáneo y de 9% en el grupo intravenoso.

Re-tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recidivante: En un estudio en el que el tratamiento de Bortezomib se administró a 130 pacientes con mieloma múltiple reincidental, que previamente tuvieron al menos una respuesta parcial en un régimen que contiene Bortezomib, los eventos adversos de todos los grados más comunes que ocurrieron en al menos el 25% de los pacientes fue trombocitopenia (55%), neuropatía (40%), anemia (37%), diarrea (35%), y estreñimiento (28%). Todas las neuropatías periféricas de todos los grados y la neuropatía de grado ≥ 3 se observaron en el 40% y en el 8.5% de los pacientes, respectivamente.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El Bortezomib fue positivo en actividad clastogénica (aberraciones cromosómicas estructurales) en la valoración in vitro de aberración cromosómica utilizando células ováricas de hámster chinos (CHO) en concentraciones tan bajas como 3.125 mg/mL, que fue la concentración más baja que se evaluó. El Bortezomib no fue genotóxico cuando se probó en la evaluación in vitro de mutagenicidad (evaluación Ames) y en la evaluación in vivo micronucleica en ratones.

Estudios de toxicidad del desarrollo en ratas y ratones han mostrado letalidad embrio-fetal en dosis maternalmente tóxicas, pero no toxicidad embrio-fetal directa debajo de las dosis tóxicas para las madres. Los estudios de fertilidad no se llevaron a cabo, pero la evaluación de los tejidos reproductivos se llevó a cabo en estudios de toxicidad general. En el estudio de 6 meses en ratas, se observaron efectos degenerativos en los testículos y en los ovarios. Entonces, es posible que el Bortezomib tenga un efecto potencial en la fertilidad de machos y hembras. No se condujeron estudios de desarrollo peri- y post-natales.

En estudios multi-cíclicos de toxicidad general conducidos en ratas y monos, los órganos blanco principales incluyeron el tracto gastrointestinal, lo que resultó en vómito y/o diarrea; tejidos hematopoyéticos y tejidos linfáticos, lo que resultó en citopenias periféricas sanguíneas, atrofia del tejido linfoide y en la hipocelularidad hematopoyética de la médula ósea; neuropatía periférica (observada en monos, ratones y perros) que involucra axones de nervios sensoriales; y cambios leves en los riñones. Todos estos órganos blanco han mostrado recuperación parcial a completa después de la descontinuación del tratamiento.

Con base en los estudios en animales, la penetración del Bortezomib a través de la barrera hemato-encefálica parece limitada, si es que existe y la relevancia en humanos no se conoce.

Estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros muestran que las dosis intravenosas aproximadamente dos o tres veces la dosis clínica recomendada en base de mg/m2 se asocian con aumentos en el ritmo cardiaco, reducciones en la contractilidad, hipotensión y muerte. En perros, la contractilidad cardiaca reducida y la hipotensión provocaron una intervención aguda con agentes inotrópicos positivos o vasopresores. Además, en estudios en perros, se observó un aumento leve en el intervalo QT corregido.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Estudios in vitro indican que el Bortezomib es un inhibidor débil del citocromo P450 (CYP) isozymas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Con base en la contribución limitada (7%) del CYP2D6 al metabolismo del Bortezomib, el fenotipo de metabolización pobre de CYP2D6 no se espera que afecte la disposición general del Bortezomib.

Un estudio de interacción medicamento-medicamento que evaluó el efecto del ketoconazol, un inhibidor CYP3A4 potente, en la farmacocinética del Bortezomib (inyectado por vía intravenosa), mostró un aumento medio de la AUC del Bortezomib del 35% (CI90% [1.032 a 1.772]) con base en la información obtenida de 12 pacientes. Por eso, los pacientes deben vigilarse con cuidado cuando se administra Bortezomib en combinación con inhibidores CYP3A4 potentes (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir).

Un estudio de interacción de medicamento-medicamento que evaluó el efecto del omeprazol, un inhibidor CYP2C19 potente, en la farmacocinética del Bortezomib (inyectado por via intravenosa), no hubo ningún efecto importante en su farmacocinética, en base a la información obtenida de 17 pacientes.

Un estudio de interacción de medicamento-medicamento que evalúa el efecto de la rifampicina, un inductor CYP3A4 potente, en la farmacocinética del Bortezomib (inyectado por vía intravenosa), mostró una reducción del AUC del Bortezomib del 45% con base en la información de 6 pacientes. Por eso, el uso concomitante del Bortezomib con inductores CYP3A4 fuertes (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y Hierba de San Juan) no se recomienda, ya que la eficacia puede reducirse.

En el mismo estudio de interacción de medicamento-medicamento que evalúa el efecto de la dexametasona, un inductor CYP3A4 más débil, en la farmacocinética del Bortezomib (inyectado por vía intravenosa), no hubo un efecto importante en la farmacocinética del Bortezomib en base a la información obtenida de 7 pacientes.

Un estudio de interacción medicamento-medicamento que evalúa el efecto del melfalán-prednisona en la farmacocinética del Bortezomib (inyectado por vía intravenosa), mostró un aumento medio del AUC del Bortezomib del 17% con base en la información de 21 pacientes. Esto no se considera clínicamente relevante.

Durante los ensayos clínicos, la hipoglucemia y la hiperglucemia se reportaron de manera común y poco común en los pacientes diabéticos que reciben hipoglucémicos orales. Los pacientes bajo tratamiento con agentes antidiabéticos orales que reciben Bortezomib, el tratamiento puede requerir vigilancia cuidadosa de la glucosa sérica y el ajuste de la dosis de sus antidiabéticos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Durante el tratamiento con Bortezomib deben evaluarse los parámetros de la biometría hemática completa, incluyendo el conteo de plaquetas.

PRECAUCIONES GENERALES: Cuando Bortezomib se administra en combinación con otros medicamentos, debe consultarse la IPP de los otros medicamentos antes de iniciar el tratamiento con Bortezomib. Cuando se utiliza talidomida, se necesita atención particular en las pruebas de embarazo y los requisitos de prevención (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Administración intratecal: Se han reportado casos fatales por la administración intratecal inadvertida de Bortezomib. Bortezomib de 3.5 mg en polvo para solución inyectable es para uso intravenoso o subcutáneo. Bortezomib no debe administrarse intratecalmente.

Toxicidad gastrointestinal: La toxicidad gastrointestinal, incluyendo náusea, diarrea, vómito y estreñimiento es muy común con el tratamiento de Bortezomib. Se han reportado de manera poco común, casos de íleo (véase Reacciones secundarias y adversas). Por lo tanto, los pacientes que experimenten estreñimiento deben ser monitoreados cuidadosamente.

Toxicidad hematológica: El tratamiento con Bortezomib se asocia comúnmente con toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia). En estudios realizados con pacientes con reincidencia de mieloma múltiple tratados con Bortezomib y en pacientes con MCL que no han sido tratados previamente con Bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (BzR-CAP), una de las toxicidades hematológicas más comunes fue la trombocitopenia transitoria. Las plaquetas fueron más bajas en el día 11 de cada ciclo del tratamiento con Bortezomib y típicamente se recuperaron hasta los valores basales al comienzo del siguiente ciclo. No hubo evidencia de trombocitopenia acumulativa. El recuento plaquetario promedio fue de aproximadamente 40% del valor basal en los estudios de mieloma múltiple con un solo agente y del 50% en el estudio MCL. En los pacientes con mieloma avanzado, la gravedad de la trombocitopenia estaba relacionada con la cuenta de plaquetas previa al tratamiento: para las cuentas de plaquetas de línea base < 75,000/μl, el 90% de 21 pacientes tuvieron una cuenta de ≤ 25,000/μl durante el estudio, incluyendo el 14% < 10,000/μl; en contraste, con una cuenta de plaquetas de línea base de > 75,000/μl, sólo el 14% de 309 pacientes tuvieron una cuenta de ≤ 25,000/μl durante el estudio.

En los pacientes con MCL (estudio LYM-3002), se observó una incidencia mayor (56.7% vs. 5.8%) de trombocitopenia de Grado ≥ 3 en el grupo de tratamiento de Bortezomib (BzR-CAP) en comparación con el grupo de tratamiento sin Bortezomib (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona [R-CHOP]). Los dos grupos de tratamiento fueron similares con referencia a la incidencia general de todos los eventos de sangrado de todos los grados (el 6.3% en el grupo BzR-CAP y el 5.0% en el grupo RCHOP) así como todos los eventos de sangrado de Grado 3 y mayor (BzR-CAP: 4 pacientes [1.7%]; R-CHOP: 3 pacientes [1.2%]). En el grupo BzR-CAP, el 22.5% de los pacientes recibieron transfusiones de plaquetas en comparación con el 2.9% de los pacientes en el grupo R-CHOP.

Se han reportado hemorragias intracerebrales y gastrointestinales en asociación con el tratamiento de Bortezomib. Por eso, se deben monitorear el conteo de plaquetas previo a cada dosis de Bortezomib. La terapia con Bortezomib debe retirarse cuando la cuenta de plaquetas sea < 25,000/μl o, en el caso de la combinación con melfalán y prednisona, cuando la cuenta de plaquetas es de ≤ 30,000/μl (véase Dosis y vía de administración). El beneficio potencial del tratamiento debe ser cuidadosamente evaluado en comparación con los riesgos, particularmente en el caso de trombocitopenia moderada a grave y los factores de riesgo de sangrado.

Las cuentas sanguíneas completas (CBC) con recuentos diferenciales que incluyan a las plaquetas deben ser monitoreadas con frecuencia durante el tratamiento con Bortezomib. La transfusión de plaquetas debe considerarse cuando sea clínicamente apropiado (véase Dosis y vía de administración).

En los pacientes con MCL, se observó neutropenia transitoria reversible entre los ciclos de tratamiento, sin evidencia de neutropenia acumulativa. Los neutrófilos se encontraron más bajos en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con Bortezomib y se recuperaron hasta su valor basal en el siguiente ciclo. En el estudio LYM-3002, el factor estimulador de colonias se administró al 78% de los pacientes en el brazo BzR-CAP y al 61% de los pacientes en el brazo R-CHOP. Debido a que los pacientes con neutropenia se encuentran con mayor riesgo de infecciones, deben ser vigilados en búsqueda de signos y síntomas de infección y deben de recibir tratamiento oportuno. Los factores de estimulación de colonias de granulocitos pueden administrarse por toxicidad hematológica de acuerdo con la práctica estándar local.

El uso profiláctico de factores estimuladores de colonias de granulocitos deben considerarse en caso de retrasos repetidos en la administración del ciclo (véase Dosis y vía de administración).

Reactivación del virus del herpes zoster:

La profilaxis antiviral se recomienda en los pacientes que están siendo tratados con Bortezomib. En el estudio de Fase III en pacientes con mieloma múltiple que no ha sido tratado previamente, la incidencia general de la reactivación del herpes zoster fue más común en los pacientes tratados con Bortezomib+Melfalán+Prednisona en comparación con Melfalán+Prednisona (14% vs. el 4%, respectivamente).

En pacientes con MCL (estudio LYM-3002), la incidencia de la infección de herpes zoster fue de 6.7% en el brazo BzR-CAP y de 1.2% en el brazo R-CHOP (véase Reacciones secundarias y adversas).

Reactivación e infección por el Virus de Hepatitis B (HBV):

Cuando el rituximab se utiliza en combinación con el Bortezomib, la búsqueda del HBV debe realizarse siempre en pacientes bajo riesgo de infección de HBV antes de iniciar el tratamiento. Los portadores de hepatitis B y los pacientes con un historial de hepatitis B deben ser monitoreados cuidadosamente en búsqueda de signos clínicos y de laboratorio de infección activa por este virus durante y después del tratamiento de combinación de rituximab con Bortezomib.

La profilaxis antiviral debe considerarse. Refiérase al Resumen de Características del Producto del rituximab para más información.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML):

Se han reportado casos muy raros con causalidades desconocidas de la infección por el virus John Cunningham (JC), resultando en PML y muerte, en pacientes tratados con Bortezomib. Los pacientes diagnosticados con PML obtuvieron terapia inmunosupresora concurrente o previa. La mayoría de los casos de PML se diagnosticaron dentro de los primeros 12 meses de la primera dosis de Bortezomib. Los pacientes deben ser monitoreados en intervalos regulares en búsqueda de síntomas nuevos o síntomas neurológicos que empeoran o signos que puedan sugerir PML como parte de un diagnóstico diferencial de los problemas de CNS. Si se sospecha un diagnóstico de PML, los pacientes deben referirse a un especialista en PML e iniciar medidas apropiadas de diagnóstico para PML y descontinuar el Bortezomib si el diagnóstico de PML se confirma.

Neuropatía periférica: El tratamiento con Bortezomib se asocia comúnmente con neuropatía periférica, de predominio sensorial. Sin embargo, se han reportado casos de neuropatía motora grave con o sin neuropatía periférica sensorial. La incidencia de neuropatía periférica aumenta tempranamente en el tratamiento y se ha observado que lleguen a su pico durante el ciclo 5.

Se recomienda que los pacientes sean evaluados cuidadosamente en búsqueda de síntomas de neuropatía como sensación de ardor, hiperestesia, hipostesia, parestesia, incomodidad, dolor neuropático o debilidad.

En el estudio de Fase III, que comparó la administración de Bortezomib por vía intravenosa vs. subcutánea, la incidencia de neuropatía periférica de Grado ≥ 2 fue de 24% para el grupo de inyección subcutánea y de 41% para el grupo de inyección intravenosa (p=0.0124). La neuropatía periférica de Grado ≥ 3 ocurrió en el 6% de los pacientes en el grupo de tratamiento subcutáneo en comparación con el 16% en el grupo de tratamiento intravenoso (p=0.0264). La incidencia de la neuropatía periférica de todos los grados con Bortezomib administrado por vía intravenosa se encontró más bajo en los estudios históricos con Bortezomib administrado intravenosamente que en el estudio MMY-3021.

Los pacientes que experimentan neuropatía periférica nueva o que empeora deben ser sujetos a evaluaciones neurológicas y pueden requerir un cambio en la dosis, el horario o la vía de administración a subcutánea (véase Dosis y vía de administración). La neuropatía se ha manejado con tratamiento de sostén y otras terapias.

La evaluación neurológica temprana y regular en búsqueda de síntomas de neuropatía emergente debe considerarse en pacientes que reciben Bortezomib en combinación con productos médicos que se sabe que están asociados con neuropatía (por ejemplo, talidomida), así como también considerar la reducción apropiada de dosis o descontinuar el tratamiento.

Además de la neuropatía periférica, puede haber una contribución de neuropatía autonómica a algunas reacciones adversas como hipotensión postural y estreñimiento grave con íleo. La información de neuropatía autonómica y su contribución a estos efectos no deseables es limitada.

Convulsiones: Pocas veces se han reportado convulsiones en pacientes sin historial previo de convulsiones o epilepsia. Se requiere cuidado especial cuando se tratan pacientes con factores de riesgo de convulsiones.

Hipotensión: El tratamiento con Bortezomib se asocia comúnmente con hipotensión ortostática/postural. La mayoría de las reacciones adversas son leves a moderadas en intensidad y se observan a través del tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con Bortezomib (inyectado intravenosamente) no mostraron evidencia de hipotensión ortostática previa al tratamiento. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para su hipotensión ortostática. Una minoría de pacientes con hipotensión ortostática experimentó eventos sincopales. La hipotensión ortostática/postural no está relacionada estrechamente con la infusión de bolo del Bortezomib. El mecanismo de este evento se desconoce aunque algún componente pueda ser a causa de neuropatía autonómica. La neuropatía autonómica puede estar relacionada con el Bortezomib o el Bortezomib puede agravar una condición subyacente tal como neuropatía diabética o amiloidótica. Se recomienda tener cuidado cuando se traten pacientes con un historial de síncope que reciben productos médicos que se sabe que están asociados con hipotensión, o que están deshidratados a causa de diarrea recurrente o vómitos. El manejo de la hipotensión ortostática/postural puede incluir el ajuste de productos médicos anti-hipertensión, rehidratación o administración de corticosteroides minerales y/o simpaticomiméticos. Los pacientes deben recibir instrucciones de buscar una opinión médica si experimentan síntomas de mareos o desmayos.

Síndrome Posterior Reversible de Encefalopatía (PRES): Se ha reportado PRES en pacientes que reciben Bortezomib. El PRES es una condición neurológica rara, de evolución rápida, frecuentemente reversible, que se puede presentar con convulsiones, hipertensión, cefalea, letargia, confusión, ceguera y otros desórdenes visuales y neurológicos. Se utilizan imágenes cerebrales, preferiblemente Imágenes de Resonancia Magnética (IRM) para confirmar el diagnóstico. En pacientes que desarrollan PRES, Bortezomib debe descontinuarse.

Falla cardiaca: Se ha reportado la aparición aguda o la exacerbación de la insuficiencia cardiaca congestiva y/o fracción de eyección ventricular izquierda reducida de reciente diagnóstico, durante el tratamiento con Bortezomib. La retención de líquidos puede ser un factor de predisposición para signos y síntomas de falla cardiaca. Los pacientes con factores de riesgo para una enfermedad cardiaca existente deben ser vigilados con cuidado.

Investigaciones de electrocardiograma: Se han presentado casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos, sin establecerse una causalidad con el Bortezomib.

Trastornos pulmonares: Se han reportado casos raros de enfermedad pulmonar infiltrativa de etiología desconocida como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar, y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en pacientes que reciben Bortezomib (véase Reacciones secundarias y adversas). Algunos de estos eventos han sido fatales. Se recomienda una radiografía de tórax previa al tratamiento para establecer una línea basal para los cambios pulmonares potenciales posteriores al tratamiento.

En el caso de síntomas pulmonares nuevos que empeoran (por ejemplo, disnea, tos), debe llevarse a cabo una evaluación diagnóstica temprana y los pacientes deben ser tratados apropiadamente. Se debe considerar un radio de beneficio/riesgo previo a la continuación de la terapia con Bortezomib.

En un estudio clínico, 2 pacientes (de 2) que recibieron dosis altas de citarabina (2 g/m2 al día) por medio de infusión continua durante 24 horas con daunorrubicina y Bortezomib debido a reincidencia aguda de leucemia mielógena murieron de SDRA al inicio del tratamiento y el estudio se terminó. Por esto, este régimen especial de administración concomitante con citarabina de dosis alta (2 g/m2 al día), mediante infusión continua de 24 horas, no se recomienda.

Falla renal: Las complicaciones renales son frecuentes en pacientes con mieloma múltiple. Los pacientes con falla renal deben ser monitoreados cuidadosamente (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia hepática: El Bortezomib es metabolizado por enzimas hepáticas. La exposición de Bortezomib aumenta en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, por lo que estos pacientes deben ser tratados con dosis reducidas de Bortezomib y vigilarse cuidadosamente en búsqueda de toxicidad (véase Dosis y vía de administración).

Reacciones hepáticas: Se han reportado casos raros de insuficiencia hepática en pacientes que recibieron Bortezomib y medicamentos concomitantes y con condiciones médicas subyacentes serias. Otras reacciones hepáticas reportadas incluyen aumentos en las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis. Dichos cambios pueden ser reversibles al suspender Bortezomib (véase Reacciones secundarias y adversas).

Síndrome de lisis tumoral: Debido a que Bortezomib es un agente citotóxico y puede destruir rápidamente células plasmáticas malignas y células MCL, pueden ocurrir complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Estos pacientes en riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos con una alta carga tumoral previa al tratamiento. Estos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente y se deben tomar las precauciones adecuadas.

Medicamentos concomitantes: Los pacientes deben ser vigilados con cuidado cuando reciben Bortezomib en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4. Debe tenerse cuidado cuando se combine el Bortezomib con sustratos CYP3A4 o CYP2C19 (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se debe confirmar la función hepática normal y debe tenerse cuidado en los pacientes que reciben hipoglucemiantes orales (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Reacciones potencialmente mediadas por inmunocomplejos: Las reacciones potencialmente mediadas por inmunocomplejos, tales como las reacciones de tipo enfermedad del suero, poliartritis con erupciones y glomerulonefritis proliferativa se han reportado aisladamente. El Bortezomib debe descontinuarse si ocurre alguna reacción seria.

El Bortezomib puede tener una influencia moderada sobre la habilidad para manejar y el uso de máquinas. El Bortezomib puede estar asociado frecuentemente con fatiga, muy comúnmente con mareos, poco frecuente con síncope y con hipotensión ortostática/postural o comúnmente con visión borrosa. Por eso, los pacientes deben ser cuidadosos cuando manejan o usan maquinaria (véase Reacciones secundarias y adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico calificado y experimentado en el uso de agentes quimioterapéuticos. Bortezomib debe reconstituirse por un profesional del cuidado de la salud.

Posología para el tratamiento del mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una terapia previa):

Monoterapia:
Bortezomib 3.5 mg de polvo para la solución de inyección se administra por vía intravenosa o por vía subcutánea a la dosis recomendada de 1.3 mg/m2 de superficie corporal dos veces a la semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 en el ciclo de tratamiento de 21 días. Este periodo de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Se recomienda que los pacientes reciban 2 ciclos de Bortezomib siguiendo una confirmación de una respuesta completa. También se recomienda que los pacientes que responden al tratamiento y no alcanzan una remisión completa, que reciban un total de 8 ciclos de tratamiento con Bortezomib. Deben pasar al menos 72 horas entre las dosis consecutivas de Bortezomib.

Ajuste de dosis durante el tratamiento y re-iniciación del tratamiento para la monoterapia: El tratamiento con Bortezomib se debe retirar ante la aparición de alguna toxicidad hematológica de Grado 4 o no-hematológica de Grado 3, excluyendo la neuropatía como se explica abajo (también véase Precauciones generales). Una vez que los síntomas de toxicidad se han disipado, Bortezomib puede volver a iniciarse a 25% de la dosis reducida (1.3 mg/m2 reducido a 1.0 mg/m2; 1.0 mg/m2 reducido a 0.7 mg/m2). Si la toxicidad no desaparece o si recurre ante la dosis mínima, debe considerarse la interrupción de Bortezomib a menos de que el beneficio del tratamiento claramente sea mayor que el riesgo.

Dolor neuropático y/o neuropatía periférica: Los pacientes que experimenten dolor neuropático y/o neuropatía periférica relacionados con el Bortezomib deben manejarse como se presenta en la Tabla 11 (véase Precauciones generales). Los pacientes con neuropatía severa pre-existente pueden ser tratados con Bortezomib sólo después de una validación cuidadosa de los riesgos y beneficios.

Tabla 11. Modificaciones recomendadas* a la dosis para la neuropatía relacionada con Bortezomib

Gravedad de la neuropatía

Modificación de la posología

Grado 1 (asintomático; pérdida de reflejos tendinosos profundos o parestesia) sin dolor ni pérdida de la función

Ninguna.

Grado 1 con dolor o Grado 2 (síntomas moderados; Actividades de la Vida Diaria ([AVD])** limitadas)

Reducir Bortezomib a 1.0 mg/m2

o

Cambiar el horario de tratamiento de Bortezomib a 1.3 mg/m2 una vez a la semana.

Grado 2 con dolor o Grado 3 (síntomas graves; incluyendo AVD*** de autocuidados)

Retire el tratamiento de Bortezomib hasta que los síntomas de toxicidad hayan desaparecido. Cuando la toxicidad reinicie, reducir la dosis a 0.7 mg/m2 una vez a la semana.

Grado 4 (consecuencias que amenazan la vida; se indica una intervención urgente) y/o neuropatía autonómica grave.

Descontinuar Bortezomib.

* Con base en las notificaciones de posología en los estudios de mieloma múltiple de Fase II y III y la experiencia post-comercialización. La calificación se basa en el Criterio de Toxicidad Común NCI CTCAE v. 40.

** AVD Instrumental: se refiere a la preparación de comidas, la compra de utensilios para la casa o ropa, uso del teléfono, manejo del dinero, etcétera.

*** AVD de auto-cuidados: se refiere a los baños, vestirse y desvestirse, alimentarse, uso del baño, toma de productos médicos y que la persona no se encuentra en cama.

Posología para la combinación con doxorrubicina liposomal pegilada: Bortezomib de 3.5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea con la dosis recomendada de 1.3 mg/m2 de superficie corporal dos veces a la semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 en un ciclo de tratamiento de 21 días. Este periodo de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Deben pasar al menos 72 horas entre las dosis consecutivas de Bortezomib.

La doxorrubicina liposomal pegilada se administra a 30 mg/m2 en el día 4 del ciclo de tratamiento de Bortezomib administrada como infusión intravenosa hasta 1 hora después de la inyección de Bortezomib.

Se pueden administrar hasta 8 ciclos de esta terapia de combinación siempre y cuando los pacientes no hayan progresado en su enfermedad y toleren el tratamiento. Los pacientes que alcanzan una respuesta completa pueden continuar con el tratamiento durante al menos 2 ciclos después de la primera evidencia de una respuesta completa, aunque esto requiera un tratamiento durante más de 8 ciclos. Los pacientes con niveles de paraproteínas que disminuyen después de 8 ciclos también pueden continuar durante el tiempo que se tolere el tratamiento y los pacientes continúen respondiendo.

Combinación con dexametasona: Bortezomib de 3.5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea a la dosis recomendada de 1.3 mg/m2 de superficie corporal dos veces a la semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 en un ciclo de tratamiento de 21 días. Este periodo de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Deben pasar al menos 72 horas entre las dosis consecutivas de Bortezomib.

La dexametasona se administra oralmente 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento de Bortezomib.

Los pacientes que alcanzan una respuesta o una enfermedad estable después de 4 ciclos de esta terapia de combinación pueden continuar recibiendo la misma combinación durante un máximo de 4 ciclos adicionales.

Para la información adicional respecto a la dexametasona, véase el Resumen de las Características del Producto correspondientes.

Ajustes de dosis para la terapia de combinación para pacientes con mieloma múltiple progresivo:

Para los ajustes de dosis de Bortezomib para la terapia de combinación siga las guías de modificación de las dosis descritas en la monoterapia descrita líneas arriba.

Posología para pacientes con mieloma múltiple que no ha sido tratado previamente y no son candidatos para un trasplante de células madre.

Terapia de combinación con melfalán y prednisona:

Bortezomib de 3.5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea en combinación con el melfalán oral y la prednisona oral como se muestra en la Tabla 12. Un periodo de 6 semanas se considera un ciclo de tratamiento. En los ciclos 1-4 el Bortezomib se administra dos veces a la semana en los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32. En los ciclos 5-9 el Bortezomib se administra una vez a la semana en los días 1, 8, 22 y 29. Al menos 72 horas deben pasar entre las dosis consecutivas de Bortezomib.

El melfalán y la prednisona deben administrarse oralmente en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo de tratamiento de Bortezomib.

Se administran nueve ciclos de tratamiento de esta terapia de combinación.

Tabla 12. Posología recomendada para el Bortezomib en combinación con el melfalán y la prednisona

Bortezomib dos días a la semana (ciclos 1-4)

Semana

1

2

3

4

5

6

Bz

(1.3 mg/m2)

Día

1

--

--

Día

4

Día

8

Día

11

Periodo de descanso

Día

22

Día

25

Día

29

Día

32

Periodo de descanso

M (9 mg/m2)

P (60 mg/m2)

Día

1

Día

2

Día

3

Día

4

--

--

Periodo de descanso

--

--

--

--

Periodo de descanso

Bortezomib una vez a la semana (ciclos 5-9)

Semana

1

2

3

4

5

6

Bz

(1.3 mg/m2)

Día

1

--

--

--

Día 8

Periodo de descanso

Día 22

Día 29

Periodo de descanso

M (9 mg/m2)

P (60 mg/m2)

Día

1

Día

2

Día

3

Día

4

--

Periodo de descanso

--

Periodo de descanso

Bz=Bortezomib, M=melfalán, P=prednisona.

Ajustes de dosis durante el tratamiento y re-iniciación del tratamiento para la terapia de combinación con melfalán y prednisona.

Previo al inicio de un nuevo ciclo de terapia:

– Las cuentas de plaquetas deben ser ≥ 70 x 109/l y la cuenta de los neutrófilos absolutos debe ser de ≥ 1.0 x 109/l.

– Las toxicidades no-hematológicas deben haberse resuelto hasta el Grado 1 o la línea base.

Tabla 13. Modificaciones de la dosis durante los ciclos subsecuentes de la terapia de Bortezomib en combinación con el melfalán y prednisona

Toxicidad

Modificación o retraso de la dosis

Toxicidad hematológica durante un ciclo

- Si se observa neutropenia prolongada del Grado 4 o trombocitopenia, o trombocitopenia con sangrado en el ciclo previo

Considérese la reducción de la dosis de melfalán por 25% en el siguiente ciclo.

- Si las cuentas de plaquetas son de ≤ 30 x 109/l o ANC ≤ 0.75 x 109/l en un día de dosificación de Bortezomib (diferente al día 1)

La terapia con Bortezomib debe retirarse.

- Si varias dosis de Bortezomib en un ciclo se retienen (≥ 3 dosis durante una administración de dos veces a la semana o ≥ 2 dosis durante la administración semanal)

La dosis de Bortezomib debe reducirse en 1 nivel de dosis (de 1.3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a 0.7 mg/m2).

Toxicidades no-hematológicas de grado 3

La terapia de Bortezomib debe retirarse hasta que los síntomas de la toxicidad hayan desaparecido hasta el Grado 1 o la línea base. Después, el Bortezomib puede reiniciarse con una reducción de un nivel de dosis (de 1.3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a 0.7 mg/m2). Para el dolor neuropático relacionado con el Bortezomib y/o neuropatía periférica, retire y/o modifique el Bortezomib como se detalla en la Tabla 11.

Para información adicional relacionada con el melfalán y la prednisona, véase la ipp de los productos correspondientes.

Posología para los pacientes con mieloma múltiple que no han sido tratados previamente y son candidatos para un trasplante de células madres (terapia de inducción):

Terapia de combinación con dexametasona:


Bortezomib de 3.5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea a la dosis recomendada de 1.3 mg/m2 de superficie corporal dos veces a la semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 en un ciclo de tratamiento de 21 días. Este periodo de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Deben pasar al menos 72 horas entre las dosis consecutivas de Bortezomib.

La dexametasona se administra oralmente con 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento de Bortezomib. Se administran cuatro ciclos de tratamiento de esta terapia de combinación.

Terapia de combinación con dexametasona y talidomida:

Bortezomib de 3.5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea a la dosis recomendada de 1.3 mg/m2 de superficie corporal dos veces a la semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 en un ciclo de tratamiento de 28 días. Este periodo de 4 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Deben pasar al menos 72 horas entre las dosis consecutivas de Bortezomib.

La dexametasona se administra oralmente con 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento de Bortezomib.

Se administra 50 mg de talidomida oralmente diariamente en los días 1-14 y si se tolera, la dosis se aumenta hasta 100 mg en los días 15-28, y después de eso deben aumentarse a 200 mg diarios a partir del ciclo 2 (véase la Tabla 14).

Se administran cuatro ciclos de tratamiento de esta combinación. Se recomienda que los pacientes con al menos una respuesta parcial reciban 2 ciclos adicionales.

Tabla 14. Dosis para la terapia de combinación de Bortezomib para los pacientes con mieloma múltiple que no ha sido tratado previamente y que son candidatos para un trasplante de células madre

Bz+Dx

Ciclos 1 a 4

Semana

1

2

3

Bz (1.3 mg/m2)

Día 1, 4

Día 8, 11

Periodo de Descanso

Dx 40 mg

Día 1, 2, 3, 4

Día 8, 9, 10, 11

-

Bz+Dx+T

Ciclo 1

Semana

1

2

3

4

Bz (1.3 mg/m2)

Día 1, 4

Día 8, 11

Periodo de Descanso

Periodo de Descanso

T 50 mg

Diario

Diario

-

-

T 100 mga

-

-

Diario

Diario

Dx 40 mg

Día 1, 2, 3, 4

Día 8, 9, 10, 11

-

-

Ciclos 2 a 4b

Bz (1.3 mg/m2)

Día 1, 4

Día 8, 11

Periodo de Descanso

Periodo de Descanso

T 200 mga

Diario

Diario

Diario

Diario

Dx 40 mg

Día 1, 2, 3, 4

Día 8, 9, 10, 11

-

-

Bz = Bortezomib; Dx = dexametasona; T = talidomida.

La dosis de talidomida se aumenta a 100 mg desde la semana 3 del Ciclo 1 sólo si 50 mg se toleran y hasta 200 mg desde el ciclo 2 en adelante si 100 mg se toleran.

b Se pueden administrar hasta 6 ciclos en los pacientes que alcanzan al menos una respuesta parcial después de 4 ciclos.

Ajustes de dosis para los pacientes que son candidatos a trasplantes:

Para los ajustes de dosis de Bortezomib para la neuropatía, véase la Tabla 11.

Además, cuando el Bortezomib se administra en combinación con otros quimioterapéuticos, las reducciones apropiadas de dosis de estos productos deben considerarse en caso de toxicidades de acuerdo con las recomendaciones en el Resumen de las Características del Producto.

Posología de los pacientes con linfoma celular del manto que no ha sido tratado previamente (MCL):

Terapia de combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (BzR-CAP):

Bortezomib de 3.5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea a la dosis recomendada de 1.3 mg/m2 de superficie corporal dos veces a la semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11, seguido por un periodo de descanso de 10 días en los días 12-21. Este periodo de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Se recomiendan seis ciclos de Bortezomib, aunque los pacientes con una respuesta documentada en el ciclo 6, se pueden administrar dos ciclos adicionales de Bortezomib. Deben pasar al menos 72 horas entre las dosis consecutivas de Bortezomib.

Los siguientes medicamentos se administran en el día 1 de cada ciclo de tratamiento de Bortezomib como infusiones intravenosas: rituximab 375 mg/m2, ciclofosfamida 750 mg/m2 y doxorrubicina 50 mg/m2.

La prednisona se administra oralmente con 100 mg/m2 en los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento de Bortezomib.

Ajustes de dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma celular de manto que no ha sido tratado previamente.

Previo al inicio de un nuevo ciclo de terapia:

- Las cuentas de plaquetas deben ser de ≤ 100,000 células/μL y las cuentas de neutrófilos absolutos (ANC) deben ser de ≥ 1,500 células/μL.

- Las cuentas de plaquetas deben ser de ≥ 75,000 células/μL en pacientes con infiltración de médula ósea o secuestro esplénico.

- Hemoglobina ≥ 8 g/dL.

- Las toxicidades no-hematológicas deben haberse resulto hasta el Grado 1 o la línea base.

El tratamiento con Bortezomib debe detenerse ante la aparición de cualquier toxicidad de ≥ Grado 3 relacionada con el Bortezomib y no hematológica (excluyendo neuropatía) o toxicidades hematológicas de ≥ Grado 3 (véase Precauciones generales). Para los ajustes de dosis, véase la Tabla 15.

Los factores estimulantes de colonias de granulocitos se pueden administrar para la toxicidad hematológica de acuerdo con la práctica local estándar. El uso profiláctico de los factores estimulantes de colonias de granulocitos debe considerarse en caso de retrasos repetidos en la administración del ciclo. La transfusión de plaquetas para el tratamiento de la trombocitopenia debe considerarse clínicamente apropiado.

Tabla 15. Ajustes de dosis durante el tratamiento para pacientes con linfoma celular del manto que no ha sido tratado previamente

Toxicidad

Modificación o retraso de la posología

Toxicidad hematológica

- Neutropenia de ≥ Grado 3 con fiebre. Neutropenia de Grado 4 que dura más de 7 días, una cuenta de plaquetas de < 10,000 células/μL

La terapia de Bortezomib debe retenerse durante hasta 2 semanas hasta que el paciente tenga un ANC de ≥ 750 células/μL y una cuenta de plaquetas de ≥ 25,000 células/μL.

- Si, después de que se haya retenido el Bortezomib, no ha desaparecido la toxicidad, como se define arriba, debe descontinuarse el Bortezomib.

- Si la toxicidad desaparece, es decir, un paciente tiene una cuenta ANC de ≥ 750 células/μL y una cuenta de plaquetas de ≥ 25,000 células/μL, el Bortezomib se puede reiniciar con una dosis reducida por un nivel de dosis (de 1.3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de mg/m2 a 0.7 mg/m2).

- Si las cuentas de plaquetas son de < 25,000 células/μL o ANC de < 750 células/μL en un día de dosificación de Bortezomib (diferente al Día 1 de cada ciclo)

La terapia de Bortezomib debe retirarse.

Las toxicidades no-hematológicas de grado ≥ 3 consideradas como relacionadas con el Bortezomib.

La terapia de Bortezomib debe retirarse hasta que los síntomas de toxicidad hayan desaparecido o mejorado hasta el Grado 2 o mejor que eso. Después, el Bortezomib puede reiniciarse en la dosis reducida por un nivel (de 1.3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a 0.7 mg/m2). Para el dolor neuropático relacionado con el Bortezomib o la neuropatía periférica, detenga y modifique el Bortezomib como se indica en la Tabla 1.

Además, cuando el Bortezomib se administra en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, las reducciones de dosis apropiadas para estos medicamentos deben considerarse en caso de una toxicidad, de acuerdo con las recomendaciones en su ipp.

Poblaciones especiales:

Tercera edad:


No hay evidencia que sugiera que los ajustes de dosis sean necesarios en los pacientes mayores de 65 años de edad con mieloma múltiple o con linfoma celular del manto.

No hay estudios sobre el uso de Bortezomib en los pacientes de la tercera edad con mieloma múltiple que no ha sido tratado previamente y son candidatos para una quimioterapia de dosis altas con trasplante hematopoyético de células madre. Por eso, no deben hacerse recomendaciones de dosis en esta población.

En un estudio en pacientes con linfoma de células del manto que no han sido tratados previamente, el 42.9% y el 10.4% de los pacientes que fueron expuestos al Bortezomib se encontraron dentro de un rango de 65-74 años ≥ 75 años de edad, respectivamente. En los pacientes con edades de ≥ 75 años, ambos regímenes, BzR-CAP así como R-CHOP, fueron menos tolerados (véase Reacciones secundarias y adversas).

Insuficiencia hepática: Los pacientes con una insuficiencia hepática leve no requieren un ajuste de dosis y deben ser tratados con la dosis recomendada. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa deben ser administrados con Bortezomib con la dosis reducida de 0.7 mg/m2 por cada inyección durante el primer ciclo de tratamiento, y una dosis subsecuente de escalación de 1.0 mg/m2 o una reducción mayor de dosis hasta 0.5 mg/m2 se puede considerar con base en la tolerabilidad del paciente (véase la Tabla 16 y la sección de Dosis y vía de administración).

Tabla 16: Modificación de dosis inicial recomendada en pacientes con deficiencia hepática

Grado de deficiencia hepática*

Nivel de bilirrubina

Niveles SGOT (AST)

Modificación de la dosis inicial

Leve

≤ 1.0 x ULN

>ULN

Ninguna.

> 1.0 x – 1.5 x ULN

Cualquiera

Ninguna.

Moderada

> 1.5 x – 3 x ULN

Cualquiera

Reduzca el Bortezomib a 0.7 mg/m2 en el primer ciclo de tratamiento. Considere la escalación de la dosis a 1.0 mg/m2 o la reducción mayor de la dosis hasta 0.5 mg/m2 en ciclos subsecuentes con base en la tolerabilidad del paciente.

Grave

> 3 x ULN

Cualquiera

Abreviaciones: SGOT = transaminasa oxaloascética glutámica sérica.

AST = aminotransferasa aspartato; ULN = límite mayor del rango normal.

* Con base en la clasificación del Grupo de Trabajo de Disfunción de Órganos NCI para la categorización de la deficiencia hepática (leve, moderada, grave).

Insuficiencia renal: La farmacocinética del Bortezomib no se encuentra influenciada en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (Depuración de Creatinina [CrCL] > 20 ml/min/1.73 m2); por eso, los ajustes de la dosis no son necesarios en estos pacientes. Se desconoce si la farmacocinética del Bortezomib se ve influenciada en los pacientes con insuficiencia renal grave que no están sujetos a diálisis (CrCL < 20 ml/min/1.73 m2). Ya que la diálisis puede reducir las concentraciones de Bortezomib, ésta debe administrarse después del procedimiento de diálisis (véase Farmacocinética y Farmacodinamia).

Población pediátrica: La seguridad y la eficacia del Bortezomib en niños menores de 18 años de edad no se han establecido (véase Farmacocinética y farmacodinamia). No hay información disponible.

Método de administración: Bortezomib de 3.5 mg polvo para solución inyectable está disponible para su administración intravenosa o subcutánea.

Bortezomib no debe administrarse por otras vías. La administración intratecal ha resultado en la muerte.

Inyección intravenosa: La solución reconstituida de Bortezomib de 3.5 mg se administra como una inyección de bolo intravenoso en 3-5 segundos a través de un catéter periférico o central seguido por un enjuague con cloruro de sodio de 9 mg/mL (0.9%) solución inyectable. Deben pasar al menos 72 horas entre las dosis consecutivas de Inyección subcutánea de Bortezomib.

La solución reconstituida de Bortezomib de 3.5 mg se administra por vía subcutánea a través de los muslos (izquierdo o derecho) o el abdomen (derecho o izquierdo). La solución debe inyectarse subcutáneamente en un ángulo de 45-90°. Los sitios de inyección deben rotarse para las inyecciones sucesivas.

Si las reacciones del sitio local de inyección ocurren después de la inyección subcutánea de Bortezomib, puede administrarse una solución de Bortezomib menos concentrada (Bortezomib 3.5 mg puede reconstituirse en 1 mg/ml en lugar de 2.5 mg/ml) por vía subcutánea o se recomienda un cambio para una inyección intravenosa.

Cuando Bortezomib se administra en combinación con otros medicamentos, refiérase a la ipp de estos productos para las instrucciones de administración.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En los pacientes, la sobredosis de más de dos veces la dosis recomendada se ha asociada con la aparición aguda de hipotensión sintomática y trombocitopenia con resultados fatales. Para estudios pre-clínicos de seguridad cardiovascular de farmacología, véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad.

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de Bortezomib. En el caso de una sobredosis, los signos vitales del paciente deben monitorearse y debe prestarse especial atención al mantenimiento de la presión sanguínea (tales como fluidos, presiones, y/o agentes inotrópicos) y la temperatura corporal (véanse Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con 1 frasco ámpula con 3.5 mg de polvo liofilizado.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C. Protéjase de la luz en el empaque original.

Hecha la mezcla el producto se conserva durante 8 horas a no más de 25°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se use en el embarazo ni lactancia. La preparación y administración de este medicamento debe realizarse por médicos y personal con experiencia en quimioterapia.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

mexico.farmacovigilancia@sandoz.com

MEDICAMENTO DE ALTO RIESGO

SANDOZ, S. A. de C. V.

La Candelaria No. 186,

Col. Atlántida, C.P. 04370,

Deleg. Coyoacán,

D.F. México.

Reg. Núm. 087M2016, SSA IV

153300404O0085

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