FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Modafinilo 200 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

MODIODAL® es un neuroestimulante con propiedades neuroprotectoras, indicado para el tratamiento de:

• Somnolencia diurna excesiva asociada con narcolepsia.

• Hipersomnia idiopática.

• Síndrome de déficit de atención con trastorno de hiperactividad (DATH) (también conocido como disfunción cerebral mínima, daño cerebral mínimo, disfunción cerebral menor, síndrome hipercinético en niños o síndrome psíquico-orgánico en niños).

• Síndrome de apneas obstructivas durante el sueño (SAOS).

• Otros trastornos relacionados con somnolencia diurna.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: MODIODAL® es un neuroestimulante promotor de la vigilia, además de que tiene un efecto protector de las neuronas corticales de la degeneración inducida por el glutamato.

MODIODAL® (modafinilo) no está químicamente relacionado con los estimulantes del sistema nervioso central (CNS), tales como metilfenidato y anfetamina.

Farmacocinética:

Absorción: Modafinilo es bien absorbido después de su administración oral. La vida media de eliminación es entre 9 y 14 horas después de una dosis oral única de 200 o 400 mg. La concentración máxima de modafinilo en plasma se presenta entre 1 y 4 horas. Tanto modafinilo, como uno de sus metabolitos farmacológicamente inactivo, modafinilo ácido, tienen una farmacocinética lineal en un intervalo de dosis de 50-400 mg. La biodisponibilidad oral de una tableta de 200 mg comparada con una suspensión acuosa micronizada es cerca del 100%. Después de dosis múltiples de 200, 400 y 600 mg diarios de modafinilo, se logró un aparente estado estacionario en plasma después de 2-4 días de dosificación. Las concentraciones medias del nivel máximo y mínimo en plasma en estado estacionario después de dosis únicas orales de 200 mg diarios son aproximadamente de 6 y 2 μg/ml, respectivamente. Los valores respectivos después de una dosis oral única diaria de 400 mg son de aproximadamente 11 y 3 μg/ml. La vida media de eliminación después de la última dosis del régimen de dosis múltiples es de 13 a 18 horas. Aunque la inducción de enzimas no se ha establecido definitivamente en estudios clínicos, sí se ha observado en dosis más altas en estudios preclínicos. Se ha demostrado la farmacocinética estereoespecífica de los enantiómeros de modafinilo. El enantiómero d-Modafinilo es eliminado más rápido (100-140 ml/min) que el /-Modafinilo (35-50 ml/min).

Distribución y unión a proteínas: Modafinilo se une moderadamente a proteínas del plasma (61-65%), esencialmente a la albúmina.

Modafinilo no cambia las características de unión de warfarina, diazepam o propranolol en concentraciones terapéuticas, sugiriendo esto poca o ninguna interacción con estos tres fármacos, todo esto basado en la ausencia de desplazamiento de la unión a proteínas con modafinilo in vitro. La unión a proteína en plasma no está afectada por modafinilo ácido. Las concentraciones en plasma de modafinilo y modafinilo ácido, después de la administración de 200 o 400 mg de modafinilo, no modifican la unión a proteína de warfarina. El modafinilo se distribuye ampliamente (aproximadamente 60 l o 0.8-0.9 l/kg) como está evidenciado por un volumen de distribución mayor que el volumen total de agua en el cuerpo (0.6 l/kg).

Metabolismo y eliminación: Modafinilo es ampliamente metabolizado después de su dosificación oral, por desaminación, oxidación e hidroxilación del anillo aromático y es excretado principalmente por la orina en forma de metabolitos (por lo menos 60% de la dosis). La depuración total de modafinilo, después de la administración de una dosis única oral es aproximadamente de 60 ml/min. Menos del 10% de la dosis es excretada por la orina en forma original, con una eliminación renal de aproximadamente 3 ml/min, sugiriendo que el metabolismo hepático es la vía primaria para su eliminación. La mayor parte de la dosis es excretada por la orina como modafinilo ácido. El resto de la dosis excretada en la orina aparece como productos de desdoblamiento de la cadena lateral en el átomo de azufre, pequeñas cantidades de modafinilo ácido anillo-hidroxilado y su glucurónido, y rastros de cantidades de modafinilo sulfona y modafinilo ácido sulfona. Después de una dosis única de modafinilo 14C en la cadena lateral, administrada a 6 sujetos sanos, 80% y 1% de la dosis fue recuperada en orina y heces, respectivamente, en un periodo de 11 días.

Farmacodinamia: Los mecanismos precisos a través de los cuales modafinilo estimula el estado de vigilia son desconocidos. Sin embargo, se presume que es un inhibidor de la actividad de las neuronas GABA-érgicas en forma dosis dependiente en la corteza cerebral y en los núcleos acumbens, tanto en las áreas del cerebro relacionadas con el sueño, como en el área preóptica medial e hipotálamo posterior. Su efecto es estimulante del SNC, excitador del sistema de vigilia del tallo y corteza cerebral.

A diferencia de los estimulantes clásicos, modafinilo tiene un perfil neuroquímico diferente, con mínimos efectos sobre el sistema nervioso periférico, con bajo potencial de abuso y no parece producir tolerancia.

En contraste con la anfetamina no es un anorexigénico y sólo produce un estereotipo leve a dosis de 8 a 10 veces mayores que las requeridas para aumentar la vigilia o actividad locomotora. La vigilia inducida por modafinilo no está inhibida por el antagonista del receptor de dopamina haloperidol. A diferencia de la anfetamina, modafinilo aumenta la lucidez sin rebote durante el sueño con respecto al movimiento no-rápido del ojo (NREM).

Los enantiómeros ópticos del modafinilo tienen acciones farmacológicas similares a las de modafinilo.

Dos metabolitos importantes de modafinilo, modafinilo ácido y modafinilo sulfona, no parece que contribuyan a las propiedades que tiene modafinilo para activar el CNS.

Efecto de alimentos: Aunque los alimentos retrasan la absorción de modafinilo, la cantidad absorbida y la velocidad de eliminación no son diferentes en ayunas que con alimento.

Efectos edad/sexo: La farmacocinética de modafinilo está mínimamente afectada por el sexo. El efecto de la edad sobre la farmacocinética ha sido estudiado en sujetos masculinos jóvenes y mayores. La velocidad de depuración de modafinilo en sujetos masculinos disminuye ligeramente (aproximadamente 10-20%), según incrementa la edad.

Enfermedad renal: Los niveles en plasma de modafinilo son similares entre voluntarios sanos y pacientes con disfunción renal. En un estudio con pacientes con deterioro renal (depuración de creatinina de 5-20 ml/min) se redujo la eliminación de modafinilo ácido. Sólo 25% de la dosis fue excretada por la orina en forma de modafinilo ácido en pacientes con disfunción renal. En contraste, 45% de la dosis de modafinilo fue excretada como modafinilo ácido por la orina en los pacientes sanos.

Enfermedad hepática: En un estudio de dosis múltiple (dos veces al día, 100 mg a las 8 a.m. y al mediodía) durante 8 días, en pacientes con cirrosis hepática, los niveles en plasma y la vida media de eliminación de los pacientes con daño hepático fueron el doble a los encontrados en sujetos normales, sugiriendo esto que la mayor ruta de eliminación de modafinilo es a través del hígado.

Estudios clínicos: La eficacia de MODIODAL® para reducir la excesiva somnolencia durante el día (EDS) asociada con la narcolepsia, fue establecida en dos estudios multicéntricos, controlados, contra placebo, en grupos paralelos, doble ciego con pacientes externos que cumplían con el criterio para narcolepsia de la ICD-9 y la Asociación Americana de Desórdenes del Sueño, que van de acuerdo con el criterio de la Asociación Americana de Psiquiatría DSM-IV.

Ambos estudios demostraron una mejoría en medidas objetivas y subjetivas de somnolencia diurna, comparando dosis fijas de 200 mg y 400 mg diarios de MODIODAL® con placebo. Los pacientes que fueron tratados con cualquiera de las dosis de MODIODAL® presentaron una mayor reducción en EDS, medida por el aumento estadísticamente significativo de la capacidad de permanecer despiertos en la prueba de mantenimiento de desvelo (MWT) (P < 0.001) y una gran mejoría en la enfermedad, como se ha evaluado en estudios doble ciego por médicos independientes empleando la escala Clínica Global de Impresión de Cambio (CGI-C). El porcentaje de los pacientes que mostraron una mejoría en el CGI-C en los dos estudios clínicos, placebos controlados de Cephalon (modafinilo) en los Estados Unidos se muestran en la siguiente tabla:

Porcentaje de pacientes que presentaron mejoría al término

* Diferencia estadísticamente significativa con relación al placebo para ambos estudios (estudios 1: p < 0.001; estudio 2 p < 0.01).

Se notaron mejorías estadísticamente similares relacionadas con el tratamiento en otras medidas de daños en narcolepsia, incluyendo una disminución en la propensión a quedarse dormido en la prueba múltiple de dormido latente (MSLT) (p < 0.001), y una disminución estadísticamente significativa en el nivel de somnolencia diurna en la escala de somnolencia Epworth (ESS) (P < 0.001).

La importancia clínica de estos efectos estuvo basada en el mejoramiento en pacientes que reportan su calidad de vida, siendo ésta medida por el inventario de Calidad de Vida en la narcolepsia (QOLIN). Los pacientes también mostraron una mejoría en el desempeño de tareas durante la vigilia, como se indica por la disminución en errores en el desempeño psicomotor. El sueño nocturno, medido por polisomnografía nocturna, no se vio afectado por el uso de MODIODAL®.

La eficacia en el uso a largo plazo de modafinilo (mayor a 9 semanas) no ha sido evaluada sistemáticamente en estudios placebo controlados. El médico que elija prescribir MODIODAL® Tabletas por un tiempo prolongado deberá reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo para cada paciente de manera individual.

CONTRAINDICACIONES: MODIODAL® está contraindicado en pacientes que se sabe tienen hipersensibilidad al modafinilo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: En la clasificación de la FDA el producto está en la Categoría B. Se carece de estudios clínicos adecuados en mujeres embarazadas. Además, estudios combinados teratológicos/neonatales en la rata, incluyendo evaluaciones del comportamiento, han revelado que no hay evidencia de efectos en el neonato. No se han conducido estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que no siempre se puede predecir la respuesta humana sobre la base de estudios de reproducción animal, MODIODAL® debería ser usado durante el embarazo solamente en casos especiales.

Se debe aconsejar a las pacientes que notifiquen a sus médicos si se embarazan o intentan hacerlo durante la terapia. Las pacientes deben ser prevenidas con respecto al aumento del riesgo de embarazarse al usar anticonceptivos orales de dosis baja con MODIODAL tabletas y durante un mes después de haber terminado la terapia.

Trabajo de parto y alumbramiento: El efecto de modafinilo en el trabajo de parto y alumbramiento en humanos no ha sido investigado sistemáticamente.

Madres en fase de lactación: No se sabe si modafinilo o sus metabolitos se excretan en la leche humana.

Se debe aconsejar a las pacientes que notifiquen a su médico si están alimentando al bebé del seno materno.

Debido a que muchos medicamentos se excretan por la leche humana, se debe tener precaución al administrar MODIODAL® a mujeres en lactación.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Reacciones adversas:

Asociación con la interrupción del tratamiento: La seguridad de modafinilo ha sido evaluada en más de 2300 individuos, de los cuales más de 900 con narcolepsia o narcolepsia/hipersomnia recibieron por lo menos una dosis de modafinilo.

En estudios clínicos controlados se ha encontrado que modafinilo es generalmente bien tolerado.

La mayoría de los efectos adversos fueron de leves a moderados en cuanto a severidad.

En estudios clínicos Fase 3 efectuados en los Estados Unidos, el 5% de 369 pacientes que recibieron MODIODAL interrumpieron el tratamiento debido a un efecto adverso. Las razones más frecuentes (1%) para la interrupción en una proporción más alta para pacientes tratados con MODIODAL que para los tratados con placebo fue cefalea (1%), náusea (1%), depresión (1%) y nerviosismo (1%). En estudios clínicos controlados realizados en el extranjero, en pacientes con narcolepsia, el 2% de los pacientes estudiados interrumpieron la terapia debido a efectos adversos.

Las razones más frecuentes (≥ 1%) para la interrupción, en proporción más alta para pacientes tratados con MODIODAL que para los tratados con placebo, fueron cefalea (1%), dolor (1%), paro cardiaco (1%), palpitaciones (1%), anorexia (1%) y náusea (1%).

Incidencia en estudios controlados:

Efectos adversos comúnmente observados: Cefalea, náusea, diarrea, boca seca, anorexia, rinitis, faringitis, nerviosismo y mareos fueron los efectos adversos más comúnmente observados asociados con el uso de MODIODAL® (incidencia del 5% o más) en comparación con placebo en estudios clínicos Fase 3 realizados en los Estados Unidos.

La cefalea fue el efecto adverso más comúnmente observado asociado con el uso de modafinilo (incidencia del 5% o más) en comparación con placebo en estudios clínicos controlados.

Incidencia de la presentación de efectos adversos en pacientes tratados con modafinilo: La siguiente tabla muestra los efectos adversos que se presentaron en pacientes con narcolepsia en una proporción del 1% o más, que fueron más frecuentes en pacientes tratados con modafinilo que en los tratados con placebo, en estudios clínicos controlados contra placebo Fase 3.

Incidencia de efectos adversos en estudios clínicos controlados contra placebo con MODIODAL® (200 y 400 mg diarios) en Estados Unidos por 9 semanas

1 Se incluyen los eventos reportados por lo menos en el 1% de los pacientes tratados con MODIODAL® y que fueron más frecuentes que los del grupo tratado con placebo; la incidencia es la redondeada al % más cercano. En la tabla se representa un episodio de un evento durante el periodo de estudio. La terminología del efecto adverso está codificada usando el Diccionario estándar COSTART modificado. Eventos para los que la incidencia de MODIODAL® fue de por lo menos 1%, pero igual o menor que el placebo no se enlista en la tabla. Estos eventos incluyeron los siguientes: infecciones, dolor de espalda, dolor, hipotermia, dolor abdominal, síndrome de resfriado, reacción alérgica, fiebre, astenia, herida por accidente, edema general, taquicardia, palpitaciones, migraña, extrasístole ventricular, bradicardia, dispepsia, desórdenes dentales, constipación, flatulencia, aumento del apetito, gastroenteritis, desórdenes GI, equimosis, anemia, leucocitosis, edema periférico, aumento de peso, aumento de SGOT, mialgia, artritis, artralgia, somnolencia, pensamiento anormal, calambres en las piernas, desórdenes del sueño, alucinaciones, hipercinesia, disminución de la libido, aumento de tos, sinusitis, bronquitis, neumonía, salpullido, sudor, prurito, desórdenes de la piel, psoriasis, otalgias, dolor ocular, desórdenes del oído, alteraciones del gusto, dismenorrea,3 infecciones del tracto urinario, piuria, hematuria, cistitis y alteraciones menstruales.3

2 Elevación de enzimas hepáticas.

3 Incidencia ajustada al sexo.

* Eventos Adversos Dependientes de la Dosis.

En estudios clínicos Fase 3 realizados en Estados Unidos, la cefalea fue el efecto adverso más frecuente (diferencia de ≥ 5%) a la dosis de 400 mg/día de MODIODAL® que en la dosis de 200 mg/día de MODIODAL® y placebo.

Cambios en signos vitales: No hubo efectos o patrones de cambio consistentes en los parámetros de signos vitales para los pacientes que recibieron modafinilo en los estudios clínicos Fase 3 efectuados en Estados Unidos.

Cambios de peso: No hubo cambios clínicamente significativos en el peso corporal (= 7%) en pacientes tratados con modafinilo comparado con los pacientes tratados con placebo.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Fueron tratados roedores (ratón: 78 semanas; rata: 104 semanas) crónicamente con modafinilo administrado por vía oral, junto con el alimento. En ninguna de estas especies, dosis de hasta 60 mg/día (aproximadamente 10 veces la dosis máxima terapéutica recomendada de 300 mg/día [5.5 mg/kg/día basado en un individuo de 70 kg]) no produjo evidencia de que tuviera efecto carcinogénico, bajo las condiciones de los estudios. En ratones, 60 mg/kg/día de modafinilo fue asociado con incremento del peso del hígado y evidencia microscópica de hipertrofia hepatocelular en ambos sexos. Estos cambios hepáticos, junto con el perfil farmacocinético de modafinilo en ratones, indican un fenómeno de autoinducción. En ratas, la misma dosis produjo un incremento en el perfil de mortalidad en los machos (evidente a partir de la semana 97 en adelante) que fue asociado con el incremento de la incidencia de nefropatías progresivas crónicas de ocurrencia normal; esta nefropatía espontánea se ve comúnmente en ratas envejecidas en el laboratorio.

Mutagénesis: Pruebas in vitro de modafinilo en bacterias (S. typhimurium, E. coli), linfocitos humanos, linfomas de ratón (células L5178Y) y fibroblastos de pulmón de hámsters chinos (células V79), con y sin la presencia de activación metabólica, y pruebas in vivo en hámsters chinos (200 y 1000 mg/kg/día, por vía oral, durante dos días; 339 a 1260 mg/kg/día por un día para evaluar el potencial de anormalidades cromosómicas), no revelaron hallazgos que sugirieran mutagenicidad.

Estudios teratogénicos: Se han realizado estudios teratológicos en ratas y conejos con dosis de aproximadamente 35 veces (ratas) o 20 veces (conejos) la dosis humana recomendada de 400 mg/día (5.5 mg/kg/día basado en un individuo de 70 kg) y no han revelado evidencia de daño al feto debido a modafinilo.

Infertilidad: Los resultados de un estudio en el que se administró modafinilo oralmente en dosis de 20 a 100 mg/kg/día a ratas Sprague-Dawley machos y hembras, indicaron que no hay efecto en los índices de fertilidad o reproducción.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Medicamentos para el SNC:

Metilfenidato: En un estudio de MODIODAL® (200 mg) y metilfenidato, no se observaron alteraciones clínicas importantes en el perfil farmacocinético de ninguno de los dos fármacos.

Clomipramina: En un estudio de MODIODAL® (200 mg) y clomipramina (CMI), no se observaron alteraciones clínicas importantes en el perfil farmacocinético de los medicamentos. Sin embargo, ha sido reportado un incidente con un paciente tratado con MODIODAL® en el que se incrementaron los niveles de CMI y demetilclomipramina (DCMI).

Triazolam: En un estudio con modafinilo (200 mg) y Triazolam, no se observaron alteraciones clínicamente importantes en el perfil de seguridad de los fármacos.

Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO): No se han realizado estudios de interacción con IMAOs; se debe tener cuidado cuando se administren concomitantemente con modafinilo.

Otros medicamentos para el SNC: El uso de modafinilo en combinación con otros medicamentos para el SNC no ha sido sistemáticamente evaluado. Se recomienda cuidado si se requiere la administración concomitante de MODIODAL® y otros medicamentos.

Medicamentos cardiovasculares: El uso de modafinilo en combinación con otros medicamentos que afecten el sistema cardiovascular no ha sido sistemáticamente evaluado. Se recomienda cuidado si se requiere la administración concomitante de ellos y de MODIODAL®.

Interacciones potenciales con fármacos que inhiben o son metabolizados por isoenzimas, citocromo P-450 y otras enzimas hepáticas:

Efectos de modafinilo sobre el metabolismo de otros compuestos: Resultados de estudios in vitro usando microsomas hepáticos han señalado que modafinilo tiene poca o ninguna capacidad para inhibir irreversiblemente las isoformas mayores del citocromo P450 (CYP) en el hígado humano. Se observó inhibición reversible sólo para CYP2C19. Por lo tanto, modafinilo puede incrementar la exposición a fármacos que son significativamente eliminados por medio del metabolismo por CYP2C19 (ej.: diazepam, S-mefenitoína, propranolol). La evaluación de las interacciones de fármacos basados en sistemas in vitro no necesariamente reflejan aquéllos vistos in vivo, pero los resultados de dichas evaluaciones son para ayudar en la valoración de los riesgos asociados con el uso de medicamentos concomitantes.

El metabolismo de agentes tricíclicos (ej., CMI, desipramina, carbamazepina) ocurren parcialmente vía CYP2D6. Sin embargo, en individuos deficientes en CYP2D6 (es decir, que son metabolizadores pobres de debrisoquina; 7-10% de la población caucásica), la inhibición de una vía metabólica secundaria (vía CYP2C19) puede causar una elevación de los niveles de los derivados tricíclicos. Los médicos deben estar conscientes de que la reducción de la dosis de los agentes tricíclicos puede potencialmente necesitarse en este pequeño subgrupo de pacientes.

La capacidad del modafinilo de inducir actividades hepáticas CYP fue evaluada in vitro usando cultivos primarios de hepatocitos humanos. Modafinilo pareció producir un ligero incremento en ciertas actividades CYP; sin embargo, los incrementos fueron obtenidos usualmente sólo con las concentraciones más altas (1mM), que es mucho más alto que los niveles terapéuticos esperados.

Además, los incrementos fueron modestos comparados con los producidos por los inductores de referencia (es decir, 3-metilcolantreno, fenobarbital, rifampicina y ácido clofíbrico).

El efecto inductivo de modafinilo in vivo fue investigado en voluntarios sanos, usando el metabolismo de la antipirina como un marcador general de las actividades CYP. La vida media de la antipirina pareció disminuir ligeramente (con relación al placebo) en 2 de los 4 niveles de dosis de modafinilo de ≥ 400 mg/día, sugiriendo esto que había ocurrido un bajo nivel de inducción de uno o más isozomas CYP, pero cuyo significado estadístico era marginal. La inducción, si está presente, ocurrió sólo en una pequeña parte y no incrementó al aumentar la dosis por arriba de 400 mg/día.

Recientemente se recibió un reporte clínico describiendo la disminución de los niveles de ciclosporina A (CsA) en un paciente después del inicio de la terapia concomitante con modafinilo.

Este resultado sería consistente con la inducción de CYP3A4, que es responsable principalmente de la eliminación metabólica de CsA, pero la inducción de CYP3A4, por modafinilo en humanos no ha sido confirmada. Sin embargo, la efectividad de los substratos CYP3A4, incluyendo anticonceptivos alternativos o concomitantes pueden disminuir durante la terapia concomitante con MODIODAL®. Por lo tanto, la eficacia de anticonceptivos esteroidales de baja dosis, incluyendo anticonceptivos depositados o implantados, podría ser reducida, necesitando medios de anticoncepción alternativos o concomitantes.

Efectos de otros compuestos sobre el metabolismo de modafinilo: El metabolito de modafinilo presente en mayor cantidad en humanos es el modafinilo ácido, que se forma a través de una vía no mediada por citocromo P450. Sin embargo, la(s) +enzima(s) responsable(s) de la formación de este producto de hidrólisis no se conocen.

Los resultados de estudios in vitro usando microsomas de hígado humano han indicado que la formación de modafinilo sulfona está principalmente catalizada por CYP3A4. Por lo mismo, los inhibidores de CYP3A4 pueden reducir la formación de modafinilo sulfona, y por ello incrementar potencialmente los niveles de modafinilo. Por el contrario, inductores de CYP3A4 (ej., carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina) pudieran incrementar la formación de sulfona, disminuyendo los niveles de modafinilo.

Las enzimas CYP responsables de las otras vías del metabolismo de modafinilo no han sido identificadas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se monitorearon parámetros de química clínica, hematología y urianálisis en estudios Fase 1, 2 y 3 realizados en los Estados Unidos. Se encontró en estos estudios que los niveles promedio en plasma de gamma-glutamil transferasa (GGT) eran más altos después de la administración de modafinilo, pero no con placebo. Sin embargo, pocos individuos (1%) tuvieron elevación de la GGT por arriba de su valor normal. El cambio a valores de la GGT más altos, aunque no significativamente anormales clínicamente de la población tratada con modafinilo, pareció incrementarse durante el transcurso de los estudios clínicos Fase 3 de 9 semanas. No hubo diferencias aparentes en fosfatasa alcalina, aminotransferasa alanina, aminotransferasa aspartato, proteína total, albúmina y bilirrubina total.

A pesar de que hubo más conteos de eosinófilos anormales después de la administración de modafinilo que con placebo en estudios Fase 1 y 2 en Estados Unidos, la diferencia no parece ser clínicamente significativa. Los cambios observados fueron de normal a normal alto.

Cambios en ECG: No se encontraron anormalidades en el patrón del ECG que surgieran por el tratamiento en estudios Fase 1, 2 y 3 efectuados en Estados Unidos después de la administración de modafinilo.

PRECAUCIONES GENERALES:

Sistema cardiovascular: Se recomienda que MODIODAL® Tabletas no sea usado en pacientes que tengan una historia de hipertrofia del ventrículo izquierdo o cambios isquémicos en el ECG, dolores en el pecho, arritmias u otras manifestaciones clínicamente importantes de prolapso de la válvula mitral.

No se ha evaluado o utilizado lo suficiente al modafinilo en pacientes con una historia reciente de infarto al miocardio o angina inestable y dichos pacientes deben ser tratados con especial cuidado.

Hipertensión: No se ha evaluado sistemáticamente a modafinilo en pacientes con hipertensión. El monitoreo periódico de pacientes hipertensos es apropiado.

Sistema nervioso central: Aunque no se ha establecido una relación clara causal, se recomienda que no se utilice MODIODAL® en pacientes con historia de psicosis.

Interferencia con el desempeño cognitivo o motriz: No se ha demostrado que modafinilo produzca deterioro funcional, pero cualquier medicamento que afecte el SNC puede alterar el juicio, pensamiento o capacidades motrices. Se debe prevenir a los pacientes sobre la operación de automóviles u otras maquinarias peligrosas, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con MODIODAL® no les afectará negativamente en el desempeño de dichas actividades.

Hematología: Se les debe indicar a los pacientes que reporten cualquier malestar febril a sus médicos.

Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: En pacientes con cirrosis hepática, los niveles en plasma de modafinilo se incrementaron dos veces.

En pacientes con falla renal crónica, la depuración del metabolito farmacológicamente inactivo, modafinilo ácido, disminuyó aproximadamente a la mitad.

Pacientes que utilizan anticonceptivos: La efectividad de anticonceptivos orales de dosis baja puede ser reducida al usarse concomitantemente con MODIODAL®, aun un mes después de interrumpida la terapia. Se recomienda a las pacientes tratadas con MODIODAL® usar anticonceptivos orales de alta dosis u otros métodos de anticoncepción.

Medicación Concomitante: Se debe indicar a los pacientes que informen a su médico si están tomando, o si planean tomar, cualquier prescripción o medicamento de libre acceso debido al potencial de interacción entre MODIODAL y otros medicamentos.

Alcohol: Se debe informar a los pacientes que no ha sido estudiado el uso de modafinilo en combinación con el alcohol. Se debe indicar a los pacientes que es prudente evitar el alcohol mientras estén tomando MODIODAL®.

Reacciones alérgicas: Se debe indicar a los pacientes que notifiquen a su médico si desarrollan algún salpullido, urticaria, o un fenómeno alérgico relacionado.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia en individuos menores de 5 años de edad.

Uso geriátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia en individuos mayores de 65 años de edad. La experiencia en una cantidad limitada de pacientes mayores de 65 años de edad en estudios clínicos Fase 1, 2 y 3 realizados en Estados Unidos mostró una incidencia comparable de efectos adversos con otros grupos de edades.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Las dosis recomendadas tanto para narcolepsia como para síndrome de déficit de atención son:

Mantenimiento/seguimiento/ampliación del tratamiento: La narcolepsia es una condición crónica que requiere terapia a largo plazo para síntomas de excesiva somnolencia diurna. Ha sido estudiada la seguridad de modafinilo en dosis que van de 200 a 400 mg para uso a largo plazo. (350 pacientes durante 6 meses; 134 pacientes por un año) en dos estudios clínicos abiertos en Estados Unidos. La información del tratamiento a largo plazo no reveló patrones de eventos adversos (EA) diferentes a aquéllos observados con tratamiento a corto plazo. La frecuencia de EA"s disminuyó al paso del tiempo y no se observó ninguna dependencia de la dosis.

En estudios en el extranjero, algunos pacientes han recibido modafinilo en dosis de mantenimiento de 100 a 300 mg/día, hasta por 10 años (al menos 91 sujetos recibieron modafinilo por más de un año y 37 lo recibieron por más de 3 años).

Cambio de un tratamiento a otro debido a somnolencia diurna excesiva: Un estudio de modafinilo de Fase 1 en combinación con metilfenidato, un tratamiento común para somnolencia excesiva diurna, no muestra problemas de farmacocinética o seguridad. Sin embargo, como con la mayoría de los tratamientos, se recomienda que se permitan de 3-5 vidas medias para eliminar fármacos con indicaciones similares ya sea antes de, o después de la administración de modafinilo.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Ausencia de abuso y dependencia del medicamento:

Clasificación como sustancia no controlada: Modafinilo no es una sustancia controlada y en los Estados Unidos la FDA lo clasifica así.

Ausencia de dependencia: En un estudio Fase 2, cruzado, controlado contra placebo, en Estados Unidos, fue evaluado el abuso potencial de MODIODAL® y metilfenidato en sujetos con un historial de abuso de polifarmacia, entre los que se incluía cocaína. Se encontró que MODIODAL® carece de los efectos subjetivos, euforizantes de las anfetaminas prototipo. En relación con el metilfenidato, modafinilo parece ser un fármaco selectivo promotor de vigilia. Esta selectividad fue apoyada por una menor inhibición de ingesta calórica y la disminución de la facilitación del índice del pulso ortostático, que no se incrementa comparado con el metilfenidato. Estas observaciones indican que es menos probable el abuso del modafinilo comparado con estimulantes con potencial de abuso conocido (ej., cocaína, anfetamina).

En un estudio aleatorio, doble ciego, cruzado, 16 jóvenes adultos sanos recibieron una dosis única, ya fuera de 300 mg de modafinilo, 15 mg de anfetamina, 300 mg de cafeína o placebo. La respuesta de los sujetos fue evaluada por el Centro de Investigación de Adicciones, a través de pruebas tales como Perfil de los Estados de Ánimo, Escalas Visuales Análogas y un cuestionario sobre el sueño. Los efectos subjetivos inducidos por 15 mg de anfetamina difirieron marcadamente de los de modafinilo. No hubo diferencia significativa entre modafinilo y el placebo. En un estudio abierto con 19 pacientes con dependencia psicológica a los opiáceos en proceso de desintoxicación, se evaluó el efecto estimulante del modafinilo y su habilidad para substituir a los opiáceos durante la abstinencia. Se administró modafinilo en una dosis de 200 mg/día durante 28 días. Los sujetos no pidieron suplementos de fármacos, incrementar espontáneamente su dosificación, intentar romper o inyectar las tabletas. Modafinilo no condujo a un comportamiento de búsqueda de fármaco en esta población en riesgo.

Retiro de medicamento: Los efectos del retiro de modafinilo fueron monitoreados después de 9 semanas de uso en un estudio clínico, controlado Fase 3 en Estados Unidos, y después de 7 y 21 días de dosificación en dos estudios no controlados en el extranjero. No se observaron síntomas específicos por el retiro hasta los 14 días de observación en cualquiera de los estudios. En un estudio en el extranjero, 7 de los 8 pacientes que recibieron 1000 mg/día experimentaron somnolencia durante el retiro.

Sobredosificación:

Experiencia en humanos: Fueron registradas un total de 151 dosis de 1000 mg/d (2.5 veces la máxima dosis diaria recomendada de 400 mg) o más, que incluyen dosis más altas en estudios clínicos para 32 individuos. Dosis de 4500 mg y 4000 mg fueron tomadas intencionalmente por dos pacientes participantes en estudios sobre depresión realizados en el extranjero. En ambos casos, los efectos adversos observados fueron limitados, esperados, y no ponían en riesgo la vida, y los pacientes se recuperaron totalmente al día siguiente. Los efectos adversos incluían excitación o agitación, insomnio y una ligera o moderada elevación de los parámetros hemodinámicos. En ninguno de estos casos ni en otras instancias de dosis de más de 1000 mg/d, incluyendo experiencias de hasta 21 días consecutivos de dosis de 1200 mg/d, fueron observados efectos inesperados u otra toxicidad en órganos específicos. Otros efectos de altas dosis observados en estudios clínicos son ansiedad, irritabilidad, agresividad, confusión, nerviosismo, temblor, palpitaciones y desórdenes del sueño, náusea, diarrea y disminución del tiempo de protrombina.

Manejo de la sobredosis: Como a la fecha no se ha identificado un antídoto específico para los efectos tóxicos de sobredosis de modafinilo, dichas sobredosis se deben manejar principalmente con cuidados, incluyendo monitoreo cardiovascular. Si no hay contraindicaciones, se debe considerar inducir el vómito. No hay datos que sugieran que el uso de diálisis o acidificación o alcalinización urinaria mejore la eliminación del fármaco. El médico debe considerar el ponerse en contacto con un servicio hospitalario de urgencias.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con 7, 14 o 28 tabletas de 200 mg en envase de burbuja e instrucitivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25 °C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o lactancia. No deberá usar MODIODAL en menores de 5 años. Este medicamento puede afectar el estado de alerta; deberá tener precaución al conducir vehículos u operar maquinaria. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

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