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PLM-Logos
Bandera México
MONMIX Solución inyectable
Marca

MONMIX

Sustancias

CASPOFUNGINA

Forma Famacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula con liofilizado, 50 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:

Acetato de Caspofungina equivalente a

de Caspofungina

50 mg

Excipiente cbp

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Caspofungina está indicado para:

• Tratamiento empírico de presuntas infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos febriles.

• Tratamiento de candidiasis invasiva, incluyendo candidemia, en pacientes neutropénicos o no neutropénicos.

• Tratamiento de candidiasis esofágica.

• Tratamiento de candidiasis orofaríngea.

• Tratamiento de aspergilosis invasiva en los pacientes que no responden o no tienen intolerancia a otros tratamientos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La absorción gastrointestinal no tiene importancia, pues el acetato de caspofungina se administra por vía intravenosa.

Distribución: Tras la administración intravenosa de una sola dosis en el transcurso de una hora, la concentración plasmática de caspofungina va disminuyendo de manera polifásica.

Inmediatamente después de la administración hay una corta fase α, seguida por una fase ß con una vida media de nueve a once horas que caracteriza gran parte del perfil y muestra una clara tendencia lineal logarítmica de las 6 a las 48 horas siguientes a la administración, durante las cuales la concentración plasmática disminuye 10 veces. También ocurre una fase g adicional (vida media de 40-50 horas). El mecanismo dominante en la depuración plasmática de la caspofungina es la distribución, mas que la excreción o la biotransformación. La caspofungina se une extensamente (97% aproximadamente) a la albúmina, y su distribución en los eritrocitos es mínima. Los resultados de equilibrio de masas mostraron que aproximadamente 92% del acetato de caspofungina radioactivo [≥H] administrado fue distribuido a los tejidos por 36 a 48 horas después de una dosis única de 70 mg. Durante las 30 horas siguientes a la administración hay poca excreción o biotransformación de la caspofungina.

Metabolismo: La caspofungina es metabolizada lentamente por hidrólisis y N-acetilación.

También se degrada espontáneamente a un compuesto peptídico de anillo abierto.

Posteriormente (≥5 días después de la administración de una dosis única de [≥H] acetato de caspofungina) hay un bajo nivel de enlace covalente del marcador radiactivo en el plasma (? 7 picomoles por mg de proteína, o ? 1.3% de la dosis administrada), que puede ser debido a dos compuestos intermedios reactivos que se forman durante la degradación química de caspofungina. El metabolismo adicional incluye la transformación por hidrólisis en sus aminoácidos constitutivos y sus derivados, que incluyen dihidroxihomotirosina y N-acetildihidroxihomotirosina. Estos dos derivados de la tirosina se encuentran únicamente en la orina, lo cual sugiere que sufren una rápida depuración renal.

Eliminación: Se realizaron dos estudios farmacocinéticos con una dosis única marcada con un isótopo radiactivo. En uno de ellos se tomaron muestras de plasma, orina y heces durante 27 días, y en el otro se tomaron muestras de plasma durante 6 meses. Se recuperó aproximadamente 75% de la radiactividad (41% en la orina y 34% en las heces). Las concentraciones plasmáticas de radiactividad y de caspofungina fueron similares durante las primeras 24 a 48 horas siguientes a su administración, y después las concentraciones del medicamento disminuyeron más rápidamente. En el plasma, las concentraciones de caspofungina disminuyeron hasta menos del límite de cuantificación seis a ocho días después de la administración de la dosis, mientras que el radioisótopo disminuyó hasta ese límite 22.3 semanas después de la administración. Una pequeña cantidad de caspofungina (aproximadamente 1.4% de la dosis) se excreta sin cambio en la orina. La depuración renal del compuesto original es baja (aproximadamente 0.15 mL/min).

Características en los Pacientes:

Sexo: Después de una dosis única de 70 mg, las concentraciones plasmáticas de caspofungina fueron similares durante el Día 1 en los hombres y en las mujeres sanos. Después de 13 dosis diarias de 50 mg, en algunas mujeres la concentración plasmática de caspofungina fue aproximadamente 20% mayor que en los hombres.

Insuficiencia Hepática: Las concentraciones plasmáticas de caspofungina después de una dosis única de 70 mg fueron aproximadamente 55% mayores en el ABC en los pacientes adultos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5-6) que en los controles sanos.

En un estudio con dosis múltiples durante 14 días (70 mg el Día 1 y después 50 mg diarios), las concentraciones plasmáticas los Días 7 y 14 fueron ligeramente mayores (19 a 25% en el ABC) en los pacientes adultos con insuficiencia hepática leve que en los controles sanos.

Pacientes Pediátricos: Caspofungina ha sido estudiado en cinco estudios prospectivos que incluyeron a pacientes pediátricos menores de 18 años, incluyendo tres estudios farmacocinéticos pediátricos (estudio inicial en adolescentes [12-17 años de edad] y niños [2-11 años de edad] seguido por un estudio en pacientes más jóvenes [3-23 meses de edad] y luego seguido por un estudio en neonatos y lactantes [< 3 meses]).

• En adolescentes (edades de 12 a 17 años) que recibieron 50 mg/m² de casgofungina diariamente (máximo 70 mg al día), el ABC0-24 hr plasmática de caspofungina fue en general comparable a lo observado diariamente en aquellos adultos que recibieron 50 mg diarios de caspofungina. Todos los adolescentes recibieron dosis > 50 mg diarios y, de hecho, 6 de 8 recibieron la dosis máxima de 70 mg/día. Las concentraciones plasmáticas de caspofungina en estos adolescentes se redujeron con respecto a la de los adultos que recibieron 70 mg diarios, que fue la dosis administrada con más frecuencia a los adolescentes.

• En los niños (edades de 2 a 11 años) que recibieron 50 mg/m² de caspofungina diariamente (máximo 70 mg al día), el ABC0-24 hr plasmática de caspofungina después de múltiples dosis fue comparable a aquella observada en los adultos que recibieron 50 mg/día de caspofungina. En el primer día de administración, el ABC0-24 hr fue algo superior en los niños que en los adultos para estas comparaciones (aumento del 37% para 50 mg/m²/día en comparación con 50 mg/día). Sin embargo, debe reconocerse que los valores del ABC en estos niños en el Día 1 fueron todavía menores a aquellos observados en los adultos en condiciones de estabilidad.

• En niños pequeños y lactantes (edades de 3 a 23 meses) que recibieron 50 mg/m² de caspofungina diariamente (máximo 70 mg al día), el ABC0-24 hr plasmática de caspofungina después de dosis múltiples fue comparable a lo observado en adultos que recibieron 50 mg de caspofungina diariamente. Como en los niños más grandes, estos niños pequeños que recibieron 50 mg/m² diarios tuvieron valores ABC0-24 hr ligeramente superiores en el Día 1 con respecto a los adultos que recibieron la dosis estándar de 50 mg diarios. Los resultados farmacocinéticos de caspofungina provenientes de niños pequeños y lactantes (3 a 23 meses de edad) que recibieron 50 mg/m² diarios de caspofungina fueron similares a los resultados farmacocinéticos de los niños más grandes (2 a 11 años de edad) que recibieron el mismo régimen de dosificación.

• En neonatos y lactantes (< 3 meses) que recibieron 25 mg/m² diarios de caspofungina, la concentración máxima de caspofungina (C1hr) y las concentraciones valle de caspofungina (C24 hr) después de dosis múltiples, fueron comparables a lo observado en los adultos que recibieron 50 mg diarios de caspofungina. En el Día 1, la C1 hr fue comparable y la C24 hr modestamente elevada (36%) en estos neonatos y lactantes con respecto a los adultos. No se realizaron mediciones de ABC0-24 hr en este estudio debido al escaso muestreo plasmático. Se debe hacer notar que no se han estudiado adecuadamente la eficacia y seguridad de caspofungina en estudios clínicos prospectivos que involucran a neonatos y lactantes menores a 3 meses de edad.

Propiedades farmacodinámicas:

Actividad in vitro: Caspofungina es activa in vitro contra especies de Aspergillus (incluyendo Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus y Aspergillus candidus) y contra especies de Candida (incluyendo Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata; Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa y Candida tropicalis). Las pruebas de sensibilidad se hicieron siguiendo una modificación de los métodos del Clinical and Laboratory Standards lnstitute (CLSI, antes conocido como the National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) método M38-A2 (para las especies de Aspergillus) y el método M27-A3 (para las especies de Candida).

Los estándares interpretativos (o puntos de corte) para caspofungina contra especies de Candida son aplicables solamente para las pruebas realizadas usando el método de referencia M27-A3 de microdilución en caldo del CLSI para las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) leído como un punto final de inhibición parcial a las 24 horas. Los valores de CIM para caspofungina usando el método de referencia M27-A3 de microdilución en caldo del CLSI se deben interpretar según los criterios proporcionados en la siguiente tabla CLSI M-27-S3).

TABLA 1. Criterios Interpretativos de Sensibilidad para Caspofungina contra Especies de Candida

Patógeno

CMI* en Microdilución en caldo (µg/mL) a las 24 horas

Sensible

Indeterminado

Resistente

No sensible

Especies de Candida

?2

-

-

>2

* Un reporte de "Sensible" indica que es probable que el patógeno sea inhibido si el compuesto antimicrobiano en la sangre llega a las concentraciones generalmente alcanzables.

No hay categoría de resistencia asignada para los agentes equinocandinas; los cultivos con CIMs superiores pueden ser descritos como No sensibles.

No hay puntos de corte establecidos para caspofungina contra especies de Candida usando el método del Comité Europeo de Evaluación de Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST).

EUCAST ha establecido técnicas estandarizadas para la evaluación de sensibilidad de levaduras. No se han establecido técnicas estandarizadas para evaluación de sensibilidad o puntos de corte para las especies de Aspergillus y otros hongos filamentosos usando tanto los métodos de CLSI como de EUCAST.

Actividad in vivo: Caspofungina fue activa cuando se administró por vía parenteral a animales inmune-competentes o inmune-deficientes con infecciones diseminadas por Aspergillus y por Candida, en los que los puntos finales fueron la prolongación de la supervivencia de los animales infectados (Aspergillus y Candida) y la erradicación de los hongos de los órganos afectados (Candida). La caspofungina también fue activa en los animales inmunodeficientes con infección diseminada por C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae, C. parapsilosis o C. tropicalis, en los que el punto final fue la eliminación del hongo de los órganos afectados. En un modelo de infección pulmonar mortal por A. fumigatus en ratas, caspofungina fue sumamente activo en la prevención y el tratamiento de la aspergilosis pulmonar.

Resistencia cruzada: El acetato de caspofungina es activo contra cepas de Candiada con resistencia intrínseca o adquirida al fluconazol, la anfotericina B o la flucitosina, en concordancia con sus diferentes mecanismos de acción.

Resistencia al medicamento: Una CIM de caspofungina ≤2 µg/mL ("Sensible" según la Tabla 1) que usa el método de CLSI M27-A3 indica que es probable que los aislamientos de Candida sean inhibidos si se alcanzan las concentraciones terapéuticas de caspofungina; se han desarrollado infecciones intercurrentes con cultivos de Candida que requieren concentraciones de caspofungina >2 µg/mL para inhibir el crecimiento, en un modelo en ratón de infección por C. albicans y en algunos pacientes con infecciones por Candida. Se han identificado aislamientos de Candida con susceptibilidad reducida a caspofungina en un pequeño número de pacientes durante el tratamiento (MIC para caspofungina < 2 mg/mL usando técnicas estandarizadas de MIC aprobadas por el CLSI). Algunos de estos aislamientos tenían mutaciones en el gen FKS1 /FSK2. Aunque la incidencia es rara, estos casos han sido sistemáticamente asociados con pobres resultados clínicos.

Se ha identificado el desarrollo de resistencia a caspofungina in vitro por especies de Aspergillus. En la experiencia clínica, se ha observado resistencia al medicamento en pacientes con aspergilosis invasiva. No se ha establecido el mecanismo de resistencia.

La incidencia de resistencia al medicamento en varios aislamientos clínicos de Candida y Aspergillus es rara.

CONTRAINDICACIONES: MONMIX® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay experiencia clínica en mujeres embarazadas. En ratas, a dosis tóxicas para las madres de 5 mg/kg/día, la caspofungina disminuyó el peso corporal de los fetos y aumentó la incidencia de osificación incompleta del cráneo y del tronco y de postillas cervicales.

Los estudios en animales han mostrado que caspofungina pasa a través de la barrera placentaria.

No se debe utilizar caspofungina durante el embarazo, a menos que sea claramente necesarios.

Madres Lactantes: No se sabe si este medicamento es excretado con la leche. Por lo tanto, las madres que estén tomando caspofungina no deben amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad (véase Precauciones generales).

Pacientes adultos: En los estudios clínicos, 1,865 personas adultas recibieron dosis únicas o múltiples de Caspofungina: 564 pacientes neutropénicos febriles (estudio de tratamiento empírico), 382 pacientes con candidiasis invasiva, 297 pacientes con candidiasis esofágica y/u orofaríngea, 228 pacientes con aspergilosis invasiva y 394 personas en estudios de fase l.

En el estudio de tratamiento empírico los pacientes habían recibido quimioterapia por enfermedad maligna o habían sido sometidos a trasplante hematopoyético de células madre. En los estudios que incluyeron pacientes con infección documentada por Candida, la mayoría de ellos tenían condiciones subyacentes graves (como neoplasias malignas, cirugía mayor reciente, infección por VIH) tenían condiciones subyacentes graves (como neoplasias malignas, cirugía mayor reciente, infección por VIH) que requerían tratamiento concomitante con múltiples medicamentos. Los pacientes del estudio no comparativo sobre aspergilosis también tenían a menudo situaciones médicas graves predisponentes (como trasplante de médula ósea o de células madre periféricas, malignidad hematológica, tumores sólidos o trasplante de órganos) que requerían tratamiento concomitante con múltiples medicamentos.

Las anormalidades clínicas y de laboratorio relacionadas con el medicamento que se reportaron en el total de 1,780 adultos tratados con Caspofungina fueron típicamente leves y rara vez obligaron a suspender el tratamiento.

Comunes

(> 1/100)

Generales

Fiebre, cefalea, escalofríos.

GI

Náusea, diarrea, vómito.

Hepáticas

Aumento de las enzimas

hepáticas (AST, ALT, fosfatasa alcalina) y de la bilirrubina directa y total).

Hematológicas

Anemia (disminución de

hemo-globina y hematócrito).

Vasculares

periféricas

Flebitis/tromboflebitis, prurito en el sitio de la infusión.

Óseas

Artralgia.

Respiratorias

Disnea.

Cutáneas

Erupción, prurito, sudoración, eritema.

Pacientes pediátricos: En los estudios clínicos, 171 pacientes pediátricos recibieron dosis únicas o múltiples de Caspofungina: 104 pacientes neutropénicos febriles; 56 pacientes con candidiasis invasiva; 1 paciente con candidiasis esofágica; y 10 pacientes con aspergilosis invasiva. El perfil de seguridad clínica general de Caspofungina en pacientes pediátricos es comparable al de los pacientes adultos.

Las anormalidades clínicas y de laboratorio relacionadas al fármaco, reportadas entre pacientes pediátricos tratados con Caspofungina (171 en total) fueron típicamente leves y raramente condujeron a la suspensión.

Común

(> 1/100)

Generales

Fiebre, cefalea, escalofríos.

Hepáticas

Niveles elevados de enzimas hepáticas (AST, ALT).

Cardiacas

Taquicardia

Vasculares

periféricas

Dolor en el sitio del catéter, enrojecimiento, hipotensión.

Cutáneas

Erupción cutánea, prurito.

Experiencia Posterior a la Comercialización: Se han reportado los siguientes efectos adversos posteriores a la comercialización:

Hígado y vesícula biliar: Raros casos de disfunción hepática.

Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo: Necrólisis epidérmica tóxica y Síndrome de Stevens-Johnson.

Sistema cardiovascular: Hinchazón y edema periférico.

Alteraciones de laboratorio: Hipercalcemia, incremento en la gamma-glutamil transferasa.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenecidad: No se han hecho estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la caspofungina.

Mutagenicidad: El acetato de caspofungina no fue mutagénico ni genotóxico en los siguientes ensayos in vitro: Ensayo de mutagénesis bacteriana (AMES) y en células de mamífero (fibroblastos pulmonares de hámster chino V79), prueba de rotura del filamento de ADN en hepatocitos de rata en elución alcalina, y ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino. Además, en la prueba cromosómica in vivo en médula ósea de ratón el acetato de caspofungina no fue genotóxico a dosis de hasta 12.5 mg/kg por vía intravenosa.

Reproducción: Las ratas hembras que recibieron 0.5, 2 y 5 mg/Kg/día de acetato de caspofungina por vía intravenosa durante 16 días antes de cohabitar con el macho, durante la cohabitación y hasta el día 7 de embarazo no mostraron ningún efecto relacionado con el medicamento en su conducta sexual, su fecundidad, su fertilidad ni la supervivencia de los embriones. Las ratas machos tratadas con 0.5, 2 y 5 mg/Kg/día (la mayor dosificación ensayada) durante 28 días antes del apareamiento no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad.

Desarrollo: En las ratas, la dosificación materna de 2 mg/Kg/día no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo fetal. A una dosificación tóxicas para las ratas embarazadas de 5 mg/Kg/día que produjo concentraciones plasmáticas aproximadamente 1.5 veces mayores de las obtenidas en los seres humanos con 70 mg, las caspofungina disminuyó el peso corporal de los fetos y aumentó la incidencia de osificación incompleta del cráneo y del tronco y de costillas cervicales.

En un estudio de toxicidad por vía intravenosa en el que se administró acetato de caspofungina a conejas embarazadas a dosificaciones de 1, 3 y 6 mg/Kg/día en los días 7 a 20 del embarazo no hubo ningún cambio morfológico externo, visceral ni esquelético en los fetos. Por lo tanto, el nivel de dosificación sin efecto sobre el desarrollo fetal fue mayor de 6 mg/Kg/día. El nivel de dosificación sin efectos tóxicos para las madres (basándonos en disminuciones mínimas del promedio de aumento del peso corporal y del consumo de alimentos) fue de 3 mg/Kg/día. Las conejas embarazadas que recibieron 5 mg/Kg/día tuvieron concentraciones plasmáticas aproximadamente 1.5 veces mayores que las obtenidas en los seres humanos con 70 mg.

En los estudios en animales el acetato de caspofungina pasó a través de la barrera placentaria.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios in vitro muestran que el acetato de caspofungina no inhiben ninguna enzima del sistema del citocromo P-450. En los estudios clínicos, la caspofungina no indujo el metabolismo de otros medicamentos por la enzima SYP3A4. La caspofungina no es un sustrato para p-glucoproteína y es un mal sustrato para enzimas del citocromo P-450.

En dos estudios clínicos en adultos la ciclosporina aumento el área bajo la curva de concentración de caspofungina en aproximadamente 35%, debido probablemente a una disminución de la captación hepática de caspofungina. Caspofungina no aumentó las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Cuando se administraron caspofungina y ciclosporina un aumento pasajero de la ALAC y la ASAT. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial de caspofungina y/o ciclosporina de uno a 290 días no se observaron reacciones secundarias hepáticas severas.

Los estudios clínicos en voluntarios adultos sanos muestran que intraconazol, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir y tacrolimus no alteran la farmacocinética de caspofungina.

Caspofungina no tiene ningún efecto en la farmacocinética de intraconazol, anfotericina B, rifampina o del metabolíto activo de micofenolato.

Caspofungina disminuyo 26% la concentración sanguínea en 12 horas de tacrolimus en voluntarios adultos sanos. Se recomienda vigilar las concentraciones de tacrolimus en la sangre y hacer los ajustes necesarios de su dosificación en los pacientes que reciben ambos medicamentos.

Los resultados de dos estudios clínicos en voluntarios adultos sobre interacciones farmacológicas indican que la rifampina tanto induce como inhibe los procesos farmacocinéticos de la caspofungina, con inducción neta del estado de equilibrio. En un estudio se coadministraron rifampina y caspofungina durante 14 días desde el primer día. En el segundo estudio se administró la rifampina sola durante 14 días para que el efecto inductor llegará al estado de equilibrio, y después se coadministrará la rifampina y caspofungina durante otros 14 días. Cuando el efecto inductor de la rifampina ya estaba en estado de equilibrio hubo un pequeño cambio en el ABC de la caspofungina o en su concentración al final de la administración, pero sus concentraciones mínimas disminuyeron 30% aproximadamente. Se demostró el efecto inhibidor de la rifampina cuando se inició la administración de ambos medicamentos el mismo día y el día uno hubo un aumento pasajero de la concentraciones plasmáticas de caspofungina. Ese efecto inhibidor no se vio cuando la caspofungina se añadió al tratamiento previo con rifampina y no hubo ningún aumento de las concentraciones de caspofungina. Además, los resultados de la coadministración de otros inductores de la depuración de medicamentos con caspofungina también pueden ocasionar disminuciones clínicamente importantes en la concentración de caspofungina. Los datos disponibles sugieren que el mecanismo inducible que interviene en la depuración de caspofungina es probablemente un proceso de captación y transporte que de trasformación metabólica.

Por lo tanto, cuando el paciente adulto se coadministra caspofungina con inductores de la depuración de medicamentos se debe usar una dosis diaria de 70 mg de caspofungina.

En pacientes pediátricos, los resultados de los análisis de regresión de datos farmacocinéticos sugieren que la coadministración de dexametasona con caspofungina puede producir disminuciones clínicamente significativas en las concentraciones de caspofungina. Este hallazgo puede indicar que los pacientes pediátricos tendrán reducciones similares con los inductores como se observa en los adultos. Cuando caspofungina se coadministra a pacientes pediátricos con inductores metabólicos como rifampina, efavirenz, nevirampina, fenitoína, dexametasona o carbamacepina, debe considerarse una dosis de caspofungina de 70 mg/m² al día (sin exceder la dosis diaria de 70 mg).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Pacientes adultos: Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento que se reportan en pacientes adultos fueron disminución de la albúmina disminución de potasio y disminución de los leucocitos.

Pacientes pediátricos: Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento que se reportan en pacientes pediátricos fueron disminución de potasio, hipomagnesemia, aumento en la glucosa y aumento en eosinófilos.

PRECAUCIONES GENERALES: Se ha reportado anafilaxia durante la administración de Caspofungina. Si esto ocurre, Caspofungina debe suspenderse y se debe administrar el tratamiento apropiado. Se han reportado reacciones adversas posiblemente mediadas por histamina incluyendo erupción cutánea, edema facial, angioedema, prurito, sensación de calor o broncoespasmo y puede requerir la suspensión y/o la administración de un tratamiento adecuado.

Se han reportado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y de necrólisis epidérmica tóxica (NET) después del uso post-comercialización de caspofungina. Debe tenerse precaución en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas cutáneas.

El empleo concomitante de Caspofungina y ciclosporina ha sido evaluado en voluntarios adultos sanos y en pacientes adultos. Algunos sujetos adultos sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina al mismo tiempo que caspofungina presentaron aumentos pasajeros de la alanina-transaminasa (ALT) y de la aspartato-transaminasa (AST) al triple o menos del límite normal superior, que cesaron al suspender la administración de esos medicamentos.

También aumentó 35% aproximadamente el área bajo la curva de concentración de caspofungina cuando Caspofungina y ciclosporina se administraron simultáneamente; las concentraciones sanguíneas de ciclosporina no cambiaron. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial con Caspofungina y ciclosporina de 1 a 290 días (promedio 17.5 días), no se observaron reacciones secundarias hepáticas graves. Como se esperaba, en los pacientes con trasplante alogénico de células hematopoyéticas o trasplantes de órganos, ocurrieron comúnmente anormalidades en enzimas hepáticas; sin embargo, ningún paciente tuvo aumentos en ALT que se consideran relacionados con el medicamento. En 5 pacientes ocurrieron incrementos en AST considerados al menos como posiblemente relacionados al tratamiento con Caspofungina y/o ciclosporina, pero todos fueron menos de 3.6 veces del límite normal superior. En 4 pacientes hubo abandono debido a anormalidades de laboratorio en enzimas hepáticas por cualquier causa. De estos, 2 fueron considerados como posiblemente relacionados al tratamiento con Caspofungina y/o ciclosporina, así como también a otras posibles causas. En los estudios prospectivos de aspergilosis invasiva y los de uso compasivo, 6 pacientes adultos fueron tratados con Caspofungina y ciclosporina durante 2 a 56 días; ninguno de estos pacientes experimentó incrementos en las enzimas hepáticas. Esta información sugiere que Caspofungina puede ser usado en pacientes que reciben ciclosporina, cuando los beneficios potenciales superan los riesgos potenciales. Se han observado anormalidades en pruebas de función hepática en voluntarios sanos y en pacientes adultos y pediátricos tratados con Caspofungina. Se reportaron casos aislados de disfunción hepática clínicamente importante, hepatitis e insuficiencia hepática en algunos pacientes adultos y pediátricos con grave afecciones subyacentes que estaban recibiendo medicación múltiple concomitante Caspofungina, sin que se haya establecido alguna relación causal con Caspofungina. Los pacientes que desarrollen pruebas de función hepática anormales durante el tratamiento con Caspofungina deben ser monitoreados para vigilar que la función hepática no empeore y poder evaluar el riesgo-beneficio de continuar con el tratamiento con Caspofungina.

Empleo en niños:

La seguridad y efectividad de Caspofungina en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años de edad se apoya en la evidencia de estudios adecuados y bien controlados en adultos, información de farmacocinética en pacientes pediátricos, y en información adicional de estudios prospectivos en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años de edad para las siguientes indicaciones (véase Indicaciones terapéuticas):

• Tratamiento empírico de presuntas infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos febriles.

• Tratamiento de candidiasis invasiva, incluyendo candidemia, en pacientes neutropénicos o no neutropénicos.

• Tratamiento de candidiasis esofágica.

• Tratamiento de aspergilosis invasiva en pacientes refractarios o intolerantes a otros tratamientos.

No se han estudiado adecuadamente la eficacia y seguridad de Caspofungina en estudios clínicos prospectivos que involucran a neonatos y lactantes menores a 3 meses de edad. Caspofungina no ha sido estudiado en pacientes pediátricos con endocarditis, osteomielitis y meningitis debidas a Candida. Caspofungina tampoco ha sido estudiado como tratamiento inicial en aspergilosis invasiva en pacientes pediátricos.

Empleo en pacientes de edad avanzada: La concentración plásmatica de caspofungina fue ligeramente mayor (área bajo la curva aproximadamente 28% mayor) en hombres y mujeres sanos de edad avanzada (de 65 años o más) que en hombres sanos jóvenes. En pacientes que fueron tratados empíricamente o que tenían candidiasis invasiva se observó un efecto modesto similar en los de edad avanzada en comparación con los de menor edad. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes de edad avanzada (65 años o más).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Intravenosa.

Recomendaciones generales en pacientes adultos: Caspofungina se debe administrar en Adultos (≥18 años de edad) por venoclisis lenta en el transcurso de una hora aproximadamente.

Tratamiento empírico: Se debe administrar una sola dosis inicial de 70 mg en el día 1, y después 50 mg diarios. La duración del tratamiento se debe basar en la respuesta clínica del paciente. El tratamiento empírico debe continuarse hasta la resolución de la neutropenia. Los pacientes a quienes se diagnostique infección fúngica deben ser tratados por un mínimo de 14 días; el tratamiento se debe continuar por lo menos 7 días después de que se hayan resuelto tanto la neutropenia como los síntomas clínicos. Si la dosis de 50 mg es bien tolerada, pero no procura una respuesta clínica adecuada, la dosis diaria puede aumentarse a 70 mg.

Aunque no se ha demostrado que aumente la eficacia con la dosis de 70 mg, datos de seguridad sugieren que aumentar la dosificación a 70 mg diarios es bien tolerado.

Candidiasis invasiva: Se debe administrar una sola dosis de inicio de 70 mg al día 1, y después 50 mg diarios. La duración de tratamiento de la candidiasis invasiva debe depender de la respuesta clínica y microbiológica del paciente. En general el tratamiento antimicótico debe continuar por lo menos durante 14 días después del último cultivo positivo. En los pacientes con neutropenia persistente puede ser necesario prolongar el tratamiento hasta que cese la neutropenia.

Se ha estudiado la seguridad y eficacia con dosis múltiples por arriba de 150 mg diarios en 100 pacientes adultos con candidiasis invasiva (rango: de 1 a 51 días; promedio: 14 días). Caspofungina fue generalmente bien tolerada en estos pacientes quienes recibieron dosis altas; sin embargo, la eficacia de caspofungina a estas dosis altas fue generalmente similar con respecto a los pacientes que recibían las dosis diarias de 50 mg de caspofungina.

Candidiasis esofágica y orofaringea: Se debe administrar 50 mg diarios.

Aspergilosis invasiva: Se debe administrar una sola dosis inicial de 70 mg el día 1, y después 50 mg diarios. La duración del tratamiento se debe basar en la gravedad de la enfermedad subyacente, en la recuperación de la función inmunológica y en la respuesta clínica del paciente. Se desconoce la eficacia de un tratamiento con una dosis de 70 mg en pacientes que no están respondiendo clínicamente a la dosis de 50 mg. Los datos de seguridad disponibles sugieren de un incremento en la dosis de 70 mg diarios es bien tolerado. La eficacia de dosis mayores de 70 mg no ha sido estudiada adecuadamente en pacientes con aspergilosis invasiva. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes de edad avanzada (de 65 años o más) ni según el sexo, la raza o presencia de deterioro renal. Si en pacientes adultos se administra caspofungina con los inductores metabólicos, efavirenz, nevirapina, rifampina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina, se debe considerar usar una dosis diaria de 70 mg de caspofungina.

Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes adultos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh 5-6) no es necesariamente ajustar la dosificación. Con base en los datos farmacocinéticos, en los pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh 7-9), se recomienda administrar 35 mg diarios de caspofungina; sin embargo, cuando sea recomendable puede administrar la dosis inicial de 70 mg el día 1.

No hay experiencia clínica en pacientes adultos con insuficiencia hepática intensa (puntuación de Child-Pugh 9) y tampoco en pacientes pediátricos con cualquier grado de insuficiencia hepática.

Pacientes pediátricos: Caspofungina debe administrarse en pacientes pediátricos (3 meses a 17 años de edad) por infusión I.V. lenta a lo largo de aproximadamente una hora. La dosificación en pacientes pediátricos (3 meses a 17 años de edad) debe basarse en el área de superficie corporal del paciente. Debe administrase el día 1, seguida por 50 mg/m² el día en adelante (sin excederse la dosis de 70 mg al día). Debe individualizarse la duración del tratamiento según la indicación, como se describe para cada indicación en los adultos.

Si la dosis diaria de 50 mg/m² es bien tolerada, pero no proporciona una respuesta clínica adecuada, este puede aumentarse a 70 mg/m² (sin exceder la dosis diaria 70 mg). Aunque no se ha demostrado que aumente la eficacia con la dosis diaria de 70 mg datos de seguridad limitados sugieren que aumentar la dosis a 70 mg diarios es bien tolerado.

Modo empleo en Adultos:

Paso 1. Reconstitución en el frasco ámpula: Para reconstituir el medicamento en polvo, espere a que el frasco refrigerado de Caspofungina alcance la temperatura ambiente, y añada asépticamente 10.5 mL de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, agua inyectable estéril, agua bacteriostática inyectable con metil-parabeno y propil-parabeno, o agua bacteriostática inyectable con alcohol bencílico al 0.9%. La concentración del medicamento en la solución reconstituida será de 5.2 mg/mL.

El polvo compacto blanco o blanquecino se disolverá por completo. Agítese suavemente la solución hasta que esté transparente. La solución reconstituida se debe examinar visualmente en busca de partículas o de cambios de color, y se puede conservar hasta por 24 horas a 25°C.

Paso 2. Adición de la solución reconstituida de Caspofungina a la solución intravenosa del paciente: Los diluyentes para las soluciones intravenosas finales son solución salina isotónica estéril o solución de Ringer lactato. La solución intravenosa estándar se prepara añadiendo asépticamente la cantidad apropiada del medicamento reconstituido a una bolsa o frasco con 250 mL de solución intravenosa. Se puede utilizar un volumen menor (100 mL) cuando sea médicamente necesario administrar dosis de 50 mg o 35 mg diarios. No se administre si la solución está turbia o tiene precipitados. Esa solución intravenosa se debe administrar antes de que pasen 24 horas si se conserva a 25ºC, o antes que pasen 48 horas si se conserva en refrigeración de 2ºC a 8ºC. Caspofungina se debe administrar por venoclisis lenta en el transcurso de una hora aproximadamente.

Preparación de las soluciones intravenosas en adultos

Dosis*

Volumen de la solución reconstituida de Caspofungina que se debe añadir a la bolsa o frasco de solución intravenosa

Preparación típica Concentración final añadiendo Caspofungina reconstituido a 250 mL de solución intravenosa

Volumen reducido Concentración final añadiendo Caspofungina reconstituido a 100 mL de solución intravenosa

70 mg

10 mL

0.28 mg/mL

No se recomienda

70 mg

(de dos frascos de 50 mg)**

14 mL

0.28 mg/mL

No se recomienda

50 mg

10 mL

0.20 mg/mL

0.47 mg/mL

35 mg en insuficiencia hepática moderada

(de un frasco de 70 mg)

5 mL

0.14 mg/mL

0.34 mg/dL

35 mg en insuficiencia hepática moderada

(de un frasco de 50 mg)

7 mL

0.14 mg/mL

0.34 mg/mL

* Para la reconstitución de Caspofungina liofilizado, se deben usar 10.5 mL tanto en los frascos con 70 mg como en los de 50 mg.

** Si no se tienen frascos con 70 mg, se puede preparar la dosis de 70 mg con dos frascos de 50 mg.

Modo empleo en paciente pediátrico: Cálculo del área de superficie corporal (ASC) para dosis pediátrica.

Antes de la preparación de la infusión, calcule el área de la superficie corporal (ASC) del paciente utilizando la siguiente fórmula. (Fórmula de Mosteller).

ASC (m2) =

Altura (cm) x Peso (kg)

3600

Determine la dosis de carga real a ser usada en el paciente pediátrico utilizando el ASC conforme el cálculo de la fórmula anterior y aplicar la siguiente:

Dosis diaria de mantenimiento = ASC (m²) X 50 mg/m²

La dosis diaria de mantenimiento no debe exceder 70 mg, independientemente de la dosis calculada del paciente.

Esperar a que el frasco refrigerado de caspofungina llegue a temperatura ambiente.

De manera aséptica agregue 10.5 mL de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, agua inyectable estéril, agua bacteriostática con metil-parabeno y propil-parabeno o agua bacteriostática inyectable con alcohol bencílico al 0.9%. Esta solución reconstituida puede almacenarse por hasta 24 horas a menos de 25ºC. Esto producirá una concentración final de caspofungina de 5.2 mg/mL en el frasco.

Retire del frasco un volumen de fármaco igual a la dosis de carga calculada (Paso 1). De manera aséptica transfiera este volumen (mL) de caspofungina reconstituido a una bolsa (o frasco) IV que contenga 250 mL de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, 0.45% o 0.225%, o solución inyectable de Ringer lactato.

Alternativamente, el volumen (mL) de caspofungina reconstituido puede agregarse a un volumen reducido de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, 0.45% o 0.225% o solución inyectable de Ringer lactato, sino exceder una concentración final de 0.5 mg/mL. Esta solución de infusión debe utilizarse dentro de un lapso de 24 horas si se almacena por debajo de 25ºC o dentro de un lapso de 48 horas si se almacena refrigerada entre 2 y 8°C.

Notas:

1. Si el precipitado blanco o blanquecino se disolverá completamente. Mezcle gradualmente hasta obtener una solución clara.

2. Visualmente inspeccione la solución reconstituida en cuanto a materia en partículas o descoloramiento durante la reconstitución y antes de la infusión. No utilice la solución si está turbia o contiene precipitados.

3. No se mezcle ni se administre caspofungina con ningún otro medicamento.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La mayor dosis utilizada en el estudio clínico fue de 210 mg administrados como dosis única a seis sujetos adultos sanos, y fue generalmente bien tolerada. Además, se administraron 150 mg diarios de caspofungina por 51 días a 100 pacientes adultos y también fue generalmente bien tolerada. La caspofungina no es dializable.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco ámpula con liofilizado con 50 mg de caspofungina

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Conservación de los frascos no abiertos, en refrigeración entre 2ºC a 8ºC. No se congele.

Conservación de la solución en el frasco a 25ºC hasta 24 horas antes de preparar la solución intravenosa para el paciente. Conservación de la solución ya diluida para administración del paciente se puede conservar hasta 24 horas a 25ºC o hasta 48 horas en refrigeración de 2ºC a 8ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Protéjase de la luz. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

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Reg. Núm. 321M2017 SSA IV