FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Tenofovir disoproxil succinato 300.6 mg equivalente a 245 mg de Tenofovir disoproxil
Emtricitabina 200.0 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento de la infección por VIH-1: Una asociación de Emtricitabina y Tenofovir está indicada en la terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de adultos infectados por VIH-1 (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Emtricitabina y Tenofovir también está indicado para el tratamiento de adolescentes infectados por el VIH-1, con resistencia a los NRTI o toxicidades que impiden el uso de agentes de primera línea (ver secciones Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Farmacocinética y farmacodinamia).

Profilaxis previa a la exposición (PrEP): Emtricitabina y Tenofovir en combinación con prácticas sexuales más seguras está indicada como medida de profilaxis preexposición para reducir el riesgo de infección por VIH-1 adquirida sexualmente en adultos con alto riesgo (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: La bioequivalencia de una tableta de Emtricitabina y Tenofovir con una cápsula de 200 mg de emtricitabina y una tableta de tenofovir disoproxil de 245 mg se estableció tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en ayunas. Tras la administración oral de Emtricitabina y Tenofovir a sujetos sanos, la emtricitabina y el tenofovir disoproxil se convierte en tenofovir. Se observan concentraciones máximas de emtricitabina y tenofovir en suero dentro de 0.5 a 3.0 h de dosificación en ayunas. La administración de Emtricitabina y Tenofovir con alimentos dio como resultado un retraso de aproximadamente tres cuartos de hora en alcanzar concentraciones máximas de tenofovir y aumentos en el AUC y Cmáx de tenofovir de aproximadamente 35% y 15%, respectivamente, cuando se administró con una comida alta en grasa o ligera, en comparación con administración en ayunas. Con el fin de optimizar la absorción de tenofovir, se recomienda que Emtricitabina y Tenofovir debe tomarse preferentemente con alimentos.

Distribución: Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina y tenofovir fue de aproximadamente 1.4 l/kg y 800 mL/kg, respectivamente. Después de la administración oral de emtricitabina o tenofovir disoproxil, emtricitabina y tenofovir se distribuyen ampliamente en todo el cuerpo. La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas humanas fue < 4% e independiente de la concentración en el intervalo de 0.02 a 200 μg/mL. La unión in vitro de tenofovir al plasma o la proteína sérica fue inferior a 0.7 y 7.2%, respectivamente, sobre el intervalo de concentración de tenofovir de 0.01 a 25 μg/mL.

Metabolismo: Existe un metabolismo limitado de la emtricitabina. La biotransmisión de emtricitabina incluye la oxidación del resto tiol para formar los diastereómeros 3’-sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis) y la conjugación con ácido glucurónido para formar el 2"-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis). Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxil ni tenofovir son sustratos para las enzimas CY9450.

Ni la emtricitabina ni el tenofovir son sustratos para las enzimas CYP450. Ni la emtricitabina, ni el tenofovir inhibieron el metabolismo in vitro del medicamento mediado por ninguna de las principales isoformas humanas de CY450 implicadas en la biotransformación del medicamento. Además, la emtricitabina no inhibió la urina-5’-difosfoglucurinil transferasa, la enzima responsable de la glucuronidación.

Eliminación: La emtricitabina es excretada principalmente por los riñones con recuperación completa de la dosis lograda en orina (aproximadamente 86%) y heces (aproximadamente 14%). Trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recuperó en orina como tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de la emtricitabina promedió 307 mL/min. Después de la administración oral, la semivida de eliminación de la emtricitabina es de aproximadamente 10 horas.

El tenofovir es excretado principalmente por el riñón tanto por la filtración como por un sistema de transporte tubular activo, con aproximadamente 70-80% de la dosis excretada sin cambio en la orina después de la administración intravenosa. El aclaramiento aparente del tenofovir promedió aproximadamente 307 mL/min. Se estima que el aclaramiento renal es de aproximadamente 210 mL/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa es una parte importante de la eliminación del tenofovir. Después de la administración oral, la semivida de eliminación del tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas.

Pacientes de edad avanzada: No se han hecho estudios de farmacocinética con emtricitabina o tenofovir en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad).

Género: La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en hombres y mujeres.

Etnicidad: No se ha identificado ninguna diferencia farmacocinética clínicamente importante debido a la etnicidad para la emtricitabina. La farmacocinética del tenofovir no se ha estudiado específicamente en diferentes grupos étnicos.

Población pediátrica: No se han realizado estudios en niños y adolescentes (menores de 18 años). La farmacocinética de tenofovir en estado estacionario se evaluó en 8 pacientes adolescentes infectados con VIH-1 (de 12 a < 18 años) con peso corporal > 35 kg y en 23 niños infectados por VIH-1 de 2 a < 12 años.

En pacientes pediátricos quienes recibieron dosis diarias de tenofovir disoproxil 245 mg la exposición a tenofovir fue similar a las exposiciones alcanzadas en adultos que recibieron una vez dosis diarias de tenofovir disoproxil 245 mg. No se ha realizado estudios farmacocinéticos con tenofovir disoproxil en niños menores de 2 años. En general, la farmacocinética de emtricitabina en lactantes, niños y adolescentes (de 4 meses a 18 años) es similar a la observada en adultos.

Se espera que la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir (administrado como tenofovir disoproxil) sea similar en adolescentes infectados por el VIH-1 y en los no infectados con base en las exposiciones similares de emtricitabina y tenofovir en adolescentes y adultos infectados por VIH-1, y en las exposiciones similares de emtricitabina y tenofovir en adultos infectados por el VIH-1 y los no infectados.

Insuficiencia renal: Se dispone de datos farmacocinéticos limitados para la emtricitabina y el tenofovir después de la administración concomitante de preparados de sepárate o como Emtricitabina y Tenofovir en pacientes con insuficiencia renal. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron principalmente después de la administración de dosis únicas de 200 mg de emtricitabina o de 245 mg de tenofovir disoproxil a sujetos no infectados con VIH con diferentes grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo con el aclaramiento de creatinina basal (CrCl) (función renal normal cuando CrCl > 80 mL/min, deterioro leve con CrCl = 50-79 mL/min, deterioro moderado con CrCl = 30-49 mL/min y trastorno grave con CrCl = 10-29 mL/min).

La exposición media del medicamento a la emtricitabina (%CV) aumentó de 12 (25%) μg• h/mL en sujetos con función renal normal a 20 (6%) μg• h/mL, 25 (23%) μg• h/mL y 34 (6%) μg• h/mL en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. La exposición media de medicamentos de tenofovir (%CV) aumentó de 2,185 (12%) ng• h/mL en sujetos con función renal normal a 3.064 (30%) ng• h/mL, 6,009(42%) ng• h/mL, y 15,985 (45%) ng• h/mL, en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

Se espera que el aumento del intervalo de dosis para Emtricitabina y Tenofovir en pacientes infectados con VIH-1 con insuficiencia renal moderada resulte en mayores concentraciones plasmáticas máximas y menores niveles de Cmín en comparación con pacientes con función renal normal. En los sujetos con enfermedad renal terminal que requieren hemodiálisis, entre las exposiciones a fármacos de diálisis aumentó sustancialmente durante 72 horas a 53 (19%) μg• h/mL, de emtricitabina y más de 48 horas a 42,857 (29%) ng• h/mL, de tenofovir.

Se realizó un pequeño estudio clínico para evaluar la seguridad, la actividad antiviral y la farmacocinética del tenofovir disoproxil en combinación con emtricitabina en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia renal. Un subgrupo de pacientes con un aclaramiento basal de creatinina entre 50 y 60 mL/min, que recibió una dosis diaria, tuvo un aumento de 2-4 veces en la exposición al tenofovir y empeoramiento de la función renal.

La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir en pacientes pediátricos con insuficiencia renal no ha sido estudiada. No hay datos disponibles para hacer recomendaciones de dosis (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de Emtricitabina y Tenofovir no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia hepática.

La farmacocinética de la emtricitabina no se ha estudiado en sujetos no infectados por el HVB con grados variables de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en sujetos infectados con VHB fue similar a la de sujetos sanos y en pacientes infectados con VIH.

Se administró una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxil a sujetos no infectados con HIV con diferentes grados de insuficiencia hepática definidos de acuerdo con la clasificación de Child-Pugh-Turcotte (CPT).

La farmacocinética del tenofovir no se alteró sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo que sugiere que no es necesario ajustar la dosis en estos sujetos. La media (%CV) de tenofovir Cmáx y AUC0-∞ fueron 223 (34.8%) ng/mL y 2,050 (50.8%) ng• h/mL, respectivamente, en los sujetos normales en comparación con 289 (46.0%) ng/mL y 2,310 (43.5%) ng• h/mL en sujetos con insuficiencia hepática moderada y 305 (24.8%) ng/mL y 2,740 (44.0%) ng• h/mL en sujetos con insuficiencia hepática grave.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral de uso sistémico; antivirales de acción directa, antivirales para el tratamiento de infecciones de VIH, combinaciones.

Código ATC: J05AR03.

Mecanismos de acción: La emtricitabina es un análogo nucleósido de la citidina. Tenofovir disoproxil succinato se convierte en vivo en tenofovir, un nucleósido monofosfato (nucleótido) análogo de adenosina monofosfato. Tanto la emtricitabina como el tenofovir tienen una actividad específica del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y del virus de la hepatitis B. La emtricitabina y el tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Los estudios in vitro han demostrado que tanto la emtricitabina como el tenofovir pueden estar completamente fosforilados cuando se combinan entre sí en las células.

El trifosfato de emtricitabina y el difosfato de tenofovir inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, dado como resultado la terminación de la cadena de ADN.

Tanto la emtricitabina tiofosfato como el tenofovir difosfato son inhibidores débiles de los ADN polimerasas de mamíferos y no hubo evidencia de toxicidad para las mitocondrias in vitro e in vivo.

Actividad antiviral in vitro: Se observó actividad antiviral sinérgica con la combinación de emtricitabina y tenofovir in vitro. Se observaron efectos aditivos a efectos sinérgicos en estudios de combinación con inhibidores de proteasa y con inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH análogos y no análogos de nucleósidos.

Resistencia:

In vitro: Se ha observado resistencia in vitro y en algunos pacientes infectados por VIH-1 debido al desarrollo de la mutación M18AV/I con emtricitabina o la mutación K65R con tenofovir.

Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero mantienen la sensibilidad a la didanosina, la estavudina, el tenofovir y la zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosina y resulta en una susceptibilidad reducida a estos agentes (lamivudina, emtricitabina y tenofovir). Tenofovir disoproxil debe evitarse en pacientes con VIH-1 que alberga la mutación K65R. Además, se ha seleccionado una situación de K70E en y a transcriptasa inversa de VIH-1 por el tenofovir y se traduce en una susceptibilidad reducida de bajo nivel a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir. El VIH-1 que expresa tres o más mutaciones asociados al análogo de timidina (TAM) que incluían la mutación de la trancriptasa inversa M41L o L210W, mostró una susceptibilidad reducida al tenofovir disoproxil. Tratamiento in vivo del VIH-1: En un estudio clínico aleatorio abierto (GS-01-934) en pacientes no tratados con antirretrovirales, se realizó el genotipado en aislamientos de VIH-1 de todos los pacientes con ARN del VIH confirmado > 400 copias/MI a las semanas 48, 96 o 144 o en el momento de la susceptibilidad del fármaco en el estudio inicial. A partir de la semana 144:

La mutación M184V/I se desarrolló en 2/19 (10.5%) aislamientos analizados de pacientes en el grupo de emtricitabina/tenofovir disoproxil/efavirenz y en 10/29 (34.5%) aislamientos analizados del grupo lamivudina/zindovudina/efavirenz (valor < 0.5, prueba exacta de Fisher comparado en el grupo de emtricitabina + tenofovir disoproxil con el grupo lamivudina/zidovudina entre todos los pacientes).

Ningún virus analizado contiene mutación K65R o K70E.

La resistencia genotípica al efavirenz, predominantemente la mutación K103N, se desarrolló en el virus de 13/19 (68%) pacientes en el grupo de emtricitabina/tenofovir disoproxil/efavirenz y en virus de 21/29 (72%) pacientes del grupo comparativo.

Profilaxis preexposición in vivo: Se analizaron muestras plasmáticas de 2 estudios clínicos de sujetos VIH-1 no infectados, iPrEx y PrEP, para 4 variantes de VIH-1 que expresan sustituciones de aminoácidos (es decir, K65R, K70E, M184V y M184I) que potencialmente confieren resistencia al tenofovir emtricitabina. En el estudio clínico iPrEx, no se detectaron las variantes del VIH-1 que expresan K65R, K70E, M184V o M184I en el momento de la seroconversión entre los sujetos que se infectaron con VIH-1 después de la inscripción en el estudio. En 3 de 10 sujetos con infección aguda por VIH en la matrícula en el estudio, se detectaron mutaciones M184I y M184V en el VIH de 2 de 2 sujetos en el grupo Emtricitabina y Tenofovir y 1 de 8 sujetos en el grupo placebo.

En el estudio clínico Partners PrEP, no se detectaron las variantes de VIH-1 que se expresan K65R, K70E, M184V o M184I en el momento de la seroconversión entre los sujetos que se infectaron con HIV-1 durante el estudio. En 2 de los 14 sujetos que tuvieron una infección aguda por VIH en la inscripción en el estudio, se detectó la mutación K65R en el VIH de 1 de 5 sujetos en el grupo de tenofovir disoproxil 245 mg y la mutación M184V (asociada con sustancia a emtricitabina) detectado en el VIH de 1 de 3 sujetos en el grupo Emtricitabina y Tenofovir.

Datos clínicos:

Tratamiento de la infección por VIH-1: En un estudio clínico aleatorio abierto (GS-01-934), los pacientes infectados con VIH-1 no tratados con antirretrovirales recibieron un régimen de emtricitabina diaria, tenofovir disoproxil y efavirenz (n = 255) o una combinación fija de lamivudina y zidovudina administrada dos veces al día y efavirenz una vez al día (n = 254). Los pacientes en el grupo de emtricitabina y tenofovir disoproxil recibieron emtricitabina/tenofovir disoproxilo y efavirenz de la semana 96 a la semana 144. Al inicio del estudio, los grupos asignados al azar tenían un ARN VIH-1 plasmático medio similar (5.02 y 5.00 log10 copias mL) y recuentos de CD4 (233 y 241 células/mm3). El criterio de valoración primario de este estudio fue el logro y el mantenimiento de las concentraciones confirmadas de ARN del VIH-1 < 400 copias mL durante 48 semanas. Los análisis de eficacia secundaria durante 144 semanas incluyeron la proporción de los pacientes con concentraciones de ARN del VIH-1 < 400 o < 50 copas/mL y el cambio desde la línea basal en el Recuento de células CD4.

Los datos de valoración primaria de 48 semanas mostraron que la combinación de emtricitabina, tenofovir disoproxil y efavirenz proporcionó una eficacia antiviral superior en comparación con la combinación fija de lamuvidina y crisovudina con efavirenz como se muestra en la Tabla 1. También se presentan los datos finales secundarios de 144 semanas en la Tabla 1.

Tabla 1. Datos de eficacia de 48 y 144 semanas del estudio GS-01-934 en los que la emtricitabina, el tenofovir disoproxil y efavirenz se administraron a pacientes no tratados con antirretrovirales con infección por VIH-1

* Diferencia. Los pacientes que recibieron emtricitabina, tenofovir disoproxil y efavirenz recibieron Emtricitabina y Tenofovir más efavirenz de la semana ?? a ???.

** El valor P basado en la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada para el recuento de células CD4 basales.

TLOVR= Tiempo hasta la pérdida de la respuesta virológica.

a: Prueba Van Elteren.

En un estudio clínico aleatorizado (M02-418), 190 adultos con tratamiento antirretroviral fueron tratados una vez al día con emtricitabina y tenofovir disoproxil en combinación con lopinavir/ritonavir administrado a una vez o dos veces al día. A las 48 semanas, el 70% y el 64% de los pacientes demostraron ARN del VIH-1 < 50 copias/mL con los regímenes una vez y dos veces al día de lopinavir/ritonavir, respectivamente. Los cambios medios en las células CD4 de la línea base fueron de +185 células/mm3 y 196 células/mm3, respectivamente.

La experiencia clínica limitada en pacientes coinfectados con el VIH y el VHB sugiere que el tratamiento de emtricitabina o tenofovir disoproxil en la terapia de combinación antirretroviral para la infección por VIH da como resultado una reducción del ADN del VHB (reducción de 3 log10 o reducción de 4 a 5 log10, respectivamente) (ver Precauciones generales).

Profilaxis preexposición: El estudio iPrEx (CO-US-104-0288) evaluó Emtricitabina y Tenofovir o placebo en 2,499 hombres VIH 1 no infectados (o mujeres transexuales) que tiene sexo con hombres y fueron considerados con alto riesgo de infección por el VIH. Los sujetos fueron seguidos durante 4,237 personas/año. Las características básicas se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2. Población del estudio CO-US-104-0288 (iPrEx)

SARNP = sexo anal receptivo no protegido.

La incidencia de la seroconversión del VIH en general y en el subconjunto que informa el coito anal receptivo no protegido se muestra en la Tabla 3. La eficacia se correlacionó fuertemente con el cumplimiento según se evaluó mediante la detección de niveles plasmáticos o intracelulares de fármacos en un estudio caso-control (Tabla 4).

Tabla 3. Eficacia en el estudio CO-US-104-0288 (iPrEx)

a Valores p mediante la prueba de rango logarítmico. Los valores p de SARNP hacen referencia a la hipótesis nula de que la eficacia difería entre los estratos de subgrupos (SARNP, no SARNP).

b Reducción relativa del riesgo calculada para mITT basada en la seroconversión incidente, es decir, que ocurre después de la línea base a través de la primera después del tratamiento (aproximadamente 1 mes después de la última dispensación de medicamentos del estudio).

Tabla 4. Eficacia y cumplimiento en estudios CO-US-104-0288 (iPrEx, caso combinado-control de análisis)

* Reducción relativa del riesgo calculada sobre la reconversión incidental (postbasal) del periodo de tratamiento doble ciego y durante el periodo de seguimiento de 8 semanas. Sólo las muestras de los sujetos asignados al azar a Emtricitabina y Tenofovir se evaluaron para niveles detectables de TD-DP en plasma o intracelular.

El estudio clínico de asociaciones PrEP (CO-US-104-0380) evaluó Emtricitabina y Tenofovir, tenofovir disoproxil 245 mg o placebo en 4,758 sujetos VIH-no infectados de Kenia o Uganda en parejas heterosexuales serodiscordantes. Los sujetos fueron seguidos durante 7,830 personas/año. Las características de la línea base se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5. Población del estudio CO-US-104-0380 (asociaciones PrEP)

La incidencia de la seroconversión del VIH se muestra en la Tabla 9. La tasa de seroconversión del VIH-1 en los varones fue de 0.24/100 persona-años de exposición a Emtricitabina y Tenofovir y la tasa de seroconversión del VIH-1 en las mujeres fue de 0.95/100 persona-años de exposición al Emtricitabina y Tenofovir. La eficacia se correlacionó fuertemente con la adherencia según se evaluó mediante la detección de niveles plasmáticos o intracelulares de fármaco y fue mayor entre los participantes del subestudio que recibieron consejo de adherencia activa como se muestra en la Tabla 6.

Tabla 6. Eficacia en el estudio CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

a Reducción del riesgo relativo calculada para la cohorte mITT basada en la seroconversión incidental (postbasal). Comparaciones para los grupos de estudios activos versus placebo.

Tabla 7. Eficacia y cumplimiento en el estudio CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

a "Caso" = seroconvertidor de VIH, "Cohorte"= 100 sujetos seleccionados aleatoriamente de cada uno de los grupos de tenofovir disoproxil 245 mg y Emtricitabina y Tenofovir disoproxilo. Sólo las muestras de casos o cohorte de sujetos asignados al azar a Tenofovir disoproxilo 245 mg Emtricitabina y Tenofovir disoproxilo se evaluaron para determinar los niveles detectables de tenofovir en plasma.

b Los pacientes del subestudio recibieron monitorización de adherencia activa, p. Visitas domiciliarias no anunciadas y recuento de tabletas y asesoramiento para mejorar el cumplimiento del medicamento de estudio.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de emtricitabina/tenofovir en niños menores de 12 años de edad.

Tratamiento de infección por VIH-1 en la población pediátrica: No hay estudios clínicos realizados con emtricitabina/tenofovir en la población pediátrica con infección por VIH-1.

La eficacia clínica y la seguridad de emtricitabina/tenofovir se estableció a partir de estudios realizados con emtricitabina y tenofovir disoproxilo cuando se administraron como agentes únicos.

Estudios con emtricitabina: En los lactantes y niños mayores de 4 meses, la mayoría de los pacientes que tomaban emtricitabina alcanzaron o mantuvieron la supresión completa de ARN VIH-1 plasmático durante 48 semanas (el 89% logró ≤ 400 copias/mL y el 77% logró ≤ 50 copias/mL).

Los estudios con tenofovir disoproxil:

En el estudio GS-US-104-0321, 87 VIH-1: Los pacientes tratados con infección de 12 a < 18 años de edad fueron tratados con tenofovir disoproxil (n = 45) o placebo (n = 42) en combinación con un régimen de fondo optimizado (OBR) durante 48 semanas. Debido a las limitaciones del estudio, un beneficio del tenofovir disoproxil sobre el placebo en base a los niveles plasmáticos de ARN el VIH-1 en la semana 24. Sin embargo, se espera un beneficio para la población adolescente basándose en la extrapolación de datos de adultos y datos farmacocinéticos comparativos (Ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

En los pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disproxil o placebo, la media de la columna lumbar de la DMO Z fue de -1.004 y -0.809 y la media de la DMO total de la z-puntuación fue -0.866 y -0.584, respectivamente, en la línea de base. Los cambios medios a la semana 48 (final de la fase doble ciego) fueron de -0.215 y -0.165 en la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar y 0.254 y -0.179 en la puntuación Z de la DMO total del cuerpo para los grupos de tenofovir disoproxil y placebo, respectivamente. La tasa media de ganancia de DMO fue menor en el grupo con tenofovir disoproxil comparado con el grupo placebo. A las 48 semanas los adolescentes del grupo con tenofovir disoproxil y una adolescente en el grupo placebo tuvieron una pérdida significativa de DMO de la columna lumbar (definida como una pérdida de 4%). Entre 28 pacientes que recibieron 96 semanas de tratamiento con tenofovir disoproxil, DMO Z las puntuaciones disminuyeron -0.341 para la columna lumbar y -0.458 para el cuerpo total.

En el estudio GS-US-104-0352 se asignaron al azar 97 pacientes tratados con experiencia de 2 a < 12 años de edad con supresión virológica estable en regímenes que contenían estavudina o zidovudina para reemplazar la estavudina o la zidovudina con tenofovir disoproxil (n = 48) o continuar con su régimen original (n = 49) durante 48 semanas. En la semana 48, el 83% de los pacientes del grupo tratado con tenofovir disoproxil y el 92% de los pacientes del grupo de tratamiento con estavidina o zidovudina presentaron concentraciones de AR del VIH-1 < 400 copias/mL. La diferencia en la proporción de pacientes que mantuvieron < 400 copias mL a la semana 48 fue influenciada principalmente por el mayor número de discontinuaciones en el grupo tratado con tenofovir disoproxil. Cuando se excluyeron los datos, el 91% de los pacientes en el grupo tratado con tenofovir disoproxil y el 94% de los pacientes en el grupo de tratamiento con estavudina o zidovudina presentaron concentraciones de ARN del VIH-1 < 400 copias/mL en la semana 48.

Se han reportado reducciones en la DMO en pacientes pediátricos. En los pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxil o estavudina o zidovudin, la puntuación Z de la DMO media de la columna lumbar fue de -1.034 y -1.498 y la media de la DMO de la DMO fue de -0.471 y -0.386, respectivamente, en la línea de base. Los cambios promedio a la semana 48 (final de la fase aleatorizada) fueron 0.032 y 0.087 en la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar, y -0.184 y -0.027 en la puntuación Z de la DMO corporal total para los grupos de tenofovir disoproxilo y estavudina o zidovudina, respectivamente. La tasa media de ganancia de hueso de la columna lumbar a la semana 48 fue similar entre el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxil y el grupo de tratamiento con estavudina o zidovudina. La ganancia total de hueso corporal fue menor en el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxil en comparación con el grupo de tratamiento con estavudina o zidovudina. Un sujeto tratado con tenofovir disoproxil y ningún sujeto tratado con estavudina o zidovudina experimentaron una pérdida significativa de la DMO de la columna lumbar (> 4%) en la semana 48. Las puntuaciones Z de la DMO disminuyeron -0.012 para la columna lumbar y -0.338 para el cuerpo total en los 64 sujetos que fueron tratados con tenofovir disoproxil durante 96 semanas. Las puntuaciones Z de la DMO no se ajustaron para la talla y el peso.

En el estudio GS-US-104-0352, 48 de los 89 pacientes pediátricos (9%) expuestos a tenofovir disoproxil interrumpieron el estudio del fármaco debido a reacciones adversas renales, 5 pacientes (5.6%) consistentes con tubulopatía renal proximal (exposición media de tenofovir disoproxil 331 semanas).

Profilaxis previa a la exposición en la población pediátrica: Se espera que la eficacia y seguridad de emtricitabina/tenofovir para la profilaxis previa a la exposición en adolescentes que se adhieran a la dosis diaria sea similar a la de los adultos con el mismo nivel de adherencia. Se desconocen los efectos potenciales renales y óseos con el uso a largo plazo de emtricitabina/tenofovir para la profilaxis previa a la exposición en adolescentes. (ver sección Precauciones generales).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de sus excipientes.

Para el uso de la Emtricitabina y Tenofovir para la profilaxis previa a la exposición en individuos con estado de VIH-1 desconocido o positivo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Una cantidad moderada de datos sobre mujeres embarazadas no indica malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociada con emtricitabina y tenofovir disoproxil y tampoco indican toxicidad reproductiva (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Por lo tanto, el uso de Emtricitabina y Tenofovir puede ser considerado durante el embarazo, en caso de ser necesario.

Lactancia: Se ha demostrado que la emtricitabina y el tenofovir se excretan en la leche materna. No hay suficiente información sobre los efectos de la emtricitabina y el tenofovir en recién nacidos/lactantes. Por lo tanto, Emtricitabina y Tenofovir no debe utilizarse durante la lactancia. Como regla general se recomienda que las mujeres infectadas con el VIH no amamanten a sus bebés bajo ninguna circunstancia para evitar la trasmisión del VIH al bebé.

Fertilidad: No se dispone de datos humanos sobre el efecto de Emtricitabina y Tenofovir. Los estudios en animales no indican efectos nocivos de la emtricitabina y de tenofovir disoproxil sobre la fertilidad.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

Infección por VIH-1: Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia, consideradas posible o probablemente relacionadas con emtricitabina y/o tenofovir disoproxil, fueron náuseas (12%) y diarrea (7%) en un estudio clínico aleatorio abierto (GS-01-934, ver Farmacocinética y farmacodinamia). El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir disoproxil en este estudio fue consistente con la experiencia previa con estos agentes cuando uno se administraba con otros agentes antirretrovirales.

Profilaxis previa a la exposición: No se identificaron nuevas reacciones adversas a Emtricitabina y Tenofovir en dos estudios aleatorios controlados con placebo (iPrEX, Parthners PrEP) en los 2,830 adultos no infectados por VIH-1 que recibieron Emtricitabina y Tenofovir disoproxilo una vez al día para la profilaxis previa a la exposición. Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 71 semanas y 87 semanas, respectivamente. La reacción adversa más frecuente notificada en el grupo Emtricitabina y Tenofovir en el estudio iPrEx fue cefalea (1%).

Resumen tabulado de reacciones adversas: Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento y los componentes de Emtricitabina y Tenofovir disoproxilo a partir del estudio clínico y la experiencia posterior a la comercialización en pacientes infectados con VIH-1 se enumeran en la Tabla 3, a continuación, por clase de órgano y frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), comunes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).

Resumen de reacciones adversas asociadas con los componentes individuales de Emtricitabina/tenofovir disoproxilo a partir de la experiencia en estudios clínicos y postcomercialización

1 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. No se considera que esté casualmente asociado con tenofovir disoproxil en ausencia de esta afección.

2 La anemia fue frecuente y la descoloración de la piel (aumento de la pigmentación) fue muy común cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos.

3 Esta reacción adversa se identificó a través de la vigilancia postcomercialización, pero no se observó en estudios clínicos controlados aleatorios en adultos o en estudios clínicos pediátricos de VIH para emtricitabina o en estudios clínicos controlados aleatorios o en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxil para tenofovir disoproxil. La frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a emtricitabina en estudios clínicos controlados aleatorios (n = 1,563) o tenofovir disoproxil en estudios clínicos controlados aleatorios y en el programa de acceso ampliado (n = 7,319).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

Insuficiencia renal: Debido a que Emtricitabina y Tenofovir disoproxilo puede causar daño renal, se recomienda monitorizar la función renal (ver Precauciones generales). La tubulopatía renal proximal generalmente se resuelve o mejora después de la discontinuación de tenofovir disoproxil. Sin embargo, en algunos pacientes infectados con VIH-1, la administración de la depuración de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la suspensión de tenofovir disoproxil. Los pacientes con riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal basales, enfermedad avanzada por VIH o pacientes que reciben medicamentos nefrotóxicos concomitantes) corren un mayor riesgo de experimentar una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxil (ver Precauciones generales).

Interacción con didanosina: No se recomienda la coadministración de tenofovir disoproxilo y didanosina, ya que da lugar a un aumento del 40-60% en la exposición sistémica a didanosina que puede incrementar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). En raras ocasiones se han notificado pancreatitis y acidosis láctica, a veces mortales.

Parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (ver Precauciones generales).

Acidosis láctica:

Se han notificado casos de acidosis láctica con tenofovir disoproxilo solo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores predisponentes, como los pacientes con enfermedad hepática descompensada, o los pacientes que reciben medicamentos concomitantes que se sabe que inducen acidosis láctica, tienen un mayor riesgo de sufrir acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, incluidos los desenlaces fatales.

Síndrome de Reactivación Inmune: En pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave en el momento del inicio de CART, puede seguir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han descrito trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo reportado para el inicio es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento (ver Precauciones generales).

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, particularmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a CART. Se desconoce la frecuencia de la misma (Ver Precauciones generales).

Población pediátrica: La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con emtricitabina se basa en la experiencia de tres estudios pediátricos (n = 169) en los que se trató a pacientes pediátricos infectados por VIH sin tratamiento previo (n = 123) y con tratamiento previo (n = 46) de entre 4 meses y 18 años con emtricitabina combinada con otros fármacos antirretrovirales. Además de las reacciones adversas notificadas en adultos, se observó anemia (9.5%) y decoloración de la piel (31.8%) con mayor frecuencia en los estudios clínicos en pacientes pediátricos que en adultos (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxil se basa en dos ensayos aleatorios (estudios GS-US-104-0312 y GS-US-104-0352) en 184 pacientes pediátricos infectados con VIH-1 (de 2 a < 18 años que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxil (n = 93) o placebo/comprador activo (n = 91) en combinación con otros fármacos antirretrovirales durante 48 semanas (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Las reacciones adversas en pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxil fueron compatibles con las observadas en los estudios clínicos de tenofovir disoproxilo en adultos (ver Reacciones secundarias y adversas, Resumen tabulado de Reacciones secundarias y adversas, y Farmacocinética y farmacodinamia). Las reducciones en la DMO se han reportado en pacientes pediátricos. En los adolescentes infectados con VIH-1 (de 12 a < 18 años), las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que recibieron tenofovir disoproxil fueron menores que las observadas en sujetos que recibieron placebo. En los niños infectados por VIH-1 (de 2 a 15 años), las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que cambiaron a tenofovir disoproxil fueron menores que las observadas en sujetos que permanecieron en su régimen con estavudia o zidovuidina (Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinamia)

En el estudio GS-US-104-0352, 89 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 con una edad mediana de 7 años (rango 2 a 15 años) fueron expuestos a tenofovir disoproxil durante una media de 313 semanas. Ocho de los 89 pacientes (0.9%) interrumpieron debido a eventos adversos renales. Cinco pacientes (5.6%) presentaron valores clínicamente compatibles con tubulopatía renal proximal. Siete pacientes tenían una tasa de filtración glomerular estimada (GFR) entre 70 y 90 mL/min/1.73 m2. Entre ellos, dos pacientes experimentaron una disminución clínicamente significativa en la TFG estimada durante el tratamiento que mejoró después de la interrupción de tenofovir disoproxil.

Otras poblaciones especiales:

Individuales con insuficiencia renal: Dado que el tenofovir disoproxil puede causar toxicidad renal, se recomienda una estrecha vigilancia de la función renal en cualquier persona con insuficiencia renal tratada con Emtricitabina y Tenofovir (ver secciones Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia). El uso de emtricitabina/tenofovir no se recomienda en menores de 18 años de edad con insuficiencia renal (ver las secciones Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Pacientes coinfectados con VIH/VHB o VHC: El perfil de reacción adversa de emtricitabina y tenofovir disoproxil en un número limitado de pacientes infectados por el VIH en el estudio GS-01-934 que fueron coinfectados con VHB (n = 13) o HCV (n = 26) fue similar a la observada en pacientes infectados con VIH son coinfección. Sin embargo, como era de esperar en esta población de pacientes, las elevaciones en AST y ALT ocurrieron con más frecuencia que en la población general infectada por el VIH.

Exacerbaciones de la hepatitis después de la interrupción del tratamiento: En pacientes infectados con VHB, se han producido pruebas clínicas y de laboratorio de la hepatitis después de suspender el tratamiento (ver Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Emtricitabina: Los datos no clínicos sobre emtricitabina no revelan ningún riesgo especial para los seres humanos basándose en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Tenofovir disoproxil: Los estudios farmacológicos de seguridad no clínicos sobre el tenofovir disoproxil no revelan ningún peligro especial para los seres humanos. Los estudios de toxicidad en dosis repetidas en ratas, perros y monos a niveles de exposición clínica y con posible relevancia para el uso clínico incluyendo toxicidad renal y ósea se diagnosticó como osteomalacia (monos) y la DMO reducida (ratas y perros). La toxicidad ósea en ratas adultas jóvenes y perros ocurrió en exposiciones > 5 veces la exposición en pacientes pediátricos o adultos. La toxicidad ósea se produjo en monos infectados jóvenes a exposiciones muy altas después de la dosificación subcutánea (> 40 veces la exposición en pacientes). Los hallazgos en los estudios de ratas y monos indicaron que hubo una disminución relacionada con la sustancia en la absorción intestinal de fosfato con una posible reducción secundaria en la DMO ósea.

Los estudios de genotoxicidad revelaron resultados positivos en el ensayo de linfoma de ratón in vitro, resultados equivocados en una de las cepas utilizados en el ensayo de Ames y resultados débilmente positivos en una prueba UDS en hepatocitos de rata primaria. Sin embargo, fue negativo en un ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea de ratón.

Los estudios de carcinogenicidad oral en ratas y ratones sólo revelaron una baja incidencia de tumores duodenales a una dosis extremadamente alta en ratones. Es poco probable que estos tumores sean de importancia para los seres humanos.

Los estudios de toxicidad reproductiva en ratas y conejos no mostraron efectos en el apareamiento, la fertilidad, el embarazo o los parámetros fetales. Sin embargo, el tenofovir disoproxil redujo el índice de viabilidad y el peso de las crías en un estudio de toxicidad perinatal y postnatal a dosis tóxicas para la madre.

Combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil: La genotoxicidad y los estudios de toxicidad por dosis repetidas de un mes o menos con la combinación de estos dos componentes no encontraron exacerbación de los efectos toxicológicos en comparación con estudios con los componentes separados.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Los estudios de interacción sólo se han realizado con adultos.

Como Emtricitabina y Tenofovir contiene emtricitabina y tenofovir disoproxil, cualquier interacción que se haya identificado con estos agentes individualmente puede ocurrir con Emtricitabina y Tenofovir. Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos. La farmacocinética en estado estacionario de emtricitabina y tenofovir no se vieron afectados cuando se administraron emtricitabina y tenofovir disoproxil juntos frente a cada medicamento administrado solo. Los estudios de interacciones farmacocinéticas in vitro y clínicas han demostrado que el potencial de interacciones medidas por CYP450 que implican emtricitabina y tenofovir disoproxil con otros medicamentos es bajo.

Uso concomitante no recomendado: Emtricitabina y Tenofovir no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida u otros analógicos de la citidina, como la lamivudina (ver Precauciones generales). Emtricitabina y Tenofovir no debe administrarse concomitantemente con adefovir dipivoxil.

Didanosina: No se recomienda la administración concomitante de Emtricitabina y Tenofovir y didanosina (ver Precauciones generales y Tabla 2).

Medicamentos por vía renal: Debido a que la Emtricitabina y el tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la administración concomitante de Emtricitabina y Tenofovir con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa (por ejemplo, cidofovir) puede aumentar las concentraciones séricas de emtricitabina, tenofovir y/o medicamentos coadministrados. El uso de Emtricitabina y Tenofovir debe evitarse con el uso concurrente o recién de un medicamento nefrotóxico. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (ver Precauciones generales).

Otras interacciones: Las interacciones entre Emtricitabina y Tenofovir o sus componentes individuales y otros medicamentos se enumeran en a Tabla 2 a continuación (el aumento está indicado como “↑”, la disminución como “↓”, la ausencia de cambios como “↔”, la administración dos veces por día como “b.i.d” y una vez al día como “q.d.”). Si está disponible, los intervalos de confianza del 90% se muestran entre paréntesis.

Tabla 9. Interacciones entre Emtricitabina y Tenofovir o sus componentes individuales y otros productos.

NC= No calculado.

NA= No aplicable.

1 Datos generados por la dosificación simultánea de ledipasvir/sofosbuvir. Administración escalonada (con 12 horas de diferencia). Resultados similares.

2 El metabolito circulante predominante del sofosbuvir.

3 El estudio se realizó con 100 mg adicionales de voxilaprevir para obtener las exposiciones a voxilaprevir esperadas en pacientes infectados por el VHC.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Estudio 934: Por lo general, las alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio observadas en este estudio fueron coherentes con las observadas en otros estudios de Viread® o Emtriva® (abla 9).

Tabla 9. Anomalías de laboratorio significativas notificadas en ≥ 1% de los pacientes de cualquiera de los grupos de tratamiento del estudio 934 (0 a 144 semanas).

a De la 96a. a la 144a. semanas del estudio, los pacientes recibieron Emtricitabina y Tenofovir con efavirenz en lugar de Viread® + Emtriva® con efavirenz.

PRECAUCIONES GENERALES:

General:

Transmisión del VIH: Aunque se ha demostrado que la supresión viral eficaz con terapia antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Las precauciones para prevenir la transmisión deben tomarse de acuerdo a las directrices nacionales.

Pacientes infectados con cepas de VIH-1 portadoras de mutaciones: Emtricitabina/tenofovir debe evitarse en pacientes previamente tratados con tratamiento antirretroviral, infectados con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Estrategia general de prevención de la infección por VIH-1: Emtricitabina y Tenofovir no siempre es eficaz para prevenir la adquisición del VIH-1. El tiempo hasta el inicio de la protección después de comenzar Emtricitabina y Tenofovir es desconocido.

Sólo se debe utilizar emtricitabina/tenofovir para la profilaxis preexposición como parte de una estrategia general para la prevención de la infección por VIH-1, que incluya el uso de otras medidas de prevención del VIH-1 (p. ej., uso correcto y constante de preservativos, conocimiento del estado del VIH-1, realización de pruebas periódicas para otras infecciones de transmisión sexual).

Riesgo de resistencia con infección por VIH-1 no detectada: Sólo se debe utilizar emtricitabina/tenofovir para reducir el riesgo de contraer VIH-1 en individuos no infectados por VIH confirmados (ver sección Indicaciones terapéuticas). Se debe volver a confirmar que los individuos no están infectados por VIH en intervalos frecuentes (p.ej. al menos cada 3 meses) con una prueba combinada de antígeno/anticuerpo mientras tomen emtricitabina/tenofovir para la profilaxis preexposición.

Emtricitabina/tenofovir, por sí solo, no constituye una pauta completa para el tratamiento del VIH-1 y han aparecido mutaciones de resistencia del VIH-1 en individuos con infección por VIH-1 no detectada que sólo estaban tomando emtricitabina/tenofovir.

Si aparecen síntomas clínicos consistentes con una infección viral aguda y se sospecha de exposiciones recientes (< 1 mes) al VIH-1, se debe retrasar el uso de emtricitabina/tenofovir durante al menos un mes y volver a confirmar el estado del VIH-1 antes de iniciar el tratamiento con emtricitabina/tenofovir para la profilaxis preexposición.

Importancia del cumplimiento: La eficacia de emtricitabina/tenofovir para reducir el riesgo de contraer VIH-1 está estrechamente relacionada con la adherencia al tratamiento, como muestran las concentraciones medibles de la sustancia activa en la sangre (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Se debe aconsejar a los individuos no infectados por VIH-1 que cumplan estrictamente a las recomendaciones de administración de Emtricitabina y Tenofovir.

Pacientes con infección por el virus de la hepatitis B o C: Los pacientes infectados por el VIH-1 con hepatitis B crónica o C tratados con terapia antirretroviral tienen un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento de la infección por el VIH en pacientes coinfectados con el VIH en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Emtricitabina y Tenofovir para la PrEP en pacientes con infección por VHB o VHC.

En caso de tratamiento antiviral concomitante para la hepatitis B o C, consulte también el Resumen de las Características del Medicamento correspondientes a estos medicamentos. Ver también el uso con ledipasvir y Sofosbuvir o sofosbuvir y velpatasvir a continuación.

Tenofovir (succinato de dixoproxilo) está indicado para el tratamiento de VHB y la emtricitabina ha demostrado actividad contra el VHB en los estudios farmacodinámicos, pero la seguridad y la eficacia de Emtricitabina y Tenofovir no se ha establecido específicamente en pacientes con infección crónica por VHB. La emtricitabina ha demostrado actividad contra el VHB en los estudios farmacodinámicos, pero la seguridad y la eficacia en pacientes con infección crónica con Emtricitabina y Tenofovir en pacientes infectados con VHB puede estar asociada con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis.

La interrupción del tratamiento con emtricitabina/tenofovir en pacientes infectados por VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis.

En pacientes infectados por VHB que interrumpan el tratamiento con emtricitabina/tenofovir se debe realizar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento. En caso de considerarse adecuado, se debe garantizar la reanudación del tratamiento contra la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis ya que la exacerbación de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar una descompensación hepática.

Enfermedad hepática: No se han establecido la seguridad y eficacia de emtricitabina/tenofovir en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. La farmacocinética de tenofovir se ha estudiado en pacientes con alteración hepática y no se requiere ajuste de dosis.

La farmacocinética de la emtricitabina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Basado en el metabolismo hepático mínimo y en la vía renal de eliminación de emtricitabina, es poco probable que se requiera un ajuste de la dosis de Emtricitabina y Tenofovir en pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Los pacientes infectados por VIH-1 con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis activa crónica, tiene una frecuencia aumentada de anomalías en la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (CART) y debe ser monitoreados de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la interrupción del tratamiento.

Efectos renales y óseos en adultos:

Efectos renales: La emtricitabina y el tenofovir son excretados principalmente por los riñones mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Se ha notificado insuficiencia renal, insuficiencia renal creatinina elevada, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluido el síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil (ver Reacciones secundarias y adversas).

Monitoreo renal: Antes de iniciar Emtricitabina y Tenofovir para el tratamiento de la infección por VIH-1 o para su uso en la profilaxis previa a la exposición, se recomienda que la depuración de creatinina se calcule en todos los individuos.

En individuos sin factores de riesgo de enfermedad renal, se recomienda monitorear la función renal (depuración de creatinina y fosfato sérico) después de dos a cuatro semanas de uso, después de tres meses de uso y cada tres a seis meses después.

En individuos con riesgo de enfermedad renal se requiere monitorización más frecuente de la función renal.

Consulte también en la coadmistración de otros medicamentos.

Manejo renal en pacientes infectados con VIH-1: Si el fosfato sérico es < 1.5 mg/dL (0.48 mmol/L) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 mL/min en cualquier paciente que reciba Emtricitabina y Tenofovir, la función renal debe ser reevaluada dentro de una semana, incluyendo medidas de glucosa en sangre, potasio en sangre y orina (ver Reacciones secundarias y adversas).

Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Emtricitabina y Tenofovir en los pacientes con aclaramiento de creatinina disminuida a < 50 mL/min o si disminuye el fosfato sérico a < 1.0 mg/dL (0.32 mmol/L). La interrupción del tratamiento con Emtricitabina y Tenofovir también debe considerarse en caso de disminución progresiva de la función renal cuando no se ha identificado ninguna otra causa.

La seguridad renal con Emtricitabina y Tenofovir sólo se ha estudiado en un grado muy limitado en pacientes infectados por VIH-1 con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 mL/min). Se recomiendan ajustes del intervalo de dosis para los pacientes infectados con VIH-1 con depuración de creatinina de 30-49 mL/min (ver Dosis y vía de administración). Los datos limitados de los estudios clínicos sugieren que el intervalo de dosis prolongada no es óptimo y podría dar lugar a un aumento de la toxicidad y posiblemente a una respuesta inadecuada.

Además, en un pequeño estudio clínico, un subgrupo de pacientes con aclaramiento de creatinina entre 50 y 60 mL/min que recibieron tenofovir disoproxil en combinación con emtricitabina cada 24 horas tuvo una exposición 2-4 veces mayor al tenofovir y un empeoramiento de la función renal (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Por lo tanto, se necesita una cuidadosa evaluación beneficio-riesgo cuando Emtricitabina y Tenofovir se usa en pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 mL/min y la función renal debe ser monitoreada de cerca en pacientes que reciben Emtricitabina y Tenofovir en un intervalo de dosificación prolongado. No se recomienda el uso de Emtricitabina y Tenofovir en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) y en pacientes que requieren hemodiálisis, ya que no se puede lograr reducciones de dosis adecuadas con la combinación de tabletas (ver Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinamia).

Control renal en la profilaxis preexposición: Emtricitabina y Tenofovir no se ha estudiado en individuos no infectados con VIH-1 con una depuración de creatinina < 60 mL/min, por lo que no se recomienda su uso en esta población. Si el fosfato sérico es < 1.5 mg/dL (0.48 mmol/L) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 60 mL/min en cualquier individuo que reciba Emtricitabina y Tenofovir para la profilaxis previa a la exposición, la función renal, las concentraciones de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver Reacciones secundarias y adversas, tubulopatía proximal) debe reevaluarse en una semana. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el uso de Emtricitabina y Tenofovir en individuos con depuración de creatinina disminuida < 60 mL/min o disminuciones de fosfato sérico a < 1.0 mg/dL (0.32 mmol/L). La interrupción del uso de Emtricitabina y Tenofovir también debe considerarse en caso de disminución progresiva de la función renal cuando no se ha identificado ninguna otra causa.

Efectos óseos: Las anomalías óseas, como la osteomalacia, que pueden manifestarse como dolor óseo persistente o que empeora y que con poca frecuencia pueden contribuir a fracturas pueden asociarse con tenofovir, incluyendo tubulopatía renal próxima (ver Reacciones Adversas). Si se sospechan anomalías óseas, se debe obtener la consulta apropiada.

Tenofovir disoproxil también puede causar una reducción de la densidad mineral ósea (DMO).

Tratamiento de infección por VIH-1: En un estudio clínico (GS-99-903) controlado de 144 semanas que comparó tenofovir disoproxil con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo, se observaron pequeñas disminuciones en la densidad mineral ósea (DMO) de la cadera y la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. Las disminuciones de la DMO de la columna vertebral y los cambios en los biomarcadores óseos de la línea base fueron significativamente mayores en el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxil a las 144 semanas. Las disminuciones en la DMO de la cadera fueron significativamente mayores en este grupo hasta 96 semanas. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes durante 144 semanas.

En otros estudios (prospectivos y transversales), las disminuciones más pronunciadas del DMO se observaron en pacientes tratados con tenofovir diproxil como parte de un régimen que contenía un inhibidor de proteasa potenciado. En general, en vista de las anomalías óseas asociadas con tenofovir disoproxil y las limitaciones de los datos a largo plazo sobre el impacto del tenofovir disoproxil en la salud ósea y el riesgo de fracturas. Los regímenes de tratamiento alternativo deben ser considerados para pacientes con osteoporosis que tienen un alto riesgo de fracturas.

Si se sospechan o detectan anomalías óseas, se debe obtener la consulta adecuada

Emtricitabina y Tenofovir Profilaxis preexposición (PrEP): En estudios clínicos de individuos no infectados con VIH se observaron pequeñas disminuciones en la DMO.

En un estudio de 498 hombres, los cambios medios desde la línea base hasta la semana 24 en la DMO fueron de -0.4% a -1.0% en la cadera, columna vertebral cuello femoral y trocánter en hombres que recibieron profilaxis de Emtricitabina y Tenofovir diariamente (n = 247) vs. Placebo (N = 251).

Efectos renales y óseos en la población pediátrica: Hay incertidumbres asociadas con los efectos a largo plazo del tenofovir disoproxil y toxicidad renal durante el tratamiento de la infección por VIH-1 en la población pediátrica. No existen datos sobre los efectos renales y óseos a largo plazo de emtricitabina/tenofovir cuando se utiliza para la profilaxis preexposición en adolescentes no infectados (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia). Por otra parte, la reversibilidad de la toxicidad renal no puede ser plenamente determinada tras el abandono de tenofovir disoproxilo para el tratamiento del VIH-1 o el abandono de emtricitabina/tenofovir para la profilaxis preexposición.

Por lo tanto, se recomienda un enfoque multidisciplinario para sopesar adecuadamente caso por caso, el beneficio/riesgo del tratamiento por VIH-1 o para la profilaxis preexposición, decidir la monitorización adecuada durante el tratamiento (Incluida la decisión de retirar el tratamiento) y considerar la necesidad de suplementación.

Cuando se utilice emtricitabina/tenofovir para la profilaxis preexposición se debe volver a evaluar en cada visita a las personas para determinar si siguen presentando un riesgo alto de infección por VIH-1. Se debe sopesar el riesgo de infección por VIH-1 frente a los posibles efectos renales y óseos con el uso de emtricitabina/tenofovir a largo plazo.

Efectos renales: Se han notificado reacciones adversas renales consistentes con la tubulopatía renal proximal en pacientes pediátricos infectados por VIH-1 de 2 a < 12 años en el estudio clínico GS-US-104-0352 (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) debe evaluarse y durante el tratamiento como en los adultos infectados con VIH-1 (véase más arriba) (ver secciones de Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinamia).

Monitorización renal: Se debe evaluar la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) antes del inicio de emtricitabina/tenofovir para el tratamiento del VIH-1 o la profilaxis preexposición, y monitorizarla durante el uso siguiendo las mismas recomendaciones que en adultos (ver más arriba).

Control renal: Si se confirma que el valor de fosfato sérico es < 3.0 mg/dL (0.96 mmol/l) en algún paciente pediátrico que reciba emtricitabina/tenofovir, la evaluación de la función renal ha de repetirse dentro de una semana, incluyendo mediciones de la concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección Reacciones secundarias y adversas, tubulopatía proximal). Si se sospechan o detectan anormalidades renales se debe consultar a un nefrólogo para considerar la interrupción del uso de emtricitabina/tenofovir. Se debe considerar también la interrupción del uso de emtricitabina/tenofovir en caso de disminución progresiva de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.

Coadministración y riesgo de toxicidad renal: Se aplican las mismas recomendaciones que en los adultos (ver coadministración de otros medicamentos a continuación).

Insuficiencia renal: No se recomienda el uso de Emtricitabina y Tenofovir en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (ver Dosis y vía de administración). Emtricitabina y Tenofovir no debe indicarse en pacientes pediátricos con insuficiencia renal y deben ser discontinuados en pacientes pediátricos que desarrollan insuficiencia renal durante el tratamiento con Emtricitabina y Tenofovir.

Efectos óseos: Tenofovir disoproxil puede causar una reducción en la DMO. Los efectos del tenofovir disoproxil, los cambios asociados con succinato en la DMO sobre la salud ósea a largo plazo y el riesgo de futura fractura es desconocido (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Si se detectan o sospechan anomalías óseas durante el uso de emtricitabina/tenofovir en pacientes pediátricos, consultar con un endocrinólogo y/o nefrólogo.

Peso y parámetros metabólicos: Un aumento en el peso y en los niveles de lípidos en el peso y glucosa puede ocurrir durante la terapia antirretroviral. Tales cambios pueden estar ligados en parte al control de la enfermedad y al estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para el aumento del peso no hay evidencia fuerte que relacione esto a un tratamiento particular. Para la monitorización de los lípidos sanguíneos y la glucosa se hace referencia a las directrices establecidas para el tratamiento del VIH. Los trastornos de lípidos deben ser manejados como clínicamente apropiados.

Disfunción mitocondrial después de la exposición en el útero: Los análogos de núcleos(t)idos pueden afectar la función mitocondrial a un grado variable, que es más pronunciado con la estavudina, la didanosina y la zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en neonatos VIH negativos expuestos en útero y/o postnatalmente a análogos de nucleósidos; éstos han tratado predominantemente el tratamiento con regímenes que contienen zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos han sido a menudo transitorios. Se han reportado trastornos neurológicos tardíos (hipertonía, convulsiones, comportamiento anormal). Se desconoce si tales trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos deben considerarse para cualquier niño expuesto dentro del útero a análogos de núcleos(t)idos, que presentan con hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, particularmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones nacionales actuales de usar terapia antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la trasmisión vertical de VIH.

Síndrome de Reactivación Inmune: En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de la implantación del CART, puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, que puedan causar condiciones clínicas graves o agravación de los síntomas. Típicamente, estas reacciones se han observado dentro de las primeras semanas o meses de iniciación de CART. Ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones micro bacterianas generalizadas y/o focales y neumonía por Pneumocystis jiroecci. Cualquier síntoma inflamatorio debe ser revaluado y el tratamiento instituido cuando sea necesario. También se ha descrito que los trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) ocurren en el contexto de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo reportado para el inicio es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Infecciones oportunistas: Los pacientes infectados por el VIH-1 que reciben Emtricitabina y Tenofovir o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden seguir desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y por lo tanto deben permanecer bajo estrecha observación clínica por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Osteonecrosis: Aunque le etiología se considera multifactorial (incluyen el uso de cortiscosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión severa, mayor índice de masa corporal), se han notificado casos de osteonecrosis particularmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH y/o exposición prolongada a CART. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen consejo médico si experimentan dolor en las articulaciones, rigidez articular o dificultad para moverse.

Coadministración de otros medicamentos: El uso de Emtricitabina y Tenofovir debe evitarse con el uso simultáneo o reciente de un medicamento nefrotóxico (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Si el uso de tratamiento de Emtricitabina y Tenofovir y de los agentes nefrotóxicos es inevitable, la función renal debe ser monitoreada semanalmente.

Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda tras el inicio de dosis altas o múltiples fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) en pacientes infectados por VIH-1 tratados con tenofovir disoproxil y con factores de riesgo de disfunción renal. Si se administra emtricitabina/tenofovir de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.

Se ha notificado un riesgo más elevado de insuficiencia renal en pacientes infectados con VIH-1 que recibieron tenofovir disoproxil en combinación con ritonavir o un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir o cobicistat. En estos pacientes se requiere una estrecha vigilancia de la función renal (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). En pacientes infectados por VIH-1 con factores de riesgo renal, se debe evaluar cuidadosamente la coadministración de tenofovir disoproxil con inhibidor de proteasa potenciado. Emtricitabina/tenofovir no debe administrarse de forma concomitante con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina como lamivudina (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Emtricitabina/tenofovir no se debe administrar de forma concomitante con adefovir dipivoxilo.

Uso con ledipasvir y sofosbuvir o sofosbuvir y velpatasvir o sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir: Se ha demostrado que la coadministración de tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumenta las concentraciones plasmáticas de tenofovir, especialmente cuando se utiliza en combinación con una pauta para el VIH que contiene tenofovir disoproxilo y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat).

No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxil cuando se coadministra con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y un potenciador farmacocinético. Se deben considerar los riesgos y beneficios potenciales asociados con la coadministración particularmente en pacientes con riesgo aumentado de difusión renal.

Se debe controlar a los pacientes que reciben ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir de forma concomitante con tenofovir disoproxilo y un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado para detectar reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo y didanosina.

Coadmistración de tenofovir disoproxil y didanosina:

No se recomienda la coadministración de tenofovir disoproxilo y didanosina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Terapia triple de nucleósidos: Ha habido informes de una alta tasa de fracaso virológico y de aparición de resistencia en una etapa temprana en pacientes infectados por VIH-1 cuando tenofovir disoproxil se combinó con lamivudina y abacavir, así como lamivudina y didanosina como régimen una vez al día. Existe una estrecha similitud estructural entre lamivudina y emtricitabina y similitudes en la farmacocinética y la farmacodinámica de estos dos agentes. Por lo tanto, se pueden observar los mismos problemas si Emtricitabina y Tenofovir se administra con un tercer análogo nucleósido.

Pacientes de edad avanzada: Emtricitabina y Tenofovir no se ha estudiado en personas mayores de 65 años. Éstas tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Emtricitabina y Tenofovir a las personas mayores.

Excipientes: Emtricitabina y Tenofovir contiene lactosamonohidrato. En consecuencia, los pacientes con problemas hereditarios raros en intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, los individuos deben saber que se han reportado mareos durante el tratamiento tanto con emtricitabina como con tenofovir disoproxilo.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Emtricitabina y Tenofovir debe ser iniciado por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH.

Posología:

[si aplica]:

Tratamiento de VIH en adultos y adolescentes de 12 años y mayores, con un peso mínimo de 35 kg: una tableta, una vez al día.

Prevención de VIH en adultos y adolescentes mayores a los 12 años, con un peso mínimo de 35 kg: Una tableta, una vez al día.

Tratamiento o prevención de VIH en adultos: Una tableta una vez al día.

Se dispone de preparados separados de emtricitabina y tenofovir disoproxil para el tratamiento de la infección por VIH-1 si es necesario interrumpir o modificar la dosis de uno de los componentes de Emtricitabina y Tenofovir. Consulte el Resumen de las Características del Producto para estos medicamentos.

Si se omite una dosis de emtricitabina/tenofovir disoproxilo en el plazo de 12 horas desde la hora habitual de administración, Emtricitabina y Tenofovir debe tomarse tan pronto como sea posible y se debe reanudar el programa de dosificación normal. Si se deja de tomar una dosis de Emtricitabina y Tenofovir en más de 12 horas y es casi la hora de la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis omitida y se debe reanudar el esquema de dosificación habitual.

Si se vomita en el plazo de 1 hora después de tomar emtricitabina/tenofovir disoproxilo, se debe tomar otra tableta. Si se vomita más de 1 hora después de tomar emtricitabina/tenofovir disoproxilo, no se debe tomar una segunda dosis.

Población especial

Población geriátrica: No se requiere ningún ajuste en la dosis (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia renal: La emtricitabina y el tenofovir se eliminan por excreción renal y la exposición a emtricitabina y tenofovir aumenta en individuos con disminución renal (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Adultos con insuficiencia renal: Emtricitabina y Tenofovir disoproxilo sólo debe utilizarse en personas con un aclaramiento de creatinina (CrCl) < 80 mL/min si se consideran que los beneficios potenciales superan los riesgos potenciales (ver Tabla 10).

Tabla 10. Recomendaciones de dosificación en individuos con insuficiencia renal

Pediátricos con insuficiencia renal: No se recomienda en pacientes infectados por VIH-1 menores de 18 años con insuficiencia renal (Precauciones generales).

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Población pediátrica: La seguridad y la eficacia de Emtricitabina y Tenofovir disoproxilo en niños menores de 12 años aún no se han establecido (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Método de administración: Administración oral. Es preferible que Emtricitabina y Tenofovir se tome con alimentos. Las tabletas de Emtricitabina y Tenofovir se pueden desintegrar en aproximadamente 100 mL de agua, jugo de naranja o jugo de uva y se ingiere inmediatamente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Si se produce una sobredosis, se debe vigilar a la persona hasta que presente evidencia de toxicidad (ver sección Reacciones secundarias y adversas) y aplicar el tratamiento de soporte estándar cuando sea necesario.

Hasta el 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente el 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar por hemodiálisis. No se sabe si emtricitabina o tenofovir pueden eliminarse mediante diálisis peritoneal.

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con frasco con 30 tabletas e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 °C.

Consérvese el frasco bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. Prohibida la venta fraccionada del producto. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se administre en menores de 12 años ni en mayores de 65 años. Este medicamento contiene lactosa, que puede producir reacciones de hipersensibilidad.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Para:

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10, 6250 Kundl

Austria

Representante Legal:

SANDOZ, S.A. de C.V.

La Candelaria No. 186,

Col. Atlántida, C.P. 04370,

Coyoacán, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 284M2017 SSA IV

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