FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml de SUSPENSIÓN contiene:

Domperidona 1 mg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El complejo de síntomas dispépticos que se asocia frecuentemente con vaciamiento gástrico retardado, reflujo gastroesofágico y esofagitis:

– Sensación de saciedad a nivel epigástrico, saciedad precoz, sensación de distensión abdominal, dolor en el abdomen superior.

– Eructos, flatulencia.

– Náuseas y vómito.

– Pirosis con o sin regurgitaciones del contenido gástrico en la boca.

– Náusea y vómito de origen funcional, orgánico, infeccioso o dietético o inducidas por radioterapia o farmacoterapia.

Una indicación específica son las náuseas y vómito inducidos por agonistas de dopamina, como los que se emplean en la enfermedad de Parkinson (como L-dopa y bromocriptina).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: Domperidona es un antagonista de dopamina con propiedades antieméticas. Domperidona no cruza con gran facilidad la barrera hematoencefálica. En personas que usan domperidona, especialmente en adultos, los efectos secundarios extrapiramidales son muy raros, pero domperidona promueve la liberación de prolactina desde la pituitaria. Su efecto antiemético podría deberse a una combinación de sus efectos periféricos (gastrocinéticos) y al antagonismo de los receptores de dopamina en la zona causante quimiorreceptora, la cual se ubica fuera de la barrera hematoencefálica en el área postrema.

Estudios en animales, junto con las bajas concentraciones encontradas en el cerebro, indican un efecto predominantemente periférico de domperidona sobre los receptores de dopamina.

Estudios en humanos han demostrado que domperidona administrada por vía oral aumenta la presión del esfínter esofágico inferior, mejora la motilidad antroduodenal y acelera el vaciamiento gástrico. No hay efecto sobre la secreción gástrica.

Farmacocinética:

Absorción: Después de la administración oral, domperidona se absorbe rápidamente en sujetos en ayuno, con concentraciones plasmáticas pico después de 30 a 60 minutos. La baja biodisponibilidad absoluta de domperidona oral (aproximadamente 15%) se debe a un extenso metabolismo de "primer paso" en la pared intestinal y en el hígado. Aunque la biodisponibilidad de domperidona aumenta en sujetos normales cuando se administra después de una comida, los pacientes con dolencias gastrointestinales deberían tomar domperidona 15-30 minutos antes de la comida.

La acidez gástrica disminuida deteriora la absorción de domperidona. La biodisponibilidad oral de domperidona disminuye con la administración previa concomitante de cimetidina o bicarbonato de sodio. El tiempo de absorción pico se retrasa ligeramente y el área bajo la curva aumenta un poco, cuando se toma la medicación oral después de la comida.

Distribución: La domperidona oral no parece acumularse o inducir su propio metabolismo; un nivel plasmático pico a los 90 minutos de 21 ng/ml después de dos semanas de administración oral de 30 mg al día, fue casi igual al de 18 ng/ml después de la primera dosis. Domperidona se une a proteínas plasmáticas en 91-93%.

Estudios de distribución en animales con fármaco radioetiquetado han demostrado amplia distribución tisular, pero baja concentración en el cerebro. Pequeñas cantidades del fármaco cruzan la placenta en las ratas.

Metabolismo: Domperidona se metaboliza rápida y extensamente en el hígado por hidroxilación y N-dealquilación. Los experimentos de metabolismo in vitro con inhibidores diagnósticos revelaron que la CYP3A4 es la principal forma del citocromo P-450 involucrada en la N-dealquilación de domperidona, mientras que CYP3A4, CYP1A2 y CYP2E1 están involucradas en hidroxilación aromática de domperidona.

Excreción: La excreción urinaria y fecal alcanza 31 y 66% de la dosis oral, respectivamente. La proporción de fármaco excretado sin metabolizar es pequeña (10% de la excreción fecal y aproximadamente 1% de la excreción urinaria).

La vida media plasmática después de una sola dosis oral es de 7-9 horas en sujetos sanos pero es más prolongada en pacientes con insuficiencia renal severa.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática:

En sujetos con insuficiencia hepática moderada (vlasificación de Child-Pugh con calificación de 7 a 9, clase B) el área bajo la curva y la Cmáx. de domperidona es de 2.9 y de 1.5 veces mayor respectivamente, en comparación con sujetos sanos. La fracción no unida se incrementa en 25%, la vida media de eliminación se prolonga de 15 a 23 horas. Los sujetos con insuficiencia hepática moderada tienen de cierta manera menor exposición sistémica en comparación con sujetos sanos basados en el ABC y el Cmáx., sin cambios en la unión a proteínas o en la vida media terminal. Los sujetos con daño hepático severo no fueron estudiados.

Daño renal:

En sujetos con insuficiencia renal (depuración de creatinina > 6 mg/100 ml, por ejemplo > 0.6 mmol/L) la vida media de domperidona se incrementa de 7.4 a 20.8 horas, pero los niveles plasmáticos son menores que en sujetos con función renal normal. Muy poco fármaco no metabolizado es excretado por la vía renal.

Pacientes pediátricos: No existen datos de farmacocinética en esta población.

CONTRAINDICACIONES: MOTILIUM® está contraindicado en las siguientes situaciones:

La hipersensibilidad conocida a domperidona o a cualquiera de sus excipientes.

Tumor pituitario liberador de prolactina (prolactinoma).

Coadministración con ketoconazol oral, eritromicina, u otros inhibidores potentes de la CYP3A4 que prolongan el intervalo QTc como fluconazol, voriconazol, claritromicina, amiodarona y telitromicina.

MOTILIUM® no debería ser usado en aquellos casos en los cuales la estimulación de la motilidad gástrica podría ser peligrosa, por ejemplo, en presencia de hemorragia gastrointestinal, obstrucción mecánica o perforación.

En pacientes con insuficiencia hepática severa o moderada.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: Existen datos poscomercialización limitados sobre el uso de domperidona en mujeres embarazadas. Un estudio en ratas ha mostrado toxicidad reproductiva con una dosis alta, tóxica para la madre. No se conoce el riesgo potencial para los humanos. Por lo tanto, MOTILIUM® debería ser usado durante el embarazo solamente cuando así lo justifica el beneficio terapéutico anticipado.

Uso durante la lactancia: El fármaco se excreta por la leche de ratas lactantes (principalmente como metabolitos: concentración pico de 40 y 800 ng/ml después de la administración oral e intravenosa de 2.5 mg/kg respectivamente). Las concentraciones de domperidona en la leche de mujeres lactantes son de 10 a 50% menores que las correspondientes concentraciones plasmáticas y se espera que no excedan 10 ng/ml. Se espera que la cantidad total de domperidona excretada en la leche materna humana sea menor a 7 µg por día con el régimen de la dosis más alta recomendada.

No se sabe si esto es dañino para el recién nacido. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia en madres que están tomando MOTILIUM®, a menos que los beneficios potenciales superen el riesgo potencial.

No se use en el embarazo ni la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Información de estudios clínicos: La seguridad de MOTILIUM® fue evaluada en 1,221 pacientes con gastroparesis, dispepsia, reflujo gastroesofágico, u otra condición relacionada en 45 estudios clínicos, incluyendo la base de datos de seguridad. Todos los pacientes fueron ³ 15 años y recibieron al menos una dosis de MOTILIUM®. Ligeramente menos de la mitad (553/1,221) de los pacientes fueron diabéticos. La mediana de la dosis total diaria fue de 80 mg (rango de 10 a 160 mg), con 230 pacientes recibiendo una dosis superior a 80 mg. La mediana de la duración de la exposición fue de 56 días (rango de 1 a 2,248 días).

Reacciones adversas reportadas por 1% o más de los pacientes tratados con MOTILIUM® en estos 45 estudios clínicos se muestran en la tabla 1.

Tabla 1. Reacciones adversas reportadas en 1% o más de pacientes tratados con MOTILIUM® en 45 estudios clínicos de domperidona

Las reacciones adversas que ocurrieron en < 1% de los pacientes tratados con MOTILIUM® en los 45 estudios clínicos (n = 1,221) se listan en la tabla 2.

Tabla 2. Reacciones adversas reportadas por menos de 1% de los pacientes tratados con MOTILIUM® en 45 estudios clínicos

Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas con el uso del producto por parte del consumidor.

Poscomercialización:

Adicionalmente a los eventos adversos reportados durante los estudios clínicos mencionados, las siguientes reacciones adversas han sido reportadas (tabla 3 y 4 ).

En cada tabla, las frecuencias están de acuerdo con la siguiente categoría.

Muy común: ³ 1/10.

Común: ³ 1/100 y < 1/10.

Poco común: ³ 1/1,000 y < 1/100.

Rara: ³ 1/10,000 y < 1/1,000.

Muy rara < 1/10,000, incluyendo reportes aislados.

En la tabla 3, las reacciones adversas se presentan por frecuencia de la categoría con base en los reportes espontáneos, mientras que en la tabla 4 los mismos reportes adversos son presentados por frecuencia de la categoría con base en la incidencia de los estudios clínicos o epidemiológicos cuando se conocen.

Tabla 3. Reacciones adversas identificadas durante la experiencia poscomercialización con MOTILIUM® por frecuencia de la categoría estimada de los reportes por frecuencia de la categoría estimada de los reportes espontáneos

Tabla 4. Reacciones adversas identificadas durante la experiencia poscomercialización con MOTILIUM® por frecuencia de la categoría estimada de la incidencia de los estudios clínicos

Las alteraciones extrapiramidales ocurren principalmente en neonatos e infantes.

Otros eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central de convulsiones y agitación también son reportados principalmente en infantes y niños.

Un incremento en el riesgo de arritmias ventriculares serias y muerte súbita ha sido reportado en algunos estudios epidemiológicas.

Debido a las limitaciones de estos datos, los factores de riesgo y la frecuencia exacta de estas reacciones adversas no puede definirse.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Con una dosis alta, tóxica para la madre (más de 40 veces la dosis humana recomendada), se observaron efectos teratogénicos en la rata. No se observó teratogenicidad en ratones y conejos.

Estudios electrofisiológicos in vitro e in vivo han demostrado que la domperidona, en concentraciones altas, puede prolongar el intervalo QTc.

Hasta el momento, no hay ningún incremento en el riesgo de malformaciones en humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La administración concomitante de fármacos anticolinérgicos puede antagonizar el efecto antidispéptico de MOTILIUM®.

No debe ser simultánea la administración de antiácidos o fármacos antisecretores con las formulaciones orales de MOTILIUM®, ya que disminuyen la biodisponibilidad oral (véase Precauciones generales).

La principal ruta metabólica de domperidona es a través de la CYP3A4.

Los datos in vitro y en humanos muestran que el uso concomitante de fármacos que inhiben significativamente esta enzima, puede producir niveles incrementados de domperidona en plasma. Ejemplos de inhibidores potentes de la CYP3A4 incluyen:

– Antifúngicos azólicos, como fluconazol, itraconazol, ketoconazol y voriconazol.

– Antibióticos macrólidos, como claritromicina y eritromicina.

– Inhibidores de proteasas del VIH, como amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir.

– Antagonistas de calcio, como diltiazem y verapamil.

– Amiodarona.

– Aprepitant.

– Nefazodona.

– Telitromicina.

Los estudios de interacción farmacocinética/farmacodinámica con ketoconazol oral o eritromicina oral, por separado, en sujetos sanos confirmaron una inhibición marcada del metabolismo de "primer paso" mediado por la CYP3A4 de domperidona mediante estos fármacos.

Con la combinación de domperidona 10 mg cuatro veces al día con ketoconazol 200 mg dos veces al día, se vio una prolongación media de QTc de 9.8 msec durante el periodo de observación, con cambios en puntos de tiempo individuales que variaron de 1.2 a 17.5 msec. Con la combinación de domperidona 10 mg cuatro veces al día con eritromicina 500 mg tres veces al día, el QTc medio durante el periodo de observación se prolongó en 9.9 msec, con cambios en puntos de tiempo individuales que variaron de 1.6 a 14.3 msec.

En cada uno de estos estudios de interacción se incrementaron aproximadamente tres veces tanto la concentración máxima como el área bajo la curva de domperidona en estado estable.

Se desconoce la contribución de las concentraciones incrementadas de domperidona en plasma al efecto sobre el QTc observado.

En estos estudios, la monoterapia con domperidona a 10 mg cuatro veces al día produjo incrementos en el QTc medio de 1.6 msec (estudio de ketoconazol) y de 2.5 msec (estudio de eritromicina), mientras que la monoterapia con ketoconazol (200 mg dos veces al día) y la monoterapia con eritromicina (500 mg tres veces al día) condujeron a incrementos en el QTc medio de 3.8 y 4.9 msec, respectivamente, durante el periodo de observación.

En otro estudio de dosis múltiples en sujetos sanos, no se notaron aumentos significativos en el QTc durante el tratamiento en estado estable con la monoterapia con 40 mg de domperidona cuatro veces al día (la dosis diaria total de 160 mg, que es el doble de la dosis máxima diaria) en concentraciones plasmáticas de domperidona que fueron, por lo menos, similares a las encontradas en los grupos de combinación de los estudios de interacción.

Teóricamente, puesto que MOTILIUM® tiene efectos gastrocinéticos, podría influir en la absorción de fármacos administrados concomitantemente por vía oral, en particular aquéllos con liberación prolongada o formulaciones con capa entérica.

Sin embargo, en pacientes estabilizados con digoxina o paracetamol, la administración concomitante de domperidona no influye en los niveles sanguíneos de estos fármacos.

MOTILIUM® también puede asociarse con:

– Neurolépticos, cuya acción no potencian.

– Agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, L-dopa) cuyos efectos periféricos indeseables como trastornos digestivos, náuseas y vómitos suprimen sin contrarrestar sus propiedades centrales.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguna conocida.

PRECAUCIONES GENERALES: Cuando se emplean antiácidos o agentes antisecretores concomitantemente, éstos no deben ser administrados junto con las formulaciones orales de MOTILIUM®, y deberán administrarse después de las comidas, y no antes de las mismas.

La suspensión oral contiene sorbitol y puede ser inadecuada para los pacientes con intolerancia al sorbitol.

Uso durante la lactancia: La cantidad total de domperidona excretada en la leche humana se espera sea menos de 7 µg por día en las dosis más altas recomendadas. Se desconoce si esto es perjudicial para el recién nacido. Por consiguiente, no se recomienda dar alimentación al seno materno para madres que están tomando MOTILIUM®.

Uso en niños: Las tabletas recubiertas, linguales y gránulos efervescentes no son recomendables para uso en niños con peso menor a 35 kg, los supositorios no son recomendables para niños menores de 5 kg.

En vista de que las funciones metabólicas y de la barrera hematoencefálica no están totalmente desarrolladas durante los primeros meses de vida, se puede incrementar el riesgo de efectos adversos neurológicos. MOTILIUM® al igual que cualquier medicamento que se administre a lactantes menores, deberá ser usado con cautela y bajo estrecha supervisión médica. La sobredosificación puede causar alteraciones del sistema nervioso.

Puesto que la ausencia típica de efectos secundarios neurológicos con MOTILIUM® se debe a la poca penetración a través de la barrera hematoencefálica, la aparición de estos efectos no pueden excluirse totalmente en bebés menores de un año.

Uso en alteraciones renales: Debido a que la vida media de eliminación de la domperidona es prolongada en los pacientes con daño hepático severo, con administraciones repetidas, la frecuencia de administración debe ser reducida a una o dos veces al día, dependiendo de la severidad del daño, y también puede ser necesario disminuir la dosis.

Generalmente, los pacientes con terapias prolongadas deben ser revisados regularmente.

Efectos sobre la habilidad o uso de maquinarias: MOTILIUM® no afecta el estado de alerta mental.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Se recomienda la administración oral de MOTILIUM® antes de las comidas. Si se administra posterior a los alimentos, la absorción del medicamento puede reducirse en cierta forma.

Adultos y adolescentes (mayores de 12 años y que pesan 35 kg o más):

Infantes y niños menores de 12 años:

Dispepsia crónica (principalmente administración oral):

Niños: 2.5 ml por cada 10 kg. De peso corporal, 3 veces al día minutos antes de los alimentos y, si es necesario, por la noche.

Cuando los resultados no son satisfactorios, la dosis indicada puede ser duplicada en adultos y en niños mayores de 1 año.

Estados agudos y subagudos (generalmente náuseas y vómito):

Niños: 2 x 2.5 ml por cada 10 kg. De peso corporal, 3 a 4 veces al día minutos antes de los alimentos y, si es necesario, por la noche.

Observaciones: Se recomienda tomar MOTILIUM® antes de los alimentos. Si se toma después de los alimentos la absorción del medicamento puede verse retrasada.

En pacientes con insuficiencia renal, la dosis frecuentemente debe ser reducida (véase Precauciones generales).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas de sobredosis pueden incluir somnolencia, desorientación, agitación, convulsiones y reacciones extrapiramidales, especialmente en niños.

Tratamiento: No existe un antídoto específico para domperidona, pero en el caso de sobredosis, pueden ser útiles el lavado gástrico así como la administración de carbón vegetal activado. Se recomienda supervisión médica de cerca y terapia de apoyo. Los anticolinérgicos y antiparkinsonianos pueden ser de ayuda para controlar las reacciones extrapiramidales.

Como la glándula hipófisis se localiza fuera de la barrera hematoencefálica, MOTILIUM® puede inducir a un incremento en los niveles plasmáticos de prolactina.

En raros casos, esta hiperprolactinemia puede aumentar el riesgo de manifestaciones neuroendocrinológicas como galactorrea y ginecomastia.

Cuando la barrera hematoencefálica es inmadura (como en los niños menores de un año) o dañada, la posible aparición de efectos neurológicos secundarios no puede ser totalmente excluida.

También han sido reportadas raras reacciones alérgicas como rash cutáneo y urticaria.

Los síntomas de sobredosis pueden incluir somnolencia, desorientación y síntomas extrapiramidales, principalmente en niños.

En caso de sobredosis, se recomienda la administración de carbón activado y la observación del paciente.

Los medicamentos anticolinérgicos, antiparkinsonianos o antihistamínicos con propiedades anticolinérgicas pueden ayudar en el control de los síntomas extrapiramidales.

PRESENTACIONES:

MOTILIUM® Suspensión:

Frasco con 20 ml (1 mg/ml).

Frasco con 60 ml (1 mg/ml) con pipeta dosificadora.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Contiene sacarina sódica.
Contiene 32% de otros azúcares.

JANSSEN-CILAG, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 0041M79, SSA V

103300CO012577