FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Montelukast sódico 10 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Montelukast está indicado en el tratamiento del asma como terapia agregada en pacientes de 15 años de edad o mayores con asma persistente leve a moderada, que presentan un control inadecuado con el uso de corticosteroides inhalados, y para quienes el uso de agonistas ß de acción corta, conforme se requieran, proporciona un inadecuado control clínico del asma.

En aquellos pacientes en los que montelukast está indicado para el asma, puede proporcionar también alivio sintomático de la rinitis alérgica estacional.

Montelukast está indicado también en la profilaxis del asma donde el componente predominante es la broncoconstricción inducida por el ejercicio en pacientes de 15 años de edad o mayores.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: Los cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4) son potentes eicosanoides inflamatorios liberados desde varias células, incluyendo mastocitos y eosinófilos.

Estos importantes mediadores proasmáticos se unen a los receptores de los cisteinil-leucotrienos (CysLT). Los receptores CysLT de tipo 1 (CysLT1) se encuentran en las vías aéreas humanas (incluyendo las células de músculo liso de las vías aéreas y los macrófagos de las vías aéreas) y en otras células proinflamatorias (incluyendo los eosinófilos y ciertas células madre mieloides). Los CysLT se han correlacionado con la fisiopatología del asma y de la rinitis alérgica.

En el asma, los efectos mediados por los leucotrienos incluyen broncoconstricción, secreción mucosa, permeabilidad vascular y reclutamiento de eosinófilos. En la rinitis alérgica, los CysLT son liberados desde la mucosa nasal después de la exposición al alergeno durante las reacciones tanto de la fase temprana como de la fase tardía y se asocian a síntomas de rinitis alérgica. La provocación intranasal con los CysLT ha demostrado aumentar la resistencia de la vía aérea nasal y los síntomas de la obstrucción nasal.

Montelukast es un compuesto activo oralmente, el cual se une con elevada afinidad y selectividad al receptor CysLT1. En estudios clínicos, montelukast inhibe la broncoconstricción debida al LTD4 inhalado, a dosis tan bajas como 5 mg. Tras la administración oral, se observó broncodilatación en el transcurso de 2 horas. El efecto broncodilatador ocasionado por el agonista ß fue aditivo al causado por montelukast. El tratamiento con montelukast inhibió tanto la fase de broncoconstricción temprana como la tardía, bajo estimulación antigénica.

Montelukast, comparado con el placebo, disminuyó los eosinófilos de la sangre periférica en pacientes adultos y pediátricos. En un estudio separado, el tratamiento con montelukast disminuyó significativamente los eosinófilos de las vías respiratorias (de acuerdo a la medición en el esputo) y de la sangre periférica, mientras que mejoró el control clínico del asma.

Propiedades farmacocinéticas: Con dosis elevadas de montelukast (20 y 60 veces las dosis recomendadas para adultos) se observó disminución de la concentración de teofilina plasmática. Este efecto no se observó con la dosis recomendada de 10 mg una vez al día.

Absorción: Montelukast se absorbe rápidamente después de su administración oral. Para la tableta de 10 mg, la media del pico de concentración plasmática (Cmax) se alcanza tres horas (Tmax) después de su administración en adultos en estado de ayuno. La biodisponibilidad oral y la Cmax no se ven influenciadas por una comida estándar. Se demostraron la seguridad y la eficacia en estudios clínicos en donde la tableta de 10 mg se administró sin relación con el tiempo de la ingesta de alimentos.

Distribución: Montelukast se une en más de 99% a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado estable de montelukast es de 8-11 litros en promedio. Estudios en ratas con montelukast marcado radiactivamente indican una distribución mínima a través de la barrera hematoencefálica. Además, las concentraciones del material marcado radiactivamente a las 24 horas posteriores a la dosis fueron mínimas en todos los demás tejidos.

Metabolismo: Montelukast se metaboliza extensamente. En estudios a dosis terapéuticas, las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de montelukast son indetectables en el estado estable en adultos y niños.

Estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos indican que los citocromos P450 3A4, 2A6 y 2C9 están involucrados en el metabolismo de montelukast. De acuerdo a otros estudios in vitro en microsomas de hígado humano, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben a los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. La contribución de los metabolitos al efecto terapéutico de montelukast es mínima.

Excreción: La depuración plasmática de montelukast promedia 45 mL/min en adultos sanos. Después de una dosis oral de montelukast marcado radiactivamente, 86% de la radiactividad se recuperó en la recolección fecal de 5 días y < 0.2% fue recuperada en la orina. Esto, asociado a las estimaciones de la biodisponibilidad oral de montelukast, indica que montelukast y sus metabolitos son excretados casi exclusivamente por la bilis.

Geriátrico: No son necesarios ajustes de dosis para pacientes ancianos.

Biodisponibilidad: La biodisponibilidad media oral es de 64%.

Deterioro renal: No se han llevado a cabo estudios en pacientes con deterioro renal. Debido a que montelukast y sus metabolitos son eliminados por la vía biliar, no se anticipa que sean necesarios ajustes de dosis en pacientes con deterioro renal.

Insuficiencia hepática: No son necesarios ajustes de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No existe información sobre la farmacocinética de montelukast en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación de Child-Pugh > 9).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los ingredientes inactivos.

Menores de 15 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales con respecto a los efectos sobre el embarazo o el desarrollo embrionario y fetal.

Información limitada de las bases de datos de embarazo disponibles no sugiere una relación causal entre montelukast y las malformaciones (por ejemplo, defectos en las extremidades) que se han reportado en muy raras ocasiones en la experiencia posterior a la comercialización alrededor del mundo.

Montelukast puede utilizarse durante el embarazo únicamente si su uso se considera claramente esencial.

Lactancia: Los estudios en ratas han mostrado que montelukast se excreta en la leche (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se desconoce si montelukast se excreta en la leche humana.

Montelukast puede utilizarse en madres que se encuentren amamantando únicamente si su uso se considera claramente esencial.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Montelukast ha sido evaluado en estudios clínicos como sigue:

• Tabletas de 10 mg en aproximadamente 4,000 pacientes asmáticos de 15 años de edad o mayores.

• Tabletas de 10 mg en aproximadamente 400 pacientes con rinitis alérgica estacional de 15 años de edad o mayores.

• Tabletas masticables de 5 mg en aproximadamente 1,750 pacientes pediátricos asmáticos de 6 a 14 años de edad.

En los estudios clínicos se reportaron comúnmente las siguientes reacciones adversas relacionadas con el medicamento (³ 1/100 a < 1/10) en pacientes asmáticos tratados con montelukast y con una mayor incidencia que en los pacientes tratados con placebo:

Tabla 1.

Con tratamientos prolongados en estudios clínicos con un número limitado de pacientes hasta por 2 años en adultos y hasta por 12 semanas en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad, el perfil de seguridad no cambió.

Experiencia posterior a la comercialización: Las reacciones adversas reportadas en el uso posterior a la comercialización se listan en la siguiente tabla por órganos y sistemas, así como por la denominación específica de reacción adversa. Las categorías de frecuencia se estimaron de acuerdo a los estudios clínicos relevantes.

Tabla 2.

* Categoría de la frecuencia: Definida por cada denominación de reacción adversa por la incidencia reportada en la base de datos de los estudios clínicos: muy común (³ 1/10), común (³ 1/100 a < 1/10), poco común (³ 1/1,000 a < 1/100), rara (³ 1/10,000 a < 1/1,000), muy rara (< 1/10,000).

? Esta reacción adversa, reportada como muy común en los pacientes que recibieron montelukast, fue también reportada como muy común en los pacientes que recibieron placebo en los estudios clínicos.

× Esta experiencia adversa, reportada como común en los pacientes que recibieron montelukast, fue también reportada como común en los pacientes que recibieron placebo en los estudios clínicos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios de toxicidad en animales, se observaron alteraciones bioquímicas séricas menores en ALT, glucosa, fósforo y triglicéridos que fueron de naturaleza transitoria. Las señales de toxicidad en animales fueron el aumento en la excreción de saliva, síntomas gastrointestinales, heces sueltas y desequilibrio iónico. Estos signos se presentaron a dosis que implican exposición sistémica > 17 veces la observada en la dosificación clínica. En monos, los efectos adversos aparecieron a dosis de 150 mg/kg/día (> 232 veces la exposición sistémica observada a dosis clínicas).

En estudios en animales, montelukast no afectó la fertilidad o el desempeño reproductivo a exposiciones sistémicas que excedieron > 24 veces la exposición sistémica clínica. Se detectó una pequeña disminución en el peso corporal de las crías en el estudio de fertilidad en ratas hembra a 200 mg/kg/día (> 69 veces la exposición sistémica clínica). En estudios en conejos se observó una mayor incidencia de osificación incompleta, en comparación con los animales control, a una exposición sistémica > 24 veces la exposición sistémica clínica vista en la dosis clínica. No se observaron anormalidades en ratas. Montelukast ha mostrado atravesar la placenta y se excreta en la leche de animales.

No ocurrieron muertes con una única administración por vía oral de montelukast sódico a dosis de hasta 5,000 mg/kg en ratones y ratas (15,000 y 30,000 mg/m2 en ratones y ratas, respectivamente), que es la dosis máxima analizada. Esta dosis equivale a 25,000 veces la dosis diaria humana recomendada (de acuerdo a un peso de 50 kg de un paciente adulto).

Se determinó que montelukast no es fototóxico en ratones para UVA, UVB o el espectro de luz visible a dosis de hasta 500 mg/kg/día (aproximadamente > 200 veces con base en la exposición sistémica).

Montelukast no fue mutagénico en pruebas in vitro ni in vivo, ni tumorogénico en especies de roedores.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Montelukast puede administrarse con otros tratamientos utilizados rutinariamente en la profilaxis y el tratamiento crónico del asma. En los estudios de interacciones medicamentosas, la dosis clínica recomendada de montelukast no presentó efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

El área bajo la curva de la concentración plasmática (ABC) de montelukast disminuyó aproximadamente 40% en los sujetos en que se coadministró fenobarbital. Debido a que montelukast es metabolizado por el CYP3A4, se debe tener precaución, particularmente con los niños, cuando montelukast se coadministra con inductores del CYP3A4, como fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

Los estudios in vitro han mostrado que montelukast es un potente inhibidor del CYP2C8. Sin embargo, los datos de un estudio de interacción farmacológica clínica que involucró montelukast y rosiglitazona (un sustrato de sondeo representativo de medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C8) demostró que montelukast no inhibe al CYP2C8 in vivo. Por consiguiente, no se anticipa que montelukast altere marcadamente el metabolismo de los medicamentos metabolizados por esta enzima (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Como parte de su mecanismo de acción se ha reportado que montelukast, en comparación con el placebo, puede disminuir los eosinófilos de la sangre periférica en pacientes adultos y pediátricos (ver Propiedades farmacodinámicas).

En casos raros, se puede presentar eosinofilia sistémica, en algunas ocasiones como un signo del síndrome de Churg-Strauss (ver Precauciones generales).

Se ha reportado como un efecto secundario común la elevación de las concentraciones de las transaminasas séricas (ALT, AST) (ver Reacciones secundarias y adversas).

PRECAUCIONES GENERALES: Se debe advertir a los pacientes de nunca utilizar montelukast para tratar ataques agudos de asma y que tengan siempre a la mano su medicamento habitual de rescate adecuado para este propósito. Si se presenta un ataque agudo, debe utilizarse un agonista ß inhalado de acción corta. Los pacientes deben buscar el consejo de su médico tan pronto como sea posible si necesitan más inhalaciones de agonista ß de acción corta que lo habitual.

Montelukast no debe sustituirse abruptamente por corticosteroides inhalados u orales. No existe información que demuestre que los corticosteroides orales pueden reducirse cuando se administra montelukast concomitantemente.

En casos raros, los pacientes con tratamiento contra el asma, incluyendo montelukast, pueden presentar eosinofilia sistémica, en algunas ocasiones presentando rasgos clínicos de vasculitis consistente con el síndrome de Churg-Strauss, un cuadro que con frecuencia se trata con terapia de corticosteroides.

Estos casos generalmente, aunque no siempre, se han asociado con la reducción o suspensión del tratamiento con corticosteroides orales. La posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos puedan estar asociados con el surgimiento del síndrome de Churg-Strauss no puede establecerse ni excluirse. Los médicos deben estar alertas a la presencia de eosinofilia, rash vasculítico, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardiacas y/o neuropatía en sus pacientes. Los pacientes que desarrollan estos síntomas deben valorarse de nuevo, al igual que sus regímenes de tratamiento.

El tratamiento con montelukast no altera la necesidad de evitar tomar ácido acetilsalicílico y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos para los pacientes con asma sensibles al ácido acetilsalicílico.

Los pacientes con problemas raros hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o mala absorción de la glucosa-galactosa no deben consumir este medicamento.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y usar máquinas: No se espera que montelukast afecte la capacidad para conducir vehículos u operar maquinaria. Sin embargo, en muy raros casos, algunos individuos han reportado somnolencia o mareo.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La vía de administración es oral.

Recomendaciones generales: El efecto terapéutico de montelukast sobre los parámetros de control del asma ocurre en el transcurso de un día. Montelukast puede administrarse con o sin alimentos. Debe advertirse a los pacientes de continuar con la administración de montelukast aún si el asma está bajo control, así como durante los periodos de empeoramiento del asma. Montelukast no debe utilizarse concomitantemente con otros productos que contengan el mismo ingrediente activo, montelukast.

Tratamiento con montelukast en relación a otros tratamientos para el asma.

Montelukast puede añadirse al régimen de tratamiento existente del paciente.

Corticosteroides inhalados: El tratamiento con montelukast puede utilizarse, de ser necesario, como tratamiento agregado, cuando un tratamiento con corticosteroides inhalados más agonistas ß de acción corta no proporciona un control clínico adecuado. Montelukast no debe sustituirse abruptamente por corticosteroides inhalados (ver Precauciones generales).

Adultos: La dosificación para pacientes de 15 años de edad o mayores con asma, o con asma y rinitis alérgica estacional concomitante, es una tableta de 10 mg al día que debe tomarse por la tarde.

La dosificación es la misma tanto para pacientes masculinos como femeninos.

Pacientes geriátricos: No son necesarios ajustes en la dosificación para pacientes ancianos.

Deterioro renal: No son necesarios ajustes en la dosificación para pacientes con insuficiencia renal.

Deterioro hepático: No son necesarios ajustes en la dosificación para pacientes con deterioro hepático leve a moderado. No hay información sobre pacientes con deterioro hepático severo.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay información específica disponible sobre el tratamiento de una sobredosis de montelukast. En estudios de asma crónica, montelukast se ha administrado a dosis de hasta 200 mg/día a pacientes durante 22 semanas y en estudios a corto plazo hasta 900 mg/día a pacientes durante aproximadamente una semana, sin experiencias adversas clínicamente importantes.

Ha habido reportes de sobredosis aguda en la experiencia posterior a la comercialización y estudios clínicos con montelukast. Estos reportes incluyen adultos y niños con dosis de hasta 1,000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 meses de edad). Los hallazgos clínicos y de laboratorio observados fueron consistentes con el perfil de seguridad en adultos y pacientes pediátricos.

No hubo experiencias adversas en la mayoría de los reportes de sobredosis. Las experiencias adversas que ocurrieron con mayor frecuencia fueron consistentes con el perfil de seguridad de montelukast e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómito e hiperactividad psicomotora.

Se desconoce si montelukast es dializable por medio de hemodiálisis o diálisis peritoneal.

PRESENTACIONES: Caja con 10, 20 y 30 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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