FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

MOKCELL está indicado para el tratamiento de:

• En la inducción y mantenimiento de la remisión de leucemia no linfocítica aguda tanto en adultos como en niños. También se ha encontrado que es útil en el tratamiento de otras leucemias tales como la leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crónica (fase de conmoción) y granulocítica.

• Los niños con linfoma que no es de Hodgkin se han beneficiado con el programa de medicamentos combinados que incluye MOKCELL.

• En dosis elevadas, de 2 a 3 g/m2, como infusión I.V. en un periodo de 1 a 3 horas administrada cada 12 horas por 2 a 6 días con o sin agentes quimioterapéuticos adicionales, ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de leucemia de pobre riesgo, leucemia refractaria y leucemia aguda recurrente.

• Se puede utilizar solo o en combinación con otros agentes neoplásicos; los mejores resultados se obtienen frecuentemente con la terapia de combinación.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Los fármacos citostáticos son capaces de inhibir el crecimiento desordenado de las células tumorales, alternando la división celular y destruyendo las células que se multiplican más rápidamente. Debido a esto, este tipo de fármacos se usan en el tratamiento farmacológico (quimioterapia) de enfermedades neoplásicas como terapia única o asociada a otras medidas. El buen resultado obtenido por los fármacos citostáticos en el tratamiento de estas patologías ha provocado el aumento de su utilización en los últimos años.

Desde el punto de vista farmacológico, se pueden clasificar a los citostáticos de diferentes formas, dependiendo de sus características, aunque la más habitual se basa en su mecanismo de acción:

Agentes alquilantes: Sustancias muy reactivas que forman enlaces covalentes con los aminoácidos, alterando las proteínas y con las bases púricas y pirimidínicas, bloqueando la función biológica del ADN.

Antimetabolitos: Producen inhibición de la síntesis de las bases nitrogenadas y el ADN por un bloqueo enzimático a través de sustancias análogas a los metabolitos habituales.

Estos fármacos se usan en el tratamiento, no sólo de tumores sino también de enfermedades autoinmunes y en los casos de trasplante. Entre los más importantes se encuentra la citarabina.

Mecanismo de acción: La citarabina es ciclocelular, específica para la fase S de la división celular. Su actividad se lleva a cabo por la activación de la citarabina trifosfato en los tejidos e incluye inhibición de la síntesis del ADN con un pequeño efecto sobre la síntesis del ARN y proteínas. Citarabina es metabolizada rápidamente y se absorbe muy poco por vía oral, ya que sólo 20% del fármaco después de su administración oral pasa a la circulación, se utiliza también la administración por vía intravenosa, subcutánea o intratecal. Después de la administración por vía intravenosa rápida de citarabina, ésta desaparece del plasma en forma bifásica; inicialmente hay una fase de distribución con una vida media de alrededor de 10 minutos y sigue una segunda fase de eliminación con una vida media que van de 2.5 a de unas tres horas.

Sólo 10% de la dosis administrada se excreta en orina en forma inalterada entre 12 y 24 horas, mientras que el resto se excreta como compuesto inactivo arabinocil uracilo (ara U), un metabolito inactivo y desanimado. La vida media de citarabina en el CRL es de unas 2 horas después de la administración intratecal. Niveles plasmáticos relativamente constantes de citarabina pueden obtenerse con la infusión continua intravenosa. Después de la administración subcutánea o intramuscular de citarabina marcada con tritio, los niveles máximos plasmáticos de la radiactividad se alcanzan entre los 20 a 60 minutos después de la inyección y son considerablemente inferiores a los de la administración intravenosa.

CONTRAINDICACIONES: Para la administración de citarabina se debe evaluar la relación riesgo-beneficio cuando se presenten algunos de los siguientes problemas médicos: depresión de la médula ósea (puede ser necesario el ajuste a una menor dosificación), varicela reciente, herpes zóster, gota, cálculos renales, disfunción hepática, sensibilidad a la citarabina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: Se sabe que MOKCELL es teratogénico en algunas especies animales. El uso de este medicamento en mujeres que estén o que puedan embarazarse se debe hacer solamente después de considerar los posibles beneficios y los posibles daños tanto a la madre como al niño. Las mujeres con posibilidad de embarazarse se les debe hacer la observación de evitar embarazarse. En general, se recomienda el uso de anticonceptivos no hormonales durante la terapia con fármacos citotóxicos. Es indispensable mantener un método anticonceptivo seguro en la pareja.

Debido a las posibles anormalidades con la terapia citotóxica, particularmente durante el primer trimestre, la paciente que esté o que pueda embarazarse durante la terapia con MOKCELL se le debe informar de los posibles riesgos al feto y la recomendación de continuar con el embarazo. Existe un riesgo definitivo, pero considerablemente reducido si la terapia se inicia durante el segundo o el tercer trimestre. Aunque han nacido niños normales de pacientes tratadas todas en el primer trimestre de embarazo, es aconsejable dar un seguimiento de dichos niños.

Madres en lactancia: MOKCELL no debe administrarse a mujeres durante el periodo de lactancia, se debe tomar la decisión de discontinuar la lactancia o discontinuar el medicamento, tomando en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso en niños: Similar al uso en adultos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Muchas reacciones adversas de la terapia antineoplásica son inevitables, y representan la acción farmacológica de la administración del médico. Debido a su acción mielosupresora, la anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastosis y disminución de reticulocitos, son reacciones adversas esperadas, su severidad puede ser dosis dependiente. La incidencia de efectos secundarios (excepto las náuseas y los vómitos) es mayor con la administración intravenosa continua que con la administración rápida.

Reacciones adversas más frecuentes: Anorexia, náuseas, vómito, diarrea, inflamación o ulceración oral y anal, disfunción hepática, fiebre, rash cutáneo, tromboflebitis y sangrado (cualquier sitio).

Reacciones adversas menos frecuentes: Sepsis, neumonía, celulitis en el sitio de la inyección, ulceración de la piel, retención urinaria, disfunción renal, neuritis, ardor de garganta, ulceración del esófago, esofagitis, dolor torácico, pericarditis, necrosis intestinal, dolor abdominal, ictericia, conjuntivitis, mareo, alopecia, anafilaxia, edema alérgico, prurito, urticaria, cefalea y respiración disminuida.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Si bien la información es limitada, los datos disponibles parecen indicar que el riesgo carcinogénico es mayor con los agentes alquilantes. Se ha demostrado que los antimetabolitos son carcinogénicos en animales y pueden estar asociados con mayor riesgo de desarrollo de carcinomas secundarios en humanos, aunque el riesgo parece ser menor que con agentes alquilantes.

Se ha manifestado que en los pacientes que están recibiendo terapia antineoplásica puede producirse supresión gonadal, resultante en amenorrea o azoospermia, especialmente con agentes alquilantes. En general, estos efectos parecen estar relacionados con la dosis y a la duración de la terapia, y pueden ser irreversibles.

El personal encargado de la preparación y administración de los antineoplásicos por vía parenteral debe de tener las siguientes precauciones a fin de evitar algún riesgo debido a la posible carcinogenicidad, teratogenicidad y/o mutagenicidad.

Se recomienda una cuidadosa manipulación tanto en la preparación como en la manipulación de los antineoplásicos: usar vitrina de seguridad biológica durante la reconstitución y dilución del medicamento, colocar guantes y mascarillas desechables.

Emplear la técnica adecuada para evitar contaminación del medicamento, de la zona de trabajo y del operador. La disposición apropiada y cautelosa de jeringas, agujas, frascos ámpulas y del medicamento no utilizado.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido a que es común la combinación de fármacos en la quimioterapia antineoplásica, resulta difícil precisar si existe interacción medicamentosa por una droga en particular o por la combinación, se ha observado disminución reversible de digoxina de las concentraciones en estado estable del plasma y en la excreción de glucósido renal en pacientes bajo tratamiento con ß-acetildigoxina, se recomienda el uso de digitoxina para estos pacientes.

Una disminución reversible de la concentración plasmática y la excreción renal de glucósido fueron observadas en pacientes quienes recibieron beta-acetildigoxina y regímenes de quimioterapia conteniendo ciclofosfamida, vincristina y prednisona con o sin citarabina, procarbazina. Las concentraciones de digoxina no parecen cambiar, por lo que es conveniente monitorear los niveles de digoxina en plasma en pacientes que reciben regímenes similares. La utilización de digoxina en tales pacientes debe ser considerada como una alternativa.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Como con otros fármacos citotóxicos (citarabina), puede provocar hiperuricemia secundaria a la rápida lisis de las células neoplásicas. En el curso del tratamiento se tienen que controlar los niveles de ácido úrico en sangre, así como también efectuar controles de las funciones de la médula ósea, hígado y riñón. Las concentraciones de fosfatasa alcalina sérica aspartato-aminotransferasa sérica y bilirrubina sérica, pueden ser aumentadas indicando hepatotoxicidad. También pueden ser aumentadas las concentraciones de ácido úrico en orina y sangre.

Algunas de las siguientes determinaciones son especialmente importantes en el monitoreo de los pacientes que reciben este medicamento: aspiración de la médula ósea, recomendada a intervalos de 2 semanas hasta que ocurra la remisión, hematócrito, recuento de plaquetas y hemoglobina, recuento total y diferencial de leucocitos al inicio de la terapia y a intervalos periódicos durante la misma.

PRECAUCIONES GENERALES: Se recomienda que la administración de MOKCELL debe ser exclusivamente realizada por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

El médico debe considerar los posibles beneficios al paciente contra los efectos tóxicos conocidos de este medicamento para considerar el aconsejar la terapia con MOKCELL. Antes de hacer este balance o al inicio del tratamiento, el médico debe estar familiarizado con el siguiente texto:

MOKCELL (citarabina) es un supresor potente de la médula espinal. La terapia se debe iniciar con precaución en pacientes con supresión preexistente de médula espinal inducida por medicamentos. Los pacientes que reciban este medicamento deben estar bajo supervisión médica, y durante la terapia de la inducción se les debe realizar un conteo diario de leucocitos y plaquetas. Los exámenes de la médula espinal se deben realizar con frecuencia después de que hayan desaparecido las conmociones de sangre periférica. Las clínicas (hospitales) deben poder manejar las complicaciones, posiblemente letales, de la supresión de la médula espinal (infección resultante de la granulocitopenia y otras defensas corporales dañadas, y hemorragias secundarias a la trombocitopenia). Se ha reportado un caso de anafilaxia que provocó paro cardiopulmonar agudo y requirió reanimación. Esto se presentó inmediatamente después de la administración intravenosa de MOKCELL.

Para la manipulación como en la eliminación de los antineoplásicos se han sugerido algunas precauciones que a continuación se indican: utilizar una zona de seguridad biológica como una vitrina, durante la reconstitución y dilución del medicamento; para uso parenteral, colocarse guantes y si es posible mascarilla desechable.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis y método de administración de MOKCELL varía de acuerdo con el protocolo de tratamiento que se inicie, puede ser aplicada rápidamente vía intravenosa o por infusión; las dosis se deberán consultar de acuerdo a los protocolos de citarabina y otros agentes antineoplásicos (tioguanina, doxorrubicina o daunorrubicina) que pueden ser asociados con la citarabina. La mayoría de las dosis se dan en mg/kg, aunque puede convertirse al área superficial (m2). MOKCELL puede ser administrado por infusión intravenosa o inyección subcutánea. Ha ocurrido tromboflebitis en el sitio de la inyección o infusión del fármaco, algunos pacientes han notado dolor e inflamación en los sitios donde se administra por inyección subcutánea; sin embargo, el fármaco ha sido bien tolerado. La presentación de 100 mg/ml puede ser administrada vía intravenosa y subcutánea, no así por vía intratecal debido a la hipertonicidad de esta fórmula. Descartar cualquier solución que presente turbidez.

Los pacientes pueden tolerar dosis más altas cuando se les administra el fármaco por inyección intravenosa rápida comparado con la infusión lenta.

En la terapia de inducción de la leucemia aguda no linfocítica, la dosis usual de citarabina en combinación con otros fármacos antineoplásicos es de 100 mg/m2/día por infusión I.V. (días 1 a 7) o 100 mg/m2 I.V. cada 12 horas (días 1 a 7).

En leucemia, la dosis usual es de 2 mg/kg por día vía intravenosa por 10 días, si al término no hay respuesta tóxica, la dosis se puede aumentar a 4 mg/kg, bajo estrecha vigilancia y cuentas de leucocitos; sin embargo, se llega a observar toxicidad a estas dosis.

Cuando se requiera de infusión, la citarabina puede administrarse intermitentemente a dosis de 3 a 5 mg/kg/5 días consecutivos; esta forma de tratamiento puede repetirse después de 2 a 9 días, hasta que aparezca toxicidad o respuesta terapéutica.

El tratamiento de mantenimiento es a razón de 1 a 1.5 mg/kg vía intravenosa o subcutánea, una o dos veces a la semana.

En leucemia meníngea puede establecerse una amplia variedad de dosificación, la dosis recomendada no debe exceder de 100 mg, puede alternarse con metotrexato (sistémica o intratecal).

La mielosupresión es bifásica con nadires a 7 a 9 días, y 15 a 24 días, la recuperación de médula aparece de 7 a 64 días, siendo promedio el día 28.

Los niños pueden recibir dosis más altas que la del adulto.

En ancianos ningún dato sugiere cambios en la dosis; sin embargo, es más susceptible la toxicidad en leucopenia, trombocitopenia y anemia.

Precauciones en la preparación de citarabina: El personal que efectúe estos procedimientos deberá protegerse adecuadamente con ropa especial, guantes y cubre bocas, al personal de enfermería (embarazadas) se les aconseja no manejar agentes antineoplásicos.

En caso de contaminación: Al entrar en contacto con la piel, ésta deberá lavarse con abundante agua o solución salina normal; una pasta o crema local puede ser usada; en caso de que el medicamento afecte a los ojos se debe llevar al paciente de inmediato al médico. En caso de derrame, el operador se debe poner guantes y recoger el material derramado con una esponja (guardarla en esa zona para este fin), lavar el área dos veces con agua, colocar todas las soluciones y esponjas en un recipiente de plástico y séllelo.

Eliminación: Las jeringas, adaptadores y recipientes que contengan trazas de solución, materiales absorbentes y cualquier otro material contaminado, deberá ponerse en un recipiente de plástico grueso impenetrable para posteriormente incinerarlo a 1,000°C.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los tratamientos con altas dosis se han asociado a toxicidad severa y potencialmente fatal. Se ha reportado neurotoxicidad grave que incluye confusión, temblor, pérdida de la memoria dislalia y convulsiones, se ha presentado toxicidad corneal reversible, conjuntivitis hemorrágica y ulceración gastrointestinal.

No existe antídoto específico para la sobredosis. La recomendación se basa en incluir medidas generales de soporte, con vigilancia estrecha del estado de conciencia, de la función hepática hematológica y renal.

PRESENTACIONES:

MOKCELL tiene las siguientes presentaciones para venta al público:

Caja con un frasco ámpula con 100 mg/1 ml.

Caja con un frasco ámpula con 500 mg/5 ml.

Caja con un frasco ámpula con 1,000 mg/10 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C, en un lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Medicamento de alto riesgo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre si el cierre ha sido violado. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx o

farmacovigilancia@accordfarma.com.mx

Hecho en la India por:

Intas Pharmaceuticals Ltd.

Plot Núm. 457-458, Village-Matoda

Bavla Road Dist. Ahmedabad, India

Representante legal, importado y distribuido por:

ACCORD FARMA, S.A. de C.V.

Moctezuma 123, interior 2

Col. Aragón La Villa

C.P. 07000, Deleg. Gustavo A. Madero

D.F. México

Reg. Núm. 360M2007, SSA