FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:
Bevacizumab 100 mg, 400 mg
Vehículo cbp 4 mL, 16 mL
Anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Cáncer colorrectal metastásico (CCRm): MVASI®, en combinación con quimioterapia estándar basada en fluoropirimidinas, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.

Cáncer de mama localmente recurrente o metastásico (CMm): MVASl®, en combinación con quimioterapia citotóxica estándar, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de mama localmente recurrente o metastásico.

MVASI®, en combinación con taxanos, capecitabina y gemcitabina, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico después del fracaso de la quimioterapia citotóxica de primera línea.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), avanzado, metastásico o recurrente: MVASI®, en adición a quimioterapia basada en platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, no escamoso, avanzado, inoperable, metastásico o recurrente.

MVASI®, en combinación con erlotinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, no escamoso, avanzado, inoperable, metastásico o cáncer de pulmón recurrente con mutaciones activantes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor, por sus siglas en inglés).

Cáncer de células renales avanzado y/o metastásico: MVASI®, en combinación con el interferón alfa-2a, está indicado como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de células renales avanzado y/o metastásico.

Glioma maligno (Grado IV, de acuerdo a la clasificación de la OMS)-glioblastoma multiforme: MVASI®, en combinación con radioterapia y temozolomida, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con glioblastoma recién diagnosticado.

MVASI®, solo o en combinación con irinotecán, está indicado para el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme recurrente o con progresión de la enfermedad.

Cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio y peritoneal primario: MVASI®, en combinación con carboplatino y paclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio y peritoneal primario en etapa clínica FIGO III y IV.

M VASI®, en combinación con carboplatino y gemcitabina, está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio y peritoneal primario con recurrencia y sensibles a platino.

MVASI®, en combinación con paclitaxel, topotecán o doxorrubicina liposomal pegilada, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio o peritoneal primario recurrente y resistente al platino que recibieron no más de dos regímenes quimioterapéuticos previamente.

Cáncer cervicouterino: MVASI®, en combinación con paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán, está indicado en el tratamiento del carcinoma persistente, recurrente o metastásico del cuello uterino.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une selectivamente y neutraliza la actividad biológica del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Bevacizumab contiene regiones estructuradas humanas con regiones de enlace a antígenos de un anticuerpo murino humanizado que se une a VEGF. Bevacizumab es producido por tecnología recombinante de ADN en un sistema de expresión de células de mamífero en el ovario del hámster chino, en un medio nutritivo que contiene al antibiótico gentamicina y es purificado por un proceso que incluye la inactivación viral y pasos de eliminación específicos. La gentamicina es detectable en el producto final, en una cantidad de ≤ 0.35 ppm. Bevacizumab está integrado por 214 aminoácidos y tiene un peso molecular de aproximadamente 149,000 Daltons.

Bevacizumab inhibe la unión del VEGF a sus receptores, Flt-1 y KDR, sobre la superficie de las células endoteliales. Al neutralizar la actividad biológica del VEGF se reduce la vascularización de los tumores, inhibiendo, por lo tanto, el crecimiento tumoral. La administración de bevacizumab o de su anticuerpo murino relacionado a modelos de xenotrasplante de cáncer en ratones no manipulados produjo una extensa actividad antitumoral en cánceres humanos que incluyeron al de colon, mama, páncreas y próstata. La progresión de la enfermedad metastásica fue inhibida y disminuyó la permeabilidad microvascular.

Farmacocinética de MVASI®:

La farmacocinética de MVASI® es similar a la del bevacizumab:

El estudio 20110216 fue un estudio aleatorizado, simple ciego, de dosis única, de tres brazos y de grupos paralelos en sujetos varones adultos sanos. El objetivo principal fue demostrar la bioequivalencia de una infusión IV de 3 mg/kg de MVASI® en relación con una infusión IV de 3 mg/kg de bevacizumab (EE.UU.) y bevacizumab (UE). La bioequivalencia se evaluó principalmente por el área bajo la curva de concentración sérica-tiempo [ABC] desde el tiempo 0 extrapolado al infinito [ABCint] y la concentración sérica máxima observada (Cmax].

En el estudio 20110216, los sujetos fueron aleatorizados de acuerdo con un programa de aleatorización generado por computadora para recibir MVASI® 3 mg/kg IV o bevacizumab 3 mg/kg IV (EE.UU.) o bevacizumab 3 mg/kg IV (UE) en una proporción de 1:2. Los sujetos recibieron una dosis única de 3 mg/kg de MVASI®, bevacziumab (EE. UU.)o bevacizmab (UE) el día 1 y regresaron los días 3, 5, 8, 11, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 74, 78 y 85 (visita al final del estudio [EOS]) para recolecciones de muestras farmacocinéticas (PK). Se incluyó un total de 200 sujetos en la población de concentración de PK (todos los sujetos que recibieron cualquier cantidad de producto en investigación y para los que se reportó al menos una medición de concentración sérica de bevacizumab de MVASI®).

En todas las comparaciones (MVASI® versus bevacizumab (EE.UU.), MVASI® versus bevacizumab (UE) y bevacizumab (EE.UU.), versus bevacizumab (UE), los intervalos de confianza del 90% correspondientes para las razones de las medias geométricas para los parámetros Cmax, ABCinf y ABClast estaban contenidos completamente entre 0.80 y 1.25, lo que confirma la bioequivalencia entre MVASI®, bevacizumab (EE. UU.) Y bevacizumab (UE) (Tabla 1).

Tabla 1. Resumen de la evaluación estadística de los parámetros farmacocinéticos de MVASI®, bevacizumab (EE.UU.) y bevacizumab (UE)

Tratamiento y comparación	Cmáx (μg/mL) media geométrica ajustada por mínimos cuadrados [n]	ABCinf (μg• h/mL) media geométrica ajustada por mínimos cuadrados [n]	ABClast (μg• h/mL) media geométrica ajustada por mínimos cuadrados [n]
MVASI	87.2 [67]	29400 [66]	28200 [62]
Bevacizumab (EE.UU.)	89.1 [66]	29600 [66]	28500 [62]
Bevacizumab (UE)	84.7 [64]	30600 [66]	29400 [64]
Razón de medias geométricas ajustadas por mínimos cuadrados (90% CI)
MVASI vs bevacizumab (EE.UU.)	0.98 (0.933, 1.026)	0.99 (0.948, 1.042)	0.99 (0.946, 1.033)
MVASI vs bevacizumab (UE)	1.03 (0.982, 1.080)	0.96 (0.916, 1.006)	0.96 (0.920, 1.004)
Bevacizumab (EE.UU.) vs bevacizumab (UE)	1.05 (1.004, 1.104)	0.97 (0.921, 1.012)	0.97 (0.930, 1.016)

Abreviaciones: CI = intervalo de confianza; n = número de sujetos con parámetros evaluables.

Farmacocinética de bevacizumab: La farmacocinética de bevacizumab se caracterizó en los pacientes con varios tipos de tumores sólidos. Las dosis probadas fueron de 0.1-10 mg/kg a la semana, en la fase I; de 3-20 mg/kg cada 2 semanas (c/2s) o cada tres semanas (c/3s) en la fase II; de 5 mg/kg (c/2s) o 15 mg/kg c/3s en la fase III. En todos los ensayos, se administró bevacizumab como infusión IV.

Como se observó con otros anticuerpos, la farmacocinética de bevacizumab está bien descrita por un modelo de dos compartimentos. En general, en todos los ensayos clínicos, la disposición de bevacizumab se caracterizó por una baja depuración, un volumen limitado del compartimiento central (Ve) y una vida media de eliminación larga. Esto permite que se mantengan los niveles plasmáticos, terapéuticos de bevacizumab dentro del rango de los periodos de administración (como una administración cada 2 o 3 semanas).

En un meta-análisis de la población de farmacocinética no hubo diferencia significativa en la farmacocinética de bevacizumab en relación con la prueba cuando se toma en cuenta el peso corporal o en relación con la edad (sin correlación entre la depuración de bevacizumab y la edad del sujeto) la mediana de la edad fue de 59 años con percentiles 5º y 95º de 37 y 76 años.

Los niveles bajos de albúmina y elevados de fosfatasa alcalina generalmente son indicativos de la severidad de la enfermedad y carga tumoral. La depuración de bevaxizumab fue aproximadamente 30% más rápida en los sujetos con niveles bajos de albúmina sérica y 7% más rápida en los sujetos con alta carga tumoral, comparados con un paciente típico con valores medios de albúmina y carga tumoral.

Distribución: El valor típico del volumen central (Vc) fue de 2.73 L y 3.28 L para los sujetos de sexo femenino y los sujetos de sexo masculino, respectivamente, lo cual cae dentro del rango que ha sido descrito para las lgG y para otros anticuerpos monoclonales. El valor típico del volumen periférico (Vp) cuando bevacizumab fue administrado en forma concomitante con agentes antineoplásicos fue de 1.69 L y 2.35 L para los pacientes de sexo femenino y los sujetos de sexo masculino, respectivamente. Una vez corregidos los valores para tomar en consideración el peso corporal, los sujetos de sexo masculino presentaron un mayor Vc (+ 20%) que los sujetos de sexo femenino.

Metabolismo: La evaluación del metabolismo de bevacizumab en conejos, después de administrar una dosis única IV de 125I-bevacizumab, indicó que su perfil metabólico fue el esperado para la molécula nativa de lgG, la cual no se une al VEGF. El metabolismo y la eliminación de bevacizumab son similares al lgG endógeno, por ej., la vía proteolítica principal del catabolismo a través del cuerpo, incluyendo las células endoteliales, no dependiendo primariamente de la eliminación a través de riñones e hígado. El enlace de lgG al receptor FcRn da como resultado en la protección del metabolismo celular y el tiempo de vida media terminal prolongada.

Eliminación: La farmacocinética de bevacizumab es lineal a las dosis que oscilan entre 1.5 y 10 mg/kg/semana.

El valor promedio de la depuración es de 0.188 y 0.220 L/día para los pacientes de sexo femenino y los pacientes de sexo masculino, respectivamente. Una vez corregidos los valores para tomar en consideración el peso corporal, los pacientes de sexo masculino presentaron una depuración de bevacizumab más elevada (+ 17%) que los pacientes de sexo femenino. De acuerdo con el modelo bicompartimental, la vida media de eliminación es de 18 días para un paciente de sexo femenino típico y de 20 días para un paciente de sexo masculino típico.

Farmacocinética en poblaciones especiales: La farmacocinética de esta población se analizó para evaluar los efectos de las características demográficas. En adultos, los resultados mostraron una diferencia significativa en la farmacocinética de bevacizumab en relación con la edad.

Niños y adolescentes: La farmacocinética de bevacizumab se evaluó en 152 pacientes (7 meses a 21 años, 5.9 a 125 kg) en 4 estudios clínicos utilizando un modelo de farmacocinética poblacional. Los resultados farmacocinéticos muestran que el aclaramiento y el volumen de distribución de bevacizumab fueron comparables entre pacientes pediátricos y adultos cuando se normalizaron por el peso corporal. La edad no se asoció con la farmacocinética de bevacizumab cuando se tuvo en cuenta el peso corporal.

Daño renal: No se han llevado a cabo estudios para investigar la farmacocinética de bevacizumab en pacientes con daño renal, dado que el metabolismo o eliminación de bevacizumab no se lleva a cabo en los riñones.

Daño hepático: No se han realizado estudios para la investigación de la farmacocinética de bevacizumab en pacientes con fallas hepáticas puesto que el hígado no es el órgano principal en dónde se lleve a cabo el metabolismo o eliminación de bevacizumab.

Seguridad preclínica de bevacizumab:

Desarrollo fisial: En estudios hasta de 26 semanas de duración en monos Cynomolgus, bevacizumab fue asociado a displasia fisial. La displasia fisial estuvo caracterizada por engrosamiento de los cartílagos de crecimiento, formación de placas de hueso subcondral e inhibición de las placas de crecimiento. Este efecto ocurrió en dosis ≥ 0.8 veces la dosis terapéutica recomendada para el humano y con niveles de exposición ligeramente menores a los esperados en el humano, en base al promedio de las concentraciones séricas. Debe hacerse notar; sin embargo, que la displasia fisial ocurrió únicamente en animales en fase de crecimiento activo, con placas de crecimiento abiertas.

Cicatrización de heridas: Se estudiaron los efectos de bevacizumab sobre la cicatrización de las heridas circulares en los conejos. La reepitelización de la herida fue retrasada en los conejos, después de la administración de cinco dosis de bevacizumab en dosis que se encontraran en el rango de 2 a 50 mg/kg, durante un periodo de 2 semanas. Se observó una tendencia hacia una relación dependiente de la dosis. La magnitud del efecto sobre la cicatrización de la herida fue similar a la observada con la administración de corticoesteroides. Al terminar el tratamiento, ya fuese con 2 o 10 mg/kg de bevacizumab, las heridas cerraron completamente. La dosis más baja de 2 mg/kg fue aproximadamente equivalente a la dosis clínica propuesta. En los conejos también se estudió un modelo más sensible de cicatrización lineal de la herida. Tres dosis de bevacizumab en el rango de 0.5 a 2 mg/kg dosis dependiente disminuyeron significativamente la fuerza tensional de las heridas, consistentemente con un retraso de la cicatrización. La dosis baja de 0.5 mg/kg fue 5 veces más baja de la dosis clínica propuesta.

Debido a que los efectos sobre la cicatrización de la herida fueron observados en los conejos, en dosis por debajo de la dosis clínica propuesta, deberá considerarse la capacidad de bevacizumab para afectar adversamente la cicatrización de heridas en el humano.

En los monos Cynomolgus (macaco de Java), los efectos de bevacizumab sobre la cicatrización de una incisión lineal fueron altamente variables y no hubo evidencia de una relación dosis-respuesta.

Función renal: En los monos Cynomolgus normales, tratados una o dos veces por semana, hasta por 26 semanas, bevacizumab no tuvo un efecto medible sobre la función renal y no se acumuló en el riñón de los conejos, después de dos dosis de hasta 100 mg/kg (aproximadamente 80 veces la dosis clínica propuesta).

Los estudios de toxicidad realizados en los conejos, utilizando los modelos de disfunción renal, mostraron que bevacizumab no exacerbó la lesión glomerular renal inducida por la albúmina sérica de bovino ni el daño tubular renal inducido por cisplatino.

Albúmina: En los monos Cynomolgus machos (macaco de Java), bevacizumab administrado en dosis de 10 mg/kg, dos veces por semana o 50 mg/kg una vez a la semana, durante 26 semanas, se asoció con una disminución estadísticamente significativa en la relación de la albúmina, Albúmina/globulina y un incremento en la globulina. Esos efectos fueron reversibles al terminar la exposición. Debido a que los parámetros permanecieron dentro del rango de referencia normal, de los valores para esos parámertos, esos cambios no fueron considerados como clínicamente significativos.

Hipertensión: En las dosis de hasta 50 mg/kg dos veces a la semana, en monos Cynomolgus, bevacizumab no mostró efectos sobre la presión arterial.

Hemostasia: Los estudios de toxicología preclínica de hasta 26 semanas de duración, realizados en monos Cynomolgus, no se encontraron cambios en la biometría hemática ni en los parámetros de coagulación, que incluyeron a las cuentas de plaquetas, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activado. Un modelo de hemostasia en conejos, utilizado para investigar el efecto de bevacizumab sobre la formación de trombos, no mostró ninguna alteración sobre la tasa de formación de coágulos ni en ningún otro parámetro hematológico, en comparación al tratamiento con el vehículo bevacizumab.

Toxicología de MVASI®: MVASI® es un biocomparable en el que ya se han caracterizado las propiedades de toxicología animal de bevacizumab para el bevacizumab de referencia. Esta sección resume los estudios de toxicidad comparativa que se realizaron para comparar MVASI® con bevacizumab.

Se realizó un estudio terminal comparativo de dosis repetidas de 1 mes en los monos Cynomolgus (estudio 114831) para evaluar si la seguridad no clínica y la toxicocinética de MVASI® y bevacizumab eran similares. En el estudio 114831, después de 1 mes de administración repetida, MVASI® y bevacizumab fueron bien tolerados. No se observaron efectos sobre los signos clínicos, peso corporal, consumo de alimentos, mediciones fisiológicas, exámenes oftálmicos o electrocardiográficos, hematología, química sérica, coagulación, análisis de orina u observaciones macroscópicas. En general, el peso promedio de ovario a cuerpo se redujo ligeramente para MVASI® y bevacizumab en comparación con los controles históricos; sin embargo, fue difícil atribuir diferencias de tratamiento a cualquiera de los productos debido a la variación considerable en el peso de los órganos reproductores femeninos como resultado de las diferencias en la edad/madurez sexual y los efectos del ciclo reproductivo normal. De acuerdo con estudios previos con bevacizumab, o el hallazgo de displasia fisaria, se observó mediante microscopía óptica en el fémur de todos los animales a los que se les administró MVASI® o bevacizumab (de gravedad leve). Los perfiles toxicocinéticos fueron similares entre MVASI® y bevacizumab (Tabla 2) y no hubo diferencias aparentes por sexo. No se detectaron ADA en ninguno de los grupos; sin embargo, los niveles elevados de fármaco circulante pueden haber interferido con la detección de ADA.

En general, los perfiles de toxicidad y toxicinética fueron comparables entre MVASI® y bevacizumab, y no se observaron toxicidades inesperadas con MVASI.

Tabla 2. Parámetros toxicocinéticos medios en monos Cynomolgus después de la administración IV (dosis única y dos veces por semana) de MVASI® o bevacizumab (estudio 114831)

Artículo de dosis y prueba	Cmáx (mcg/mL)		ABC0-72 (mcg• h/mL)
	Día 1	Día 25	Día 1	Día 25
50 mg/kg MVASI®	1,420	3,750	60,400	196,000
50 mg/kg de bevacizumab	1,340	3,400	53,500	182,000

ABC0-72 = área bajo la curva concentración-tiempo desde el tiempo 0 a 72 horas; Cmáx = concentración máxima observada; IV = intravenoso.

Eficacia clínica:

Datos de eficacia de MVASI®:

Estudio comparativo entre MVASI® y bevacizumab estudio 20120265: La equivalencia clínica se demostró entre MASVI® y bevacizumab en el estudio 20120265.

Los datos a continuación reflejan la exposición a MVASI® en 324 pacientes con CPCNP no escamoso (Estudio 20120265) tratados a las dosis y los horarios descritos a continuación para una mediana de 6 dosis de MVASI® y 6 dosis de bevacizumab respectivamente.

Los sujetos en el estudio 20120265 fueron aleatorizados en una proporción 1:1 al tratamiento que consistió en:

Brazo 1: MVASI® en una dosis de 15 mg/kg administrada como infusión intravenosa cada 3 semanas durante 6 ciclos, más quimioterapia con carboplatino y paclitaxel cada 3 semanas durante al menos 4 y no más de 6 ciclos, o;

Brazo 2: Bevacizumab en una dosis de 15 mg/kg administrada como infusión intravenosa cada 3 semanas durante 6 ciclos, más quimioterapia con carboplatino y paclitaxel cada 3 semanas durante al menos 4 y no más de 6 ciclos.

Los sujetos permanecieron en la fase de tratamiento hasta 21 días después de la última dosis del producto en investigación o la quimioterapia especificada en el estudio. Después de completar la visita de finalización del tratamiento (EOT por sus siglas en inglés), a los sujetos se les realizó un seguimiento de la progresión de la enfermedad y la supervivencia global (SG) cada 9 semanas hasta que finalizó el estudio clínico, se retiró el consentimiento, se perdieron durante el seguimiento, murieron o recibieron terapia proscrita (p. ej., bevacizumab comercial, tratamiento contra el cáncer no estudiado).

Para MVASI® y bevacizumab, la edad promedio fue de 62 y 63 años, respectivamente, 40.2% y 40.1% eran mujeres, 5.8% y 7.6% tenían enfermedad recurrente, y 94.2% y 92.4% tenían enfermedad en estadio IV.

El punto de evaluación primario fue riesgo relativo (RR) de la ORR (respuesta parcial o respuesta completa, según lo definido por RECIST v1.1). La similitud clínica se demostró al comparar el intervalo de confianza bilateral del 90% de riesgo relativo ORR entre MVASI® y bevacizumab. No hubo diferencias clínicamente significativas en la ORR entre bevacizumab y M VASI® en el Estudio 20120265, como lo demuestra la ORR similar observada para MVASI® y bevacizumab (Tabla 3).

Tabla 3. Tasa de respuesta objetiva del estudio 20120265

Tasa de respuesta objetiva	PBCª + MVASI® (N = 328)	PBC + bevacizumab (N = 314)
n (en porcentaje)	128 (39%)	131 (41.7%)
Riesgo relativo (IC del 90%)	0.93 (0.80, 1.09)

ª PBC: Quimioterapia a base de platino

La similitud clínica de MVASI® y bevacizumab se confirmó aún más por la duración de la respuesta (DOR, por sus siglas en inglés), así como el análisis del SLP en el estudio 20120265. El DOR se definió como el tiempo transcurrido desde la primera respuesta objetiva (respuesta parcial o respuesta completa) a la progresión de la enfermedad. El DOR estimado para los sujetos en el grupo MVASI® fue de 5.8 meses (IC del 95%: 4.9, 7.7) frente a los 5.6 meses (IC del 95%: 5.1, 6.3) para los sujetos del grupo de bevacizumab. La supervivencia libre de progresión se definió como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de progresión de la enfermedad o muerte. El riesgo relativo estimado (MVASI® en relación con bevacizumab) fue de 1.03 (IC del 90%: 0.83, 1.29).

lnmunogenicidad: En el estudio 20120265 en pacientes con CPCNP no escamoso, usando un inmunoensayo, se descubrió que la incidencia de anticuerpos contra MVASI® es similar a bevacizumab. El número de sujetos que desarrollaron anticuerpos de unión durante el estudio fue de 4 (1.4%) para los que recibieron MASI® en comparación con 7 (2.5%) para los que recibieron bevacizumab. Entre estos sujetos, ningún sujeto en ninguno de los grupos de tratamiento dio positivo para anticuerpos neutralizantes. Se desconoce la importancia clínica de estas respuestas de anticuerpos anti-producto a MVASI®.

Los resultados del ensayo de inmunogenicidad dependen en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del método de prueba y pueden verse influenciados por varios factores, entre ellos el manejo de la muestra, el momento de la recolección de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra MVASI® con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.

Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad. Las diferencias en la metodología de ensayo para medir la inmunogenicidad impiden la comparación directa de las tasas de inmunogenicidad entre MVASI® y bevacizumab u otros productos biológicos en diferentes estudios. En el estudio 20120265, se determinó la actividad de anticuerpos anti-fármaco de unión (ADA) usando un inmunoensayo puente basado en electroquimioluminiscencia (ECL) para detectar anticuerpos capaces de unirse a MVASI® y se determinó la actividad de ADA neutralizante usando un ensayo de unión de diana no basado en células.

Datos de eficacia de bevacizumab:

Cáncer colorrectal metastásico (CCRm): La seguridad y eficacia de la dosis recomendada de bevacizumab (5 mg/kg de peso corporal cada dos semanas) en carcinoma metastásico de colon o recto fue estudiada en tres estudios clínicos controlados con activo, en combinación con quimioterapia de primera línea basada en fluoropirimidinas. Bevacizumab fue combinado con dos esquemas de quimioterapia:

AVF2107g: Un esquema semanal de irinotecán/bolo de 5-fluorouracilo/leucovorin (esquema IFL) durante un total de 4 semanas de cada ciclo de 6 semanas. AVF0780g: En combinación con bolo de 5-fluorouracilo/leucovorin (5-FU/LV) durante un total de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (esquema de Roswell Park). AVF2192g: En combinación con bolo de 5-fluorouracilo/leucovorin (5-FU/LV) durante un total de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (esquema de Roswell Park) en pacientes que no eran candidatos óptimos para tratamiento de primera línea con irinotecán.

Se han realizado tres estudios en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto: Primera línea (NO16966), segunda línea en pacientes sin tratamiento previo con bevacizumab (E3200), y de segunda línea en pacientes con tratamiento previo con bevacizumab hasta la progresión en primera línea (ML18147). En estos estudios, bevacizumab ha sido administrado en los siguientes regímenes de dosis, en combinación con FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatino) y XELOX (capecitabina/oxaliplatino), y fluoropirimidina/irinotecán y fluoropirimidina/oxaliplatino:

NO16966: Bevacizumab 7.5 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas en combinación con capecitabina oral y oxaliplatino intravenoso (XELOX) o bevacizumab 5 mg/kg cada 2 semanas en combinación con leucovorin más bolo de 5-fluorouracilo, seguido por infusión de 5-florouracilo, con oxaliplatino intravenoso (FOLFOX-4).

E3200: Bevacizumab 10 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas en combinación con leucovorin y 5- fluorouracilo en bolo, seguido por infusión de 5-fluorouracilo con oxaliplatino intravenoso (FOLFOX-4).

ML18147: Bevacizumab 5.0 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas o bevacizumab 7.5 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas en combinación con fluoropirimidina/irinotecán o fluoropirimidina/oxaliplatino en pacientes con progresión de la enfermedad en la primera línea de tratamiento con bevacizumab. El uso del régimen que contiene irinotecán -u oxaliplatino- cambia dependiendo del uso en la primera línea de oxaliplatino o irinotecán.

AVF2107: Éste fue un estudio clínico aleatorizado, fase III, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar a bevacizumab en combinación con IFL como tratamiento de primera línea para el carcinoma metastásico de colon o recto. Ochocientos trece pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir IFL + placebo (Brazo 1) o IFL + bevacizumab (5 mg/kg cada 2 semanas, Brazo 2). Un tercer grupo de 110 pacientes recibió bolo de 5 FU/LV + bevacizumab (Brazo 3). El reclutamiento de pacientes en el brazo 3 fue suspendido, como estaba previamente especificado, una vez que se estableció la seguridad de bevacizumab con el esquema de IFL y fue considerado como aceptable.

El objetivo primario del estudio fue la supervivencia global. La adición de bevacizumab a IFL produjo un incremento estadísticamente significativo en la supervivencia global, en la supervivencia libre de progresión y en la tasa de respuesta global (ver tabla 4). El beneficio clínico de bevacizumab, medido por la supervivencia, fue observado en todos los subgrupos pre-especificados de pacientes, que incluyeron a aquellos definidos por la edad, sexo, estado de desempeño físico, localización del tumor primario, número de órganos afectados y duración de la enfermedad metastásica.

Tabla 4. Resultados de eficacia del estudio AVF2107g

	AVF2107g
	Brazo 1 IFL + placebo	Brazo 2 IFL + bevacizumaba
Número de pacientes	411	402
Supervivencia global
Mediana (meses)	15.6	20.3
Intervalo de confianza al 95%	14.29-16.99	18.46-24.18
HRb	0.660 (valor p = 0.00004
Supervivencia libre de progresión
Mediana (meses)	6.2	10.6
HR	0.54 (valor p < 0.00001)
Tasa de Respuesta Global	34.8%	44.8%
	(Valor p = 0.0036)

a 5 mg/kg cada 2 semanas.

b En relación al brazo control.

De los 110 pacientes asignados aleatoriamente al Brazo 3 (5-FU/LV + bevacizumab) previo a la discontinuación, la mediana de la supervivencia global fue de 18.3 meses, la mediana del tiempo de supervivencia libre de progresión fue de 8.8 meses.

AVF2192g: Éste fue un estudio clínico fase II, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo que investigó bevacizumab en combinación con 5-FU/leucovorin como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, en pacientes que no eran candidatos óptimos para el tratamiento de primera línea con irinotecán. Ciento cinco pacientes fueron aleatorizados al brazo de 5 FU/LV placebo y 104 pacientes, aleatorizados a 5-FU/LV + bevacizumab (5 mg/kg cada 2 semanas). Todos los tratamiento continuaron hasta la progresión de la enfermedad.

La adición de bevacizumab 5 mg/kg cada dos semanas a 5-FU/LV resultó en tasas de respuesta objetiva más altas, en supervivencia libre de progresión significativamente más larga y en una tendencia de supervivencia mayor, en comparación con la quimioterapia de 5-FU/LV sola.

NO16966: Éste fue un estudio clínico fase III, aleatorizado, doble-ciego (para bevacizumab), que investigó bevacizumab 7.5 mg/kg en combinación con capecitabina oral y oxaliplatino I.V. (XELOX), administrado en un esquema de 3 semanas; o bevacizumab 5 mg/kg en combinación con leucovorin con 5-fluorouracilo en bolo, seguido por 5-fluorouracilo en infusión con oxaliplatino I.V. (FOLFOX-4), administrado en un esquema quincenal. El estudio comprendió dos partes: una parte inicial no ciega de 2 brazos (parte I) en la que los pacientes fueron aleatorizados a dos diferentes grupos de tratamiento (XOLOX y FOLFOX-4) y una parte posterior de 4 brazos, de diseño factorial 2 x 2 (parte II) en la que los pacientes fueron aleatorizados a cuatro grupos de tratamiento (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, + XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). En la parte II, la asignación del tratamiento fue doble ciega en cuanto a bevacizumab.

Aproximadamente 350 pacientes fueron aleatorizados en cada uno de los 4 brazos del estudio en la parte II del estudio.

Tabla 5. Regímenes de tratamiento en el Estudio N016966 (CCRm)

	Tratamiento	Dosis de inicio	Esquema
FOLFOX-4 o FOLFOX-4 + bevacizumab	Oxaliplatino	85 mg/m2 IV 2 h	Oxaliplatino en el día 1
	Leucovorin	200 mg/m2 IV 2 h	Leucovorin en el día 1 y 2
	5-Fluorouracilo	400 mg/m2 IV bolo, 600 mg/m2 IV 22 h	5-fluorouracilo IV bolo/infusión, cada uno en los días 1 y 2
	Placebo o bevacizumab	5 mg/kg IV 30-90 min	Día 1, antes de FOLFOX-4, cada 2 semanas
XELOX o XELOX + bevacizumab	Oxaliplatino	130 mg/m2 IV 2 h	Oxaliplatino en el día 1
	Capecitabina	1,000 mg/m2 oral 2 veces/día	Capecitabina oral 2 veces/día durante 2 semanas (seguida por 1 semana sin tratamiento)
	Placebo o bevacizumab	7.5 mg/kg IV 30-90 min	Día 1, antes de XELOX, cada 3 semanas
5-fluorouracilo: inyección IV en bolo inmediatamente después de leucovorin.

El objetivo primario del estudio fue la duración de la supervivencia libre de progresión. En este estudio, hubo dos objetivos primarios: mostrar que XELOX no era inferior a FOLFOX-4 y mostrar que bevacizumab en combinación con FOLFOX-4 o con la quimioterapia XELOX era superior a la quimioterapia sola. Se cumplieron ambos puntos de evaluación primarios:

i) No se demostró inferioridad de los brazos que contenían XELOX comparados con los brazos que contenían FOLFOX-4 en la comparación global en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) y en la supervivencia global en la población de protocolo elegible.

ii) Se demostró la superioridad de los brazos que contenían bevacizumab contra los brazos de quimioterapia sola en la comparación global, en términos de supervivencia libre de progresión en la población de intención de tratamiento ITT (ver Tabla 6).

Los análisis secundarios de la supervivencia libre de progresión, basados en el análisis del Comité de Revisión Independiente (CRI) con base en las evaluaciones de la respuesta, confirmaron el beneficio clínico superior para los pacientes tratados con bevacizumab (los análisis de subgrupo se muestran en la tabla 6), consistente con el beneficio estadísticamente significativo observado en el análisis acumulado.

Tabla 6. Resultados clave de eficacia para el análisis de superioridad (población de intención de tratamiento [ITT], estudio N01696)

Objetivo (meses)	FOLFOX-4 o XELOX + placebo (n = 701)	FOLFOX-4 o XELOX + bevacizumab (n = 699)	Valor P
Objetivo primario
Mediana SLP**	8.0	9.4	0.0023
HR (IC 97.5%)a	0.83 (0.72-0.95)
Puntos de evaluación secundarios
Mediana SLP (en tratamiento)**	7.9	10.4	< 0.0001
HR (IC 97.5%)	0.63 (0.52-0.75)
Mediana SLP (revisión independiente)**	8.5	11.0	< 0.0001
HR (IC 97.5%)	0.70 (0.58-0.83)
Tasa de respuesta global (evaluado por el invest.)**	49.2%	46.5%
Tasa de respuesta global (revisión indep.)**	37.5%	37.5%
Mediana de supervivencia global*	19.9	21.2	0.0769
HR (IC 97.5%)	0.89 (0.76-1.03)

* Análisis de supervivencia global al corte clínico del 31 de enero de 2007.

** Análisis primario, al corte clínico del 31 de enero de 2007.

* En relación al brazo control.

ECOG E3200: Éste fue un estudio fase III, aleatorizado, controlado con placebo, abierto, que investigó bevacizumab 10 mg/kg en combinación con leucovorin y 5-fluorouracilo en bolo y después 5-fluorouracilo en infusión, con oxaliplatino IV (FOLFOX-4), administrado en un esquema dos veces a la semana en pacientes previamente tratados (segunda línea) con cáncer colorrectal avanzado. En los brazos de quimioterapia, el régimen FOLFOX-4 usó las mismas dosis y esquemas como se muestra en la tabla 5 del estudio NO16966.

El objetivo primario del estudio fue la supervivencia global, definida como el tiempo desde la aleatorización, hasta la muerte por cualquier causa. Ochocientos veintinueve pacientes fueron aleatorizados (292 a FOLFOX-4 293 a bevacizumab + FOLFOX-4 y 244 a la monoterapia de bevacizumab). La adición de bevacizumab a FOLFOX-4 resultó en una prolongación estadísticamente significativa de la supervivencia. También se observaron mejorías estadísticamente significativas en la supervivencia libre de progresión y en la tasa de respuesta objetiva (ver la tabla 7).

Tabla 7. Resultados de eficacia del estudio E3200

	E3200
	FOLFOX-4	FOLFOX + bevacizumab
Número de pacientes	292	293
Supervivencia global
Mediana (meses)	10.8	13.0
Intervalo de confianza 95%	10.12-11.86	12.09-14.03
Razón de riesgob	0.751 (valor p = 0.0012)
Supervivencia libre de progresión
Mediana (meses)	4.5	7.5
Razón de riesgo	0.518 (valor p < 0.0001)
Tasa de respuesta objetiva
Tasa	8.6%	22.2%
	(valor p < 0.0001)

a Dosis de bevacizumab: 10 mg/kg cada 2 semanas.

b En relación al brazo control.

No se observó diferencia significativa en la duración de la supervivencia global entre los pacientes que recibieron la monoterapia de bevacizumab comparada con los pacientes tratados con FOLFOX-4. La supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva fueron inferiores en el brazo de monoterapia de bevacizumab en comparación con el brazo de FOLFOX-4.

ML18147: Éste fue un estudio fase III aleatorizado, controlado, abierto, que investigó bevacizumab 5.0 mg/kg cada 2 semanas o 7.5 mg/kg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina versus quimioterapia basada en fluoropirimidina sola, en pacientes con cáncer colorrectai metastásico que han progresado en un régimen de primera línea que incluía bevacizumab.

Los pacientes con CCRm confirmado histológicamente y con progresión de la enfermedad fueron aleatorizados 1:1 dentro de los 3 meses posteriores a la suspensión de la terapia de primera línea con bevacizumab para recibir quimioterapia basada en fluoropirimidina/oxaliplatino o basada en fluroropirimidina/irinotecán (la quimioterapia se cambió dependiendo del esquema de quimioterapia de primera línea) con o sin bevacizumab. EI tratamiento se administró hasta la progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable. El objetivo primario del estudio fue la supervivencia global (SG) definida como el momento desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.

Se aleatorizó un total de 820 pacientes. La adición de bevacizumab a la quimioterapia basada en fluoropirimidina resultó en un incremento de la supervivencia estadísticamente significativo en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han progresado en un régimen de primera línea con bevacizumab (ITT = 819) (ver Tabla 8).

Tabla 8. Resultados de la eficacia del estudio ML18147

	ML18147
	Quimioterapia basada en fluoropirimidina/irinotecán o fluoropirimidina/oxaliplatino	Quimioterapia basada en fluoropirimidina/irinotecán o fluoropirimidina/oxaliplatino + bevacizumaba
Número de pacientes	410	409
Supervivencia global
Mediana (meses)	9.8	11.2
Intervalo de confianza 95%	9-11	10-12
HR	0.81 (valor p = 0.0062)
Supervivencia Libre de Progresión
Mediana (meses)	4.1	5.7
HR	0.68 (valor p < 0.0001)
Tasa de Respuesta Objetiva (TRO)
Tasa	3.9%	5.4%
	(valor p = 0.3113)

ª 2.5 mg/kg/semana.

También se observaron mejorías en la supervivencia libre de progresión estadísticamente significativas. La tasa de respuesta objetiva fue baja en ambos brazos de tratamiento y no cumplió con la significancia estadística.

Adyuvancia en cáncer de colon:

B017920: Fue un estudio fase III aleatorizado, abierto de 3 brazos para evaluar la eficacia y seguridad de bevacizumab administrado a dosis equivalentes de 2.5 semana ya sea administrado cada 2 semanas en combinación con FOLFOX-4 o en combinación con XELOX cada 3 semanas versus FOLFOX solo como quimioterapia adyuvante en 3,451 pacientes con carcinoma de colon de etapa II y etapa III de alto riesgo.

Se observaron más recaídas y muertes debidas a la progresión de la enfermedad en ambos brazos de bevacizumab comparados con el brazo de control. No se cumplió el objetivo primario de prolongar la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en pacientes con cáncer de colon de etapa III (N = 2,867) por la adición de bevacizumab al régimen de quimioterapia. Las proporciones de riesgo para la SLE fueron de 1.17 (IC del 95%: 0.98-1.39) para el brazo de FOLFOX-4 + bevacizumab y 1.07 (IC del 95%: 0.90-1.28) para el brazo de XELOX + bevacizumab.

Cáncer de mama localmente recurrente o metastásico (CMm):

ECOG E2100: El E2100 fue un estudio clínico abierto, aleatorizado, controlado con placebo, multicéntrico que evaluó bevacizumab en combinación con paclitaxel para cáncer de mama localmente recurrente o metastásico en pacientes que no habían recibido quimioterapia previa para enfermedad localmente recurrente y metastásica. Se permitió terapia hormonal previa para el tratamiento de la enfermedad metastásica. Se permitía la terapia adyuvante con taxanos sólo si se completaba al menos 12 meses antes del ingreso al estudio.

Las pacientes fueron aleatorizadas a paclitaxel solo (90 mg/m2 IV durante una hora una vez a la semana por tres de cuatro semanas) o en combinación con bevacizumab (10 mg/kg en infusión IV cada dos semanas). Las pacientes seguirían recibiendo el tratamiento del estudio hasta la progresión de la enfermedad. En los casos en los que las pacientes suspendieran la quimioterapia de forma prematura, se continuaba el tratamiento con bevacizumab como agente único hasta la progresión de la enfermedad. El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada por el investigador. Adicionalmente, se condujo una revisión independiente del objetivo primario.

De las 722 pacientes en el estudio, la mayoría de ellas (90%) tuvieron enfermedad HER-2 negativa. Una pequeña cantidad de pacientes tuvo estatus de receptores HER-2 desconocido (8%) o positivo (2%). Las pacientes que fueron positivas a HER-2 habían recibido tratamiento previo con trastuzumab o eran considerados inapropiados para trastuzumab. La mayoría (65%) de los pacientes habían recibido quimioterapia adyuvante incluyendo un 19% que había recibido taxanos con anterioridad y un 49% que había recibido antraciclinas anteriormente. Las características de las pacientes fueron similares entre los brazos del estudio. Los resultados de este estudio se presentan en la Tabla 9.

Tabla 9. Resultados de eficacia del estudio E2100: pacientes elegibles

	Supervivencia libre de progresión
	Evaluación del investigador*		Evaluación del CRI
	Paclitaxel (n = 354)	Paclitaxel/Bevacizumab (n = 368)	Paclitaxel (n = 354)	Paclitaxel/Bevacizumab (n = 368)
Mediana SLP (meses)	5.8	11.4	5.8	11.3
HR (IC 95%)	0.421 (0.343; 0.516)		0.483 (0.385; 0.607)
Valor p	< 0.0001		< 0.0001
	Tasas de respuesta (para pacientes con enfermedad cuantificable)
	Evaluación del investigador		Evaluación del CRI
	Paclitaxel (n = 273)	Paclitaxel/bevacizumab (n = 252)	Paclitaxel (n = 243)	Paclitaxel/bevacizumab (n = 229)
% pacientes con respuesta objetiva	23.4	48.0	22.2	49.8
Valor p	< 0.0001		< 0.0001

* Análisis primario.

Supervivencia global (SG)
	Paclitaxel (n = 354)	Paclitaxel/bevacizumab (n = 368)
Mediana SG (meses)	24.8	26.5
HR (IC del 95%)	0.869 (0.722-1.046)
Valor p	0.1374

CRI: Comité de Revisión Independiente.

BO17708: El BO17708 fue un estudio clínico fase III multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego y controlado con placebo cuya finalidad fue evaluar la eficacia y la seguridad de bevacizumab en combinación con docetaxel en comparación con docetaxel más placebo como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente recurrente HER2-negativo que no hubiesen recibido previamente quimioterapia para su enfermedad metastásica, con anterioridad.

Las pacientes fueron aleatorizadas en proporción 1:1:1 para recibir ya fuera:

• Placebo + docetaxel 100 mg/m2 cada 3 semanas.

• Bevacizumab 7.5 mg/kg + docetaxel 100 mg/m2 cada 3 semanas.

• Bevacizumab 15 mg/kg + docetaxel 100 mg/m2 cada 3 semanas.

El tratamiento con docetaxel fue limitado a un máximo de 9 ciclos, mientras que el tratamiento con bevacizumab o con el placebo fue continuado hasta que tuviese lugar la progresión de la enfermedad, la paciente muriese o la toxicidad fuese inaceptable. Las características de las pacientes y de la enfermedad fueron similares en los tres grupos de tratamiento.

En el progreso documentado de la enfermedad, las pacientes de los tres grupos de tratamiento pudieron ingresar a una fase de tratamiento post-estudio, en la cual recibieron de manera abierta bevacizumab junto con un amplio rango de terapias de segunda línea.

El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por los investigadores. Se efectuaron dos comparaciones para los criterios de valoración de la eficacia:

• Bevacizumab 7.5 mg/kg + docetaxel 100 mg m2 cada 3 semanas versus placebo + docetaxel 100 mg/m2 cada 3 semanas.

• Bevacizumab 15 mg/kg + docetaxel 100 mg/m2 cada 3 semanas versus placebo + docetaxel 100 mg/m2 cada 3 semanas.

Los resultados de este estudio son presentados en la Tabla 10. Para la supervivencia libre de progresión y las tasas de respuesta ésta incluye resultados del análisis final especificado previamente y resultados de un análisis exploratorio (actualizado) llevados a cabo al mismo tiempo como el análisis final especificado de la SG, el cual incluía 18 meses adicionales de tratamiento. Los resultados de SG presentados son aquellos del análisis final especificado para la SG. Al momento, aproximadamente el 45% de los pacientes que atravesaron por todos los tratamientos han muerto.

El análisis actualizado demuestra:

• Bevacizumab 15 mg/kg cada 3 semanas + docetaxel se asocia consistentemente a mayor eficacia en los objetivos primarios y secundarios con una seguridad similar comparada con bevacizumab 7.5 mg/kg cada 3 semanas+ docetaxel.

• Bevacizumab 7.5 mg/kg cada 3 semanas + docetaxel no fue superior al grupo control de tasas de SLP y tasas de respuesta.

Por lo tanto, la dosis de 15 mg/kg cada 3 semanas es recomendable para el tratamiento en pacientes con CMm (ver Dosis y vía de administración).

Tabla 10. Resultados de eficacia del estudio BO17708

Supervivencia libre de progresión
	Docetaxel + Placebo cada 3 semanas (n = 241)	Docetaxel + bevacizumab 7.5 mg/kg cada 3 semanas (n = 248)	Docetaxel + bevacizumab 15 mg/kg cada 3 semanas (n = 247)
SLP mediana (meses) (Análisis actualizado)	8.0	8.7	8.8
	(8.2)	(9.0)	(10.1)
HR vs el grupo que recibió el placebo (IC del 95%) Análisis actualizado		0.79 (0.63-0.98)	0.72 (0.57-0.90)
		0.86 (0.72-1.04)	0.77 (0.64-0.93)
Valor p (prueba log rank) vs el grupo que recibió placebo Valor p exploratorio del análisis actualizado		0.0318	0.0099
		0.1163	0.0061
Supervivencia libre de progresión (análisis de sensibilidad)*
	Docetaxel + placebo cada 3 semanas (n = 241)	Docetaxel + bevacizumab 7.5 mg/kg cada 3 semanas (n = 248)	Docetaxel + bevacizumab 15 mg/kg cada 3 semanas (n = 247)
SLP mediana (meses) (Análisis actualizado)	8.0	8.7	8.8
	(8.1)	(9.0)	(10.0)
Riesgo relativo vs. el grupo que recibió placebo (IC del 95%) Análisis actualizado		0.69 (0.54-0.89)	0.61 (0.48-0.78)
		0.80 (0.65-1.00)	0.67 (0.54-0.83)
Valor p (prueba log-rank) vs. el grupo que recibió el placebo Valor p exploratorio del análisis actualizado		0.0035	0.0001
		0.0450	0.0002
Tasas de respuesta (para las pacientes con enfermedad medible)
	Docetaxel + placebo cada 3 semanas (n = 207)	Docetaxel + bevacizumab 7.5 mg/kg cada 3 semanas (n = 201)	Docetaxel + bevacizumab 15 mg/kg cada 3 semanas (n = 206)
% de pacientes con respuesta objetiva Análisis actualizado	44.4	55.2	63.1
	46.4	55.2	64.1
Valor p vs. el grupo que recibió el placebo Valor p exploratorio del análisis actualizado		0.0295	0.0001
		0.0739	0.0003
Supervivencia global
	Docetaxel + placebo cada 3 semanas (n = 241)	Docetaxel + bevacizumab 7.5 mg/kg cada 3 semanas (n = 248)	Docetaxel + bevacizumab 15 mg/kg cada 3 semanas (n = 247)
SG mediana (meses)	31.9	30.8	30.2
HR (IC del 95%)		1.05 (0.81-1.36)	1.03 (0.79-1.33)
Valor p		0.7198	0.8528

* Análisis estratificado, el cual incluyó a todos los eventos de progresión y muerte excepto aquellas pacientes en las cuales se inició una terapia no especificada por el protocolo (NPT, por sus siglas en inglés) antes de que se documentase la progresión, las cuales fueron censuradas a la última evaluación de tumor antes al inicio de la NPT.

AVF3694g: El AVF3694g fue un estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de bevacizumab en combinación con la quimioterapia en comparación con quimioterapia más placebo como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama HER2- negativo metastásico o localmente recurrente.

La quimioterapia se eligió a la discreción del investigador antes de la aleatorización en una relación de 2:1 para recibir ya sea quimioterapia + bevacizumab o quimioterapia + placebo. Las opciones de la quimioterapia incluyeron taxanos (paclitaxel unido a proteína, docetaxel), agentes basados en antraciclinas (doxorrubicina/ciclofosfamida, epirrubicina/ciclofosfamida, 5-fluoruracilo/doxorrubicina/ciclofosfamida, 5-fluoruracilo/epirrubicina/ciclofosfamida) o capecitabina cada tres semanas (c/3s). Bevacizumab o placebo se administró en una dosis de 15 mg/kg c/3s.

Este estudio incluyó una fase de tratamiento ciego, una post-progresión opcional abierta y una fase de seguimiento de supervivencia. Durante la fase ciega de tratamiento, los pacientes recibieron quimioterapia y el medicamento en estudio (bevacizumab o placebo) cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad limitante del tratamiento o la muerte.

Con la progresión de la enfermedad documentada, los pacientes que entraron en la fase abierta opcional podían recibir bevacizumab abierto junto con una amplia gama de tratamientos de segunda línea. El porcentaje de pacientes en cada brazo que recibieron bevacizumab abierta fueron: taxano/antraciclina + placebo: 43.0%; taxano/antraciclina + bevacizumab: 29.6% y capecitabina + placebo: 51.9%; capecitabina + bevacizumab: 34.7%.

Los pacientes fueron analizados en dos cohortes dependiendo del tratamiento que recibían como sigue:

• Pacientes que recibían taxanos/antraciclinas + bevacizumab/placebo (taxano/antraciclina + bevacizumab/placebo)-cohorte 1.

• Pacientes que recibían capecitabina + bevacizumab/placebo (capecitabina + bevacizumab/placebo) -cohorte 2.

El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP) basada en las validaciones del investigador para: 1) pacientes que recibían ya sea terapia basada en taxanos o antraciclinas (Cohorte 1); y (2) pacientes que recibían terapia con capecitabina (Cohorte 2). Cada cohorte fue integrada de forma independiente. Además, se llevó a cabo un examen independiente de la variable principal.

Los resultados de este estudio desde el análisis final del protocolo definido para la supervivencia libre de progresión y las tasas de respuesta se presentan en la Tabla 11 (Cohorte 1) y en la Tabla 12 (Cohorte 2). Los resultados del análisis exploratorio de supervivencia global, que incluyen un adicional de 7 meses de seguimiento, se presentan también para ambas Cohortes. Hasta ese momento, aproximadamente 45% de los pacientes en todos los brazos de tratamiento habían fallecido.

Tabla 11. Resultados de eficiencia para el estudio AVF3694g: Cohorte 1-taxano/antraciclina y bevacizumab/placebo (taxano/Ant + bevacizumab/PI)

Supervivencia libre de progresión*
	Validación del investigador		Validación del CRI
	Taxano/antraciclina + placebo (n = 207)	Taxano/antraciclina + bevacizumab (n = 415)	Taxano/antraciclina + placebo (n = 207)	Taxano/antraciclina + bevacizumab (n = 415)
SLP mediana (meses)	8.0	9.2	8.3	10.7
HR vs. brazo placebo (IC del 95%)	0.64 (0.52; 0.80)		0.77 (0.60; 0.99)
Valor p	< 0.0001		0.040
Tasas de respuesta (para pacientes con enfermedad medible)*
	Validación del investigador		Validación del CRI
	Taxano/antraciclina + placebo (n = 177)		Taxano/antraciclina + bevacizumab (n = 345)
% de pacientes con respuesta objetiva	37.9		51.3
Valor p	0.0054
Supervivencia global*
SG mediana (meses)	NA***		27.5
Riesgo relativo (IC del 95%)	1.11 (0.86-1.43)
Valor p (exploratorio)	0.44

* Análisis estratificado, el cual incluyó a todos los eventos de progresión y muerte, excepto aquellas pacientes en las que se inició una terapia no especificada por el protocolo (NPT, por sus siglas en inglés) antes de que se documentase la progresión, las cuales fueron censuradas a la última evaluación de tumor antes del inicio de la NPT.

** No alcanzada.

Tabla 12. Resultados de eficiencia para el estudio AVF3694g: Cohorte 2-capecitabina y bevacizumab/placebo (Cap + bevacizumab/PI)

Supervivencia libre de progresión*
	Validación del investigador		Validación del CRI
	Capecitabina + placebo (n = 206)	Capecitabina + bevacizumab (n = 409)	Capecitabina + placebo (n = 206)	Capecitabina + bevacizumab (n = 409)
SLP mediana (meses)	5.7	8.6	6.2	9.8
HR vs. brazo placebo (IC del 95%)	0.69 (0.56-0.84)		0.68 (0.54-0.86)
Valor p	0.0002		0.0011
Porción de respuesta (para pacientes con enfermedad medible)*
	Validación del investigador		Validación del CRI
	Capecitabina + placebo (n = 161)		Capecitabina + bevacizumab (n = 325)
% de pacientes con respuesta objetiva	23.6		35.4
Valor p	0.0097
Supervivencia global*
SG mediana (meses)	22.8		25.7
HR (IC del 95%)	0.88 (0.69-1.13)
Valor p (exploratorio)	0.33

* Análisis estratificado, el cual incluyó a todos los eventos de progresión y muerte excepto aquellas pacientes en las cuales se inició una terapia no especificada por el protocolo (NPT, por sus siglas en inglés) antes de que se documentase progresión, las cuales fueron censuradas a la última evaluación de tumor antes al inicio de la NPT.

Para ambas cohortes, se llevó a cabo un análisis no estratificado de la SLP (valorada por el investigador), que no censó para terapia fuera de protocolo antes de la progresión de la enfermedad. Los resultados de este análisis fueron muy similares a los resultados primarios de la SLP.

AVF3693g: El estudio AVF3693g fue un estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de bevacizumab en combinación con quimioterapia comparado con quimioterapia más placebo para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico que han fallado a una quimioterapia de primera línea. Las opciones de quimioterapia incluyeron taxano (paclitaxel, paclitaxel unido a proteína, docetaxel), gemcitabina, capecitabina o vinorelbina. La quimioterapia se eligió a discreción del investigador antes de realizar una aleatorización 2:1 para recibir ya sea quimioterapia + bevacizumab o quimioterapia + placebo. La dosis de bevacizumab/placebo administrada en este estudio fue 15 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas (q3w) o 10 mg/kg cada 2 semanas (q2w), dependiendo del esquema de quimioterapia elegido:

Taxanos:

• Paclitaxel: 90 mg/m2 IV cada semana por 3 semanas seguidas de 1 semana de descanso.

• Paclitaxel: 175 mg/m2 IV cada 3 semanas.

• Partículas de paclitaxel unido a proteína: 260 mg/m2 IV cada 3 semanas.

• Docetaxel: 75-100 mg/m2 IV cada 3 semanas.

• Gemcitabina: 1,250 mg/m2 IV los días 1 y 8 de cada ciclo de 3 semanas.

• Capecitabina: 1,000 mg/m2 por vía oral dos veces al día los días 1-14 de cada ciclo de 3 semanas.

• Vinorelbina: 30 mg/m2 IV cada semana.

El estudio incluyó una fase de tratamiento ciega, una fase de tratamiento extendida, abierta, opcional y una fase de seguimiento de supervivencia. Durante la fase ciega de tratamientos, los pacientes recibieron quimioterapia y el fármaco del estudio (bevacizumab o placebo) hasta la progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable, la descontinuación conforme a la decisión del investigador o muerte debido a cualquier causa.

El objetivo primario del estudio fue la SLP, de acuerdo a la evaluación de los investigadores, agrupada a través de todas las cohortes de quimioterapia. Los resultados de los criterios de valoración clave en este estudio se resumen en la Tabla 13. Se realizó un análisis no estratificado de la SLP; los resultados de este análisis fueron similares a los del análisis de SLP primario.

Los resultados con base en el análisis provisional (57% de los eventos) de la supervivencia global se resumen en la tabla 13. Este análisis provisional se realizó al mismo tiempo que el análisis primario de SLP.

Tabla 13. Resultados de eficacia para el estudio AVF3693g

Supervivencia libre de progresión*
	Quimio + placebo (n = 225)	Quimio + bevacizumab (n = 459)
SLP mediana (meses)	5.1	7.2
HR relativo al placebo (IC del 95%)	0.78 (0.64-0.93)
Valor p	0.0072
Tasa de respuesta (para los pacientes con enfermedad medible)*
	Quimio + placebo (n = 179)	Quimio + bevacizumab (n = 362)
% de pacientes con respuesta objetiva	29.6	39.5
Valor p	0.0193**
Supervivencia global provisional
SG mediana (meses)	16.4	18.0
HR (IC del 95%)	0.90 (0.71-1.14)
Valor p	0.3741

* Análisis estratificado.

** Con base en alfa = 0.001.

El estudio no contó con un poder para las cohortes de quimioterapia individuales; sin embargo, la supervivencia libre de progresión por cohortes de quimioterapia fue un punto de medición secundario especificado previamente. Todas las cohortes de quimioterapia fueron consistentes con los resultados primarios salvo para la cohorte de quimioterapia más pequeña de vinorelbina (n = 76).

Cáncer de ulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado, metastásico o recurrente: Se estudió la seguridad y eficacia de bevacizuma en el tratamiento de primera línea de pacientes con Cáncer de Pulmón de Celulas No Pequeñas (CPCNP) diferente al de histología de células predominantemente escamosas adicionado a quimioterapia con base en platino en los estudios E4599 y B017704.

E4599: El E4599 fue un estudio abierto, aleatorizado, controlado con placebo y multicéntrico para evaluar el tratamiento de primera línea con bevacizumab de pacientes con CPCNP avanzado, metastásico o recurrente con histología diferente a las células predominantemente escamosas.

Los pacientes se aleatorizaron en grupos con quimioterapia basada en platino (paclitaxel 200 mg/m2 y carboplatino ABC = 6.0, ambos por infusión IV) (PC) en el día 1 de cada ciclo de tres semanas hasta 6 ciclos de PC solo o en combinación con bevacizumab a una dosis de 15 mg/kg de infusión IV en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas. Después de completar 6 ciclos de quimioterapia carboplatino-paclitaxel o hasta la discontinuación prematura de la quimioterapia, los pacientes en el brazo de bevacizumab + carboplatino-paclitaxel continuaron recibiendo bevacizumab como agente único cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad. Se aleatorizaron 878 pacientes en los dos brazos. Durante el estudio de los pacientes que recibieron el tratamiento del estudio, 32.2% (136/422) de los pacientes recibieron de 7-12 dosis de bevacizumab y el 21.1% (89/422) de los pacientes recibieron 13 o más dosis de bevacizumab.

El objetivo primario fue la duración de la supervivencia. Los resultados se presentan en la Tabla 14.

Tabla 14. Resultados de eficacia para el Estudio E4599

	Brazo 1 Carboplatino/Paclitaxel	Brazo 2 Carboplatino/Paclitaxel + bevacizumab 15 mg/kg 3 semanas
Número de pacientes	444	434
Supervivencia global
Mediana (meses) HR	10.3	12.3
		0.80 (p = 0.003) IC del 95% (0.69, 0.93)
Supervivencia libre de progresión
Mediana (meses) HR	4.8	6.4
		0.65 (p < 0.0001) IC del 95% (0.56, 0.76)
Tasa de Respuesta Global
Tasa (porcentaje	12.9	29.0 (p < 0.0001)

BO17704: El BO17704 fue un estudio fase III, aleatorizado, doble-ciego, de bevacizumab adicionado a cisplatino y gemcitabina contra placebo, cisplatino y gemcitabina en pacientes con CPCNP no escamoso, avanzado, metastásico o recurrente diferente del de histología celular predominantemente escamosa, que no haya recibido quimioterapia anteriormente. El objetivo primario es la supervivencia libre de progresión, los objetivos secundarios para el estudio incluyen la duración de la supervivencia global.

Los pacientes se aleatorizaron a la quimioterapia basada en platino, infusión I.V. de cisplatino 80 mg/m2 el día 1 e infusión I.V. de gemcitabina 1,250 mg/m2 en los días 1 y 8 de cada ciclo de tres semanas hasta por 6 ciclos (CG) con placebo o CG en combinación con una infusión I.V. de bevacizumab a una dosis de 7.5 o 15 mg/kg el día 1 de cada ciclo de tres semanas. En los brazos que contienen bevacizumab, después de completar la quimioterapia, se permitió que los pacientes recibieran bevacizumab como agente único cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad no aceptable.

Los resultados del estudio mostraron que 94% (277/296) de los pacientes elegibles recibieron el agente único bevacizumab en el ciclo 7. Una proporción elevada de pacientes (aproximadamente 62%) recibió diferentes terapias antineoplásicas no especificadas por el protocolo de forma subsecuente, lo cual pudo haber afectado el análisis de la supervivencia global.

Los resultados parciales de eficacia se presentan en la Tabla 15.

Tabla 15. Resultados parciales de eficacia del estudio BO17704

	Cisplatino/Gemcitabina + placebo	Cisplatino/Gemcitabina + Bevacizumab 7.5 mg/kg c/3 sem	Cisplatino/Gemcitabina + Bevacizumab 15 mg/kg c/3 sem
Número de pacientes	347	345	351
Supervivencia libre de progresión
Mediana (meses)	6.1	6.7 (p = 0.0026)	6.5 (p = 0.0301)
HR		0.75 (0.62-0.91)	0.82 (0.68-0.98)
Mejor Tasa de Respuesta Globala (porcentaje)	20.1%	34.1% (p < 0.0001)	30.4% (p = 0.0023)
Supervivencia Global
Mediana (meses)	13.1	13.6 (p = 0.4203)	13.4 (p = 0.7613)
HR		0.93 (0.78-1.11)	1.03 (0.86-1.23)

a Pacientes con enfermedad cuantificable en basal.

JO25567: Estudio JO25567 fue un estudio fase II, aleatorizado, abierto, multicéntrico, realizado en Japón para evaluar la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con erlotinib en pacientes con CPCNP no escamoso con mutaciones activantes del EGFR que no habían recibido tratamiento sistémico previo para estadio IIIB/IV o enfermedad recurrente.

El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP) basado en la evaluación de revisión independiente. Los puntos de evaluación secundarios incluyeron la supervivencia global, la tasa de respuesta, tasa de control de la enfermedad, duración de la respuesta, la seguridad y la calidad de vida relacionada con base en el cuestionario FACT-L (evaluación funcional de la terapia del cáncer para los pacientes con cáncer de pulmón).

El estado de la mutación del EGFR se determinó para cada paciente antes de la selección de pacientes y 154 pacientes fueron aleatorizados para recibir erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg al día por vía oral + bevacizumab [15 mg/kg IV cada 3 semanas]) o erlotinib en monoterapia (150 mg al día por vía oral hasta la progresión de la enfermedad [PE] o toxicidad inaceptable). En ausencia de PE, la interrupción de uno de los componentes del tratamiento del estudio en el brazo erlotinib + bevacizumab no dio lugar a la interrupción del otro componente del tratamiento del estudio.

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 16.

Tabla 16. Resultados de Eficacia del estudio JO25567

	Erlotinib N = 77#	Erlotinib + bevacizumab N = 75#
Supervivencia libre de progresión ^	9.7	16.0
Mediana (meses) Riesgo relativo (IC del 95%) Valor p	0.54 (0.36; 0.79) 0.0015
Tasa de respuesta global	63.3%	69.3%
Valor p	0.4951
Duración de la respuesta Mediana (meses) Proporción de riesgo (IC del 95%) Valor p	9.3	13.3
	0.68 (0.43; 1,10) 0.118
Tasa de control de la enfermedad Valor p	88.3%	98.7%
	0.0177
Supervivencia global*	No se alcanzó	No se alcanzó
Mediana (meses) Proporción de riesgo (IC del 95%) Valor p	1.04 (0.61; 1.77) 0.8926

# Se aleatorizaron un total de 154 pacientes. Sin embargo, dos de los pacientes asignados al azar abandonaron el estudio antes de recibir cualquier tratamiento del estudio.

ˆ Revisión cegada independiente (análisis primario definido por el protocolo).

* Análisis exploratorio; análisis de supervivencia global actualizado al corte clínico de noviembre 2014; aprox. 35% de pacientes había muerto y por lo tanto la supervivencia global es considerada inmadura.

IC, intervalo de confianza.

En el estudio de etiqueta abierta JO25567. Calidad de vida relacionada con la salud (HRQOL) se evaluó por el FACT-L total y el índice del resultado del ensayo (TOI) las puntuaciones y los síntomas del cáncer de pulmón, según la evaluación de la subescala de síntomas del cáncer de pulmón FACT-L (LCS). Durante el tiempo libre de progresión, las puntuaciones medias basales FACT-L se mantuvieron en ambos grupos de tratamiento. No hubo diferencias clínicamente significativas en la HRACT FACT-L observada entre los dos brazos de tratamiento. Es de destacar que los pacientes en el brazo de erlotinib + bevacizumab fueron tratados para una mayor duración y recibieron la administración intravenosa de bevacizumab en comparación con la monoterapia con erlotinib oral en el grupo de control.

Cáncer de Células Renales avanzado y/o metastásico:

BO17705: El estudio BO17705 fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, fase III conducido para evaluar la eficacia y la seguridad de bevacizumab en combinación con interferón (IFN)-alfa-2a comparado con IFN-alfa-2a solo, como tratamiento de primera línea en el cáncer de células renales avanzado y/o metastásico de células claras. Los 649 pacientes aleatorizados (641 pacientes tratados) tuvieron estado de desempeño Karnofsky (KPS) ≥ 70%, ausencia de metástasis al SNC y función de órganos adecuada. Se administró IFN-alfa-2a (3 veces/semana a la dosis recomendada de 9 MUI) más bevacizumab (10 mg/kg cada 2 semanas) o placebo hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes fueron estratificados de acuerdo al país y a la puntuación de Motzer, y los brazos de tratamiento mostraron estar bien balanceados para los factores pronóstico.

El objetivo primario fue la supervivencia global; los puntos de evaluación secundarios del estudio incluyeron a la supervivencia libre de progresión (SLP). La adición de bevacizumab al IFN-alfa-2a mejoró significativamente la SLP y la tasa de respuesta tumoral objetiva. Estos resultados han sido confirmados mediante una revisión radiológica independiente. No obstante, la mejoría en el punto de evaluación primario de supervivencia global a 2 meses no fue significativa (HR = 0.91). Una proporción elevada de pacientes (aproximadamente 63% de los tratados con IFN/placebo y 55% de los tratados con bevacizumab/lFN) recibió una variedad de terapias contra el cáncer no especificadas (incluyendo agentes antineoplásicos) en forma posterior al protocolo, lo cual pudo haber afectado el análisis de la supervivencia global (ver Tabla 17).

Tabla 17. Resultados de eficacia del estudio BO17705

	BO17705
	IFN + placebo	IFN + bevacizumab
Número de pacientes	322	327
Supervivencia libre de progresión
Mediana (meses)	5.4	10.2
HR (IC del 95%)	0.63 (0.52; 0.75) (Valor p < 0.0001)
Tasa de respuesta objetiva (%) en pacientes con enfermedad medible
N	289	306
Tasa de respuesta	12.8%	31.4%
	(Valor p < 0.0001)
Supervivencia global
Mediana (meses)	21.3	23.3
Riesgo relativo (IC del 95%)	0.91 (0.76; 1.10) (Valor p 0.3360)

Un modelo de regresión de Cox multivariado y exploratorio que utilizó una selección inversa indicó que los siguientes factores pronósticos basales estuvieron fuertemente asociados con la supervivencia en forma independiente del tratamiento: género, cuenta de glóbulos blancos y plaquetas, pérdida de peso corporal en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, número de sitios de metástasis, suma del diámetro mayor de lesiones diana y puntaje de Motzer. El ajuste para tomar en consideración estos factores basales arrojó una HR de 0.78 (IC del 95% (0.63; 0.96], p = 0.0219), lo cual indica una reducción del riesgo de muerte de 22% en los pacientes tratados con bevacizumab + IFN alfa-2a en comparación con los pacientes del grupo del tratamiento con IFN alfa-2a.

Se redujo la dosis de IFN alfa-2a de 9 MUI a 6 o a 3 MUI siendo administrado el IFN tres veces por semana en noventa y siete (97) pacientes del grupo de tratamiento con IFN alfa-2a y en 131 pacientes del grupo de tratamiento con bevacizumab, según se pre-especificó en el protocolo. Un análisis por subgrupos mostró que, con base en las tasas de SLP libre de eventos a través del tiempo, la reducción de la dosis de IFN alfa-2a no pareció afectar la eficacia de la combinación de bevacizumab más IFN alfa-2a. Los 131 pacientes del grupo de tratamiento con bevacizumab + IFN alfa-2a que redujeron su dosis de IFN alfa-2a a 6 o a 3 MUI y mantuvieron dicha dosis durante el estudio exhibieron tasas de SLP de 73%, 52% y 21% a 6, 12 y 18 meses, respectivamente en comparación con 61%, 43% y 17% en la población total de pacientes tratados con bevacizumab + IFN alfa-2a.

AVF2938: Éste fue un estudio clínico aleatorizado, doble-ciego, fase II que investigó bevacizumab 10 mg/kg en un calendario quincenal con la misma dosis de bevacizumab en combinación con 150 mg diarios de erlotinib en pacientes con cáncer de células renales de estirpe células claras. Se aleatorizó un total de 104 pacientes al tratamiento en este estudio, 53 a bevacizumab 10 mg/kg, cada 2 semanas más placebo y 51 a bevacizumab 10 mg/kg cada 2 semanas más erlotinib 150 mg/día. El análisis del objetivo primario no mostró diferencia entre el brazo de bevacizumab + placebo y el brazo de bevacizumab + erlotinib (mediana de la SLP 8.5 contra 9.9 meses). Siete pacientes en cada brazo de tratamiento tuvieron una respuesta objetiva.

Glioma maligno (OMS Grado IV)-Glioblastoma multiforme:

AVF3708g: La eficacia y la seguridad de bevacizumab como tratamiento para los pacientes con glioblastoma fue investigada en un estudio multicéntrico, aleatorizado y no comparativo de diseño abierto (estudio AVF3708g).

Se aleatorizaron (en proporción 1:1) pacientes con glioblastoma que presentaban una primera o segunda recaída tras haber recibido radioterapia (completada cuando menos 8 semanas antes de la administración de bevacizumab) y temozolomida, para recibir bevacizumab (10 mg/kg por infusión IV cada 2 semanas) o bevacizumab más irinotecán (125 mg/m2 IV o bien, 340 mg/m2 IV en el caso de los pacientes tratados con antiepilépticos inductores de enzimas cada 2 semanas) hasta que tuviera lugar una progresión de la enfermedad o hasta que la toxicidad fuese inaceptable. Los objetivos primarios del estudio fueron la Supervivencia libre de progresión (SLP) a 6 meses y la tasa de respuesta objetiva (TRO) según fue evaluada por un laboratorio de revisión independiente. Los objetivos secundarios fueron la duración de la SLP, la duración de la respuesta y la supervivencia global (SG).

Los resultados del estudio aparecen resumidos en la Tabla 18.

Tabla 18. Resultados de Eficacia del estudio AVF3708g

	Bevacizumab		Bevacizumab + Irinotecán
Número de pacientes	85		82
	Inv	RII	Inv	RII
Objetivos primarios
Supervivencia libre de progresión a 6 meses IC del 95% (Inv) IC del 97.5% (RII)	43.6%	42.6%	57.9%	50.3%
	(33.0-54.3)	–	(46.6-69.2)	–
	-	(29.6-55.5)	–	(36.8-63.9)
Tasa de respuesta objetiva IC del 95% (Inv) IC del 97.5% (RRI)	41.2%	28.2%	51.2%	37.8%
	(30.6-52.3)	–	(39.9-62.4)	–
	–	(18.5-40.3)	–	(26.5-50.8)
Objetivos secundarios
Supervivencia libre de progresión (meses) Mediana (IC del 95%)	4.2	4.2	6.8	5.6
	(3.0-6.9)	(2.9-5.8)	(5.0-8.2)	(4.4-6.2)
Duración de la respuesta objetiva (meses) Mediana (IC del 95%)	8.1	5.6	8.3	4.3
	(5.5*)	(3.0-5.8)	(5.5-*)	(4.2-*)
Supervivenvia global (meses) Mediana (IC del 95%)	9.3		8.8
	(8.2-*)		(7.8-*)

La TRO fue determinada utilizando los criterios modificados de MacDonald. Inv = evaluación del investigador; RII = Revisión independiente central.

• El límite superior del intervalo de confianza no pudo ser obtenido.

En el estudio AVF3708g, la SLP basada en la evaluación de RII fue significativamente mayor (p < 0.0001) comparado con los controles históricos para ambos brazos de tratamiento: 42.6% en el brazo de bevacizumab y 50.3% en el brazo de bevacizumab más irinotecán (valoración del investigador: 43.6% en el brazo de bevacizumab y 57.9% en el brazo de bevacizumab más irinotecán). Las tasas de respuesta objetiva también fueron significativamente mayores (p < 0.0001) comparadas con los controles históricos para ambos brazos de tratamiento: 28.2% en el brazo de bevacizumab y 37.8% en el brazo de bevacizumab más irinotecán (valoración del investigador: 41.2% en el brazo de bevacizumab y 51 .2% en el brazo de bevacizumab más irinotecán).

La mayoría de los pacientes que recibieron esteroides a nivel basal, incluyendo pacientes respondedores o no respondedores, fueron capaces de reducir su utilización de esteroides en el tiempo mientras recibían bevacizumab. La mayoría de los pacientes experimentaron una respuesta objetiva o una SLP prolongada (a la semana 24) y fueron capaces de mantener o mejorar sus funciones neurocognitivas mientras en el estudio de tratamiento a nivel basal. La mayoría de los pacientes que permanecieron en el estudio y tuvieron 24 semanas libres de progresión, tuvieron un estatus de desempeño de Karnofsky que permaneció estable.

BO21990: En este estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 2 brazos se estudió la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con temozolomida y radioterapia como tratamiento para pacientes con glioblastoma recién diagnosticado.

Los pacientes con glioblastoma (GBM) supratentorial recién diagnosticado fueron aleatorizados para recibir ya fuera bevacizumab (10 mg/kg de infusión IV administrada una vez cada dos semanas) o placebo de manera concomitante con 6 semanas de radioterapia (dosis total de 60 Gy administrados en fracciones de 2 Gy, 5 días/semana) y temozolomida (75 mg/m2/día).

Después, tras una interrupción del tratamiento por 4 semanas, se administraron hasta 6 ciclos de temozolomida (150 a 200 mg/m2/día, día 1 a 5 de cada ciclo de 4 semanas) junto con bevacizumab (10 mg/kg de infusión IV administrada una vez cada 2 semanas) o placebo.

Después del tratamiento combinado de bevacizumab y temozolomida, se siguió administrando bevacizumab (15 mg/kg del peso corporal administrados una vez cada 3 semanas) o placebo como agente único hasta que ocurriera progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La supervivencia libre de progresión (SLP -según la evaluación del investigador- lnv) y la supervivencia global (SG) se definieron como los puntos de evaluación co-primarios. El estudio se diseñó para cumplir con el objetivo primario en caso de que alguno de los objetivos co-primarios cumpliera con la significancia estadística. Los puntos de medición de eficacia secundarios fueron la SLP (evaluada por un centro de revisión independiente-IRF), las tasas de supervivencia a 1 y a 2 años y la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL). Los resultados a partir del momento del análisis final de SLP y SG del estudio se resumen en la Tabla 19.

Tabla 19. Resultados de eficacia del estudio BO21990

	Placebo + Radioterapia/ Temozolomida N = 463	Bevacizumab + Radioterapia/ Temozolomida N = 458
Objetivos coprimarios
Supervivencia libre de progresión (Inv) (Mediana estimada mediante Kaplan-Meier-meses)	6.2	10.6
HR (IC del 95%)a	0.64 (0.55-0.74) (valor pb < 0.0001)
Supervivencia global (SG)c (Mediana estimada mediante Kaplan-Meier-meses)	16.7	16.8
HR (IC del 95%)a	0.88 (0.76-1.02) (valor pb 0.0987)
Objetivos secundarios
Supervivencia libre de progresión (IRF) (Mediana estimada mediante Kaplan-Meier-meses)	4.3	8.4
HR (IC del 95%)a	0.61 (0.53-0.71) (valor pb < 0.0001)
Tasas de supervivencia - (estimados mediante Kaplan-Meier)
1 añoc-d	66% (62-71)	72% (68-77)
	(valor pe = 0.049)
2 añosc-d	30% (26-34)	34% (29-38)
	(valor pe < 0.235)
HRQoL - Calidad de vida relacionada con la salud (Mediana estimada mediante Kaplan-Meier-mesesf) - PE incluida como un evento	3.9	6.4
HR (IC del 95%)	0.64 (0.56-0.74) (valor pb < 0.0001)
HRQoL - Calidad de vida relacionada con la salud (Mediana estimada mediante Kaplan-Meier-meses)f - PE excluida como un evento	5.6	8.5
HR (IC del 95%)	0.76 (0.63-0.92) (valor pb < 0.0041)
Calidad de vida relacionada al Estado general de salud HRQoL - Tiempo libre de progresión (Inv) estable o con mejoría en comparación con el punto basal	67% de los pacientes mediana de duración del estado estable/con mejoríag de 4 meses	77% de los pacientes mediana de duración del estado estable/con mejoríag de 8 meses

a Efecto del tratamiento: En comparación con el grupo del brazo Pl+RT/T: en el caso de los parámetros de tiempo transcurrido hasta el evento, las estimaciones se calcularon mediante regresión estratificada de Cox.

b Valor de p con rangos logarítmicos (estratificado).

c Análisis final de SG.

d Estimación de Kaplan-Meier e IC del 95%.

e Valor de p a partir de una prueba Z.

f Tiempo hasta el deterioro definitivo a partir del punto basal.

g En al menos una visita.

El estudio BO21990 demostró una reducción del 36% estadísticamente significativa (valor p < 0.0001) en el riesgo de progresión o muerte (SLP) evaluada por el investigador en el brazo de bevacizuma en comparación con el brazo de placebo. El análisis final de SG no fue estadísticamente significativo (HR = 0.88, p = 0.0987).

La mayoría de las muertes se debieron a progresión de la enfermedad. Las muertes por causas distintas a la progresión de la enfermedad se notificaron en una proporción similar de pacientes en cada brazo: 32 (7.1%) en el grupo de Placebo+ Radioterapia + Temozolomida (en Pl+RT/T) y 30 (6.5%) en el grupo de bevacizumab + Radioterapia + Temozolomida (en Bv+RT/T). Se registraron más de estas muertes no relacionadas con la progresión de la enfermedad como eventos adversos que provocaron la muerte en el brazo de bevacizumab (20 [4.3%]) en comparación con el brazo de placebo (12 [2.7%]).

En general, la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) y los resultados de beneficio clínico indicaron beneficio a favor del brazo de bevacizumab.

Los pacientes tratados con bevacizumab mantuvieron su HRQoL durante la supervivencia libre de progresión (mediana SLP 10.6 meses) y tardaron más tiempo en alcanzar el deterioro definitivo (definido como el tiempo desde la aleatorización hasta el deterioro de la HRQoL, progresión o muerte) del estado general de salud, del funcionamiento físico y del funcionamiento social medidos mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30, así como el déficit de comunicación y la disfunción motora medidos mediante el cuestionario EORTC QLQ-BN20 en comparación con el grupo de referencia.

Durante el tiempo libre de progresión, los pacientes mantuvieron su capacidad para el cuidado personal según la medición del estado funcional de Karnofsky ≥ 70.

Los pacientes tratados con bevacizumab tuvieron un menor requerimiento de corticoesteroides.

Cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio y peritoneal primario:

Tratamiento de primera línea: La seguridad y eficacia de bevacizumab en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de ovario, trompa de Falopio y epitelial primario fueron estudiadas en dos estudios clínicos de fase III (GOG-0218 y BO17707) que compararon el efecto de la adición de bevacizumab a carboplatino y paclitaxel en comparación con el régimen de quimioterapia sola.

GOG-0218: El GOG-0218 fue un estudio fase III multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego con placebo controlado de tres brazos que evaluó el efecto de la adición de bevacizumab a un régimen aprobado de quimioterapia (carboplatino y paclitaxel) en pacientes con citorreducción óptima o subóptima en Fase III o IV de cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio y peritoneal primario.

Se aleatorizaron en proporciones iguales un total de 1,873 pacientes, en los siguientes tres brazos:

Brazo CPP: 6 ciclos de placebo en combinación con carboplatino (ABC = 6) y paclitaxel (175 mg/m2) seguidos de placebo solo, por un total de hasta 15 meses de terapia.

Brazo CPB15: Cinco ciclos de bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) en combinación con 6 ciclos de carboplatino (ABC = 6) y paclitaxel (175 mg/m2) (bevacizumab comenzó al ciclo 2 de la quimioterapia) seguido de placebo solo, por un total de hasta 15 meses de terapia.

Brazo CBP15+: Cinco ciclos de bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) en combinación con 6 ciclos de carboplatino (ABC = 6) y paclitaxel (175 mg/m2) (bevacizumab comenzó al ciclo 2 de la quimioterapia) seguido del uso continuo de bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) como agente único, por un total de hasta 15 meses de terapia.

El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP), basada en la evaluación del investigador de las exploraciones radiológicas. Además, también se llevó a cabo una revisión independiente de la variable principal.

Los resultados de este estudio se resumen en la tabla 20.

Tabla 20. Resultados de eficacia del estudio GOG-0218

Supervivencia libre de progresión
	Evaluación del investigador1			Evaluación CRI
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 1248)2	CPB15+ (n = 1248)2	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 1248)2	CPB15 (n = 1248)2
Mediana SLP (meses)	12.0	12.7	18.2	13.1	13.2	19.1
HR (IC del 95%)3		0.842 [0.714-0.993]	0.644 [0.541-0766]		0.941 [0.779-1.138]	0.630 [0.513-0.773]
Valor p3		0.02044	< 0.00015		0.2663	< 0.0001
Tasa de respuesta objetiva6
	Evaluación del investigador			Evaluación CRI
	CPP (n = 396)	CPB15 (n = 393)	CPB15+ (n = 403)	CPP (n = 474)	CPB15 (n = 460)	CPB15+ (n = 499)
% de pts con respuesta objetiva	63.4	66.2	66.0	68.8	75.4	77.4
Valor p4		0.2341	0.2041		0.0106	0.0012
Supervivencia global7
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)2			CPB15 (n = 623)2
Mediana (meses)	40.6	38.8			43.8
HR (IC del 95%)3		1.065 (0.908-1.249)			0.879 (0.745-1.038)
Valor p4		0.2197			0.0641

1 Primario SLP.

2 Los hechos anteriores al ciclo de 7 de los brazos CPB15 y CPB15 + se combinaron para el análisis.

3 Relativo al brazo de control; Riesgo Relativo estratificado.

4 Valor p log Rank de una cola.

5 Sujeto a un límite de valor p de 0.0116.

5 Pacientes con enfermedad medible al inicio.

6 El análisis final de la supervivencia global.

7 Los análisis de la supervivencia global final.

El estudio alcanzó su punto de evaluación primario de mejorar la SLP. En comparación con los pacientes tratados con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel) sola, los pacientes que recibieron bevacizumab en primera línea en una dosis de 15 mg/kg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia y continuaron recibiendo bevacizumab solo tuvieron una mejoría clínicamente y estadísticamente significativa en SLP. Aunque hubo una mejora de la SLP para los pacientes que recibieron bevacizumab en primera línea en combinación con la quimioterapia y no continuaron recibiendo bevacizumab solo, la mejora no era ni clínicamente ni estadísticamente significativa en comparación con los pacientes que recibieron quimioterapaia sola.

BO17707 (ICON7): El BO17707 fue un estudio fase III abierto, de dos brazos, multicéntrico, aleatorizado, controlado, que comparó los efectos de la adición de bevacizumab a carboplatino más paclitaxel en pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario después de cirugía con FIGO estadio I o IIA (solamente grado 3 o histología de células claras), o FIGO estadio IIB-IV (todos los grados y todos los tipos histológicos), y en quienes no estaba prevista otra cirugía antes de la progresión.

Se aleatorizaron en proporciones iguales un total de 1,528 pacientes en los siguientes dos brazos:

Brazo CP: 6 ciclos de carboplatino (ABC = 6) y paclitaxel (175 mg/m2).

Brazo + CPB 7.5: 6 ciclos de carboplatino (ABC = 6) y paclitaxel (175 mg/m2) más bevacizumab (7.5 mg/kg cada 3 semanas) por hasta 18 ciclos.

El punto de evaluación primario fue la SLP valorada por el investigador.

Los resultados de este estudio se resumen en la tabla 21.

Tabla 21. Resultados de eficacia del estudio BO17707 (ICON7)

Supervivencia libre de progresión
	CP (n = 764)	CPB 7.5+ (n = 764)
Mediana SLP (meses)	16.0	18.3
HR (IC del 95%)	0.79 [0.68-0.91] (valor p = 0.0010)
Tasa de respuesta objetiva1
	CP (n = 277)	CPB 7.5+ (n = 272)
Tasa de respuesta	41.9%	61.8%
	(valor p < 0.0001)
Supervivencia global2
	CP (n = 764)	CPB 7.5+ (n = 764)
Mediana (meses)	58.0	57.4
HR (IC del 95%)	0.99 [0.85-1.15]

1 En pacientes con enfermedad medible al inicio.

2 Análisis final de supervivencia global cuando 46.7% de los pacientes murieron.

El estudio alcanzó su objetivo primario de mejorar la SLP. En comparación con los pacientes tratados con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel) sola, los pacientes que recibieron bevacizumab a dosis de 7.5 mg/kg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia y continuaron recibiendo bevacizumab por hasta 18 ciclos tuvieron una mejoría estadísticamente significativa en la SLP.

Cáncer de ovario recurrente:

GOG-0213: El estudio GOG-0213 fue un estudio controlado, aleatorizado fase III para evaluar la seguridad y eficacia de bevacizumab en el tratamiento con sensibilidad al platino, con cáncer recurrente epitelial de ovario y de trompas de Falopio que no habían recibido tratamiento previo con quimioterapia o cáncer peritoneal primario. No hubo criterios de exclusión para la terapia previa con anti-antigiogénicos. El estudio evaluó el efecto de añadir la administración de bevacizumab al carboplatino + paclitaxel y continuar con bevacizumab como agente único comparado con sólo carboplatino + paclitaxel.

Un total de 673 pacientes fueron aleatorizados en igual proporción a los siguientes dos grupos de tratamiento:

Grupo CP: Carboplatino (ABC5) y paclitaxel (175 mg/m2 IV durante 3 horas) cada 3 semanas durante 6 y hasta por 8 ciclos.

Grupo CPB: Carboplatino (ABC5) y paclitaxel (175 mg/m2 IV durante 3 horas) y bevacizumab concurrente (15 mg/kg) cada 3 semanas durante 6 semanas por 8 ciclos seguido solo por bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

El criterio de evaluación primario de la eficacia fue de supervivencia gobal (SG). El criterio de valoración secundario de la eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP). Las tasas de respuesta objetiva (ORR) también se examinaron. Los resultados se presentan en la Tabla 22.

Tabla 22. Resultados de eficacia del estudio GOG0213

Variable primaria de valoración
Supervivencia global (OS)	CP (n = 336)	CPB Nj (n = 337)
Mediana OS (meses)	37.3	42.6
Riesgo Relativo [IC del 95%]	0.823 (IC: 0.680, 0.996)
Valor p	0.0447
Criterios de valoración secundarios
Supervivencia libre de progresión (SLP)	CP (n = 336)	CPB (n = 337)
Mediana SLP (meses)	10.2	13.8
Riesgo Relativo [IC del 95%]	0.613 (IC: 0.521, 0.721)
Valor p	< 0.0001
Tasa de respuesta objetiva	CP* (n = 286)	CPB* (n = 274)
(%) de pacientes con respuesta objetiva (CR, PR)	159 (55.6%)	213 (77.7%)
Valor p	< 0.0001

* Población con intención de tratar con enfermedad medible en la valoración inicial.

El tratamiento con bevacizumab a 15 mg/kg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel) durante 6 ciclos y hasta 8 ciclos seguido con bevacizumab como agente único resultó en una mejoría clínicamente importante y estadísticamente significativa en la OS comparado con el tratamiento sólo con carboplatino y paclitaxel.

AVF4095g: La seguridad y eficacia de bevacizumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario, trompas de Falopio y peritoneal primario recurrente y sensibles al platino, quienes no habían recibido tratamiento de quimioterapia previa en la recurrencia o tratamiento con bevacizumab se analizó en un estudio clínico fase lIl aleatorizado doble-ciego, controlado con placebo (AVF4095g). El estudio comparó el efecto de la adición de bevacizumab a quimioterapia de carboplatino y gemcitabina y continuó con bevacizumab en monoterapia hasta la progresión a carboplatino y gemcitabina sola. Un total de 484 pacientes con enfermedad medible se distribuyeron aleatoriamente en proporciones iguales ya sea:

• Carboplatino (ABC 4, día 1) y gemcitabina (1000 mg/m2 en los días 1 y 8) y placebo concomitante cada 3 semanas durante 6 ciclos y hasta 10 ciclos seguido de placebo sólo hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

• Carboplatino (ABC 4, día 1) y gemcitabina (1000 mg/m2 en los días 1 y 8) y bevacizumab concomitante (15 mg/kg, día 1) cada 3 semanas durante 6 ciclos y hasta 10 ciclos seguido de bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) sólo hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión basada en la evaluación del investigador usando el criterio RECIST. Los objetivos secundarios incluyeron respuesta objetiva, duración de la respuesta, seguridad y supervivencia global. También se incluyó una revisión independiente del objetivo primario. Los resultados se resumen en la Tabla 23.

Tabla 23. Resultados de eficacia del estudio AVF4095g

Supervivencia libre de progresión
	Evaluación del investigador*		Evaluación CRI
	Placebo + C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)	Placebo + C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)
Mediana SLP (meses)	8.4	12.4	8.6	12.3
HR (IC del 95%)	0.484 [0.388-0.605]		0.451 [0.351-0.5801]
Valor p	< 0.0001		< 0.0001
Tasa de respuesta objetiva
	Evaluación del investigador*		Evaluación CRI
	Placebo + C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242	Placebo + C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)
% de pacientes con respuesta objetiva	57.4%	78.5%	53.7%	74.8%
Valor p*		< 0.0001		< 0.0001
Supervivencia global**
	Placebo + C/G (n = 242)		Bevacizumab + C/G (n = 242)
Mediana de SG (meses)	32.9		33.6
HR (IC del 95%)	0.952 (0.771-1.176)
Valor p log rank de una cola**	0.6479

** Análisis primario.

** Análisis final de supervivencia global cuando aproximadamente el 73% de las pacientes habían fallecido.

MO22224 (AURELIA): El estudio MO22224 evaluó la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con quimioterapia para el cáncer de ovario recurrente y resistente al platino. El presente fue un estudio fase III, abierto, aleatorizado, de grupos paralelos de bevacizumab más quimioterapia (QT + BV) en comparación con quimioterapia sola (QT).

Se reclutaron un total de 361 pacientes en este estudio y recibieron quimioterapia (paclitaxel, topotecán o DLP) sola o en combinación con bevacizumab:

Grupo de QT (quimioterapia sola):

• Paclitaxel 80 mg/m2 como infusión IV en 1 hora los días 1, 8, 15 y 22 cada 4 semanas.

• Topotecán 4 mg/m2 como infusión IV en 30 minutos los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas. Como alternativa, podría administrarse una dosis de 1.25 mg/m2 durante 30 minutos los días 1 a 5 cada 3 semanas.

• DLP (doxorubicina liposomal pegilada) 40 mg/m2 como infusión IV 1 mg/min. Sólo el día 1 cada 4 semanas. Después del ciclo 1, el medicamento podría administrarse como infusión en 1 hora.

Grupo de QT + BV (quimioterapia más bevacizumab):

• La quimioterapia elegida fue combinada con bevacizumab 10 mg/kg IV cada 2 semanas (o bevacizumab 15 mg/kg cada 3 semanas si se utilizaba en combinación con topotecán 1.25 mg/m2 los días 1 a 5 en un esquema de cada 3 semanas).

Las pacientes aptas tenían cáncer de ovario que progresó en un lapso de 6 meses de terapia previa con platino. Si una paciente había sido previamente incluida en un estudio ciego con un agente antiangiogénico, la paciente se incluyó en el mismo estrato que las pacientes que habían recibido previamente un agente antiangiogénico.

El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión y criterios de evaluación secundarios incluyeron la tasa de respuesta objetiva y la supervivencia general. Los resultados se presentan en la Tabla 24.

Tabla 24. Resultados de eficacia del estudio MO22224 (AURELIA)

Objetivo primario
Supervivencia libre de progresión
	QT (n = 182)	QT + BV (n = 179)
Mediana (meses)	3.4	6.7
HRs (IC del 95%)	0.379 [0.296-0.485]
Valor p	< 0.0001
Objetivos secundarios
Tasa de respuesta objetiva*
	QT (n = 144)	QT + BV (n = 142)
% de pacientes con respuesta objetiva	18 (12.5%)	40 (28.2%)
Valor p	0.0007
Supervivencia global general (análisis final)**
	QT (n = 182)	QT + BV (n = 179)
Mediana de SG (meses)	13.3	16.6
HRs	0.870
(IC del 95%)	(0.678-1.116)
Valor p	0.2711

Todos los análisis presentados en esta tabla son análisis estratificados.

* Pacientes aleatorizados con enfermedad medible en el punto basal.

** El análisis final de la SG se realizó cuando habían ocurrido 253 muertes, lo que representó el 70% de las pacientes reclutadas.

Del estudio MO22224, fueron conducidos análisis adicionales por subgrupo de tasas de respuesta (TR); SLP y SG en pacientes que recibieron el tratamiento de estudio como segunda y tercera línea de tratamiento. No hubo diferencia observada para pacientes que recibieron el tratamiento de estudio como segunda línea de tratamiento comparado con aquellos que lo recibieron en tercera línea de tratamiento. Los resultados de este análisis fueron los siguientes: de 361 pacientes, 150 (41.6%) recibieron bevacizumab como tercera línea de tratamiento y 211 pacientes (58.4%), lo recibieron en segunda línea de tratamiento.

Para los 211 pacientes que recibieron tratamiento de estudio como segunda línea y los 150 pacientes que recibieron el tratamiento de estudio como tercera línea, los análisis de eficacia mostraron los siguientes resultados a favor del brazo de QT + BV en comparación con el brazo de QT sola:

• Los índices de riesgo (HRs) en el análisis de SLP fueron 0.51 (IC del 95%: 0.38, 0.69) y 0.37 (IC del 95%: 0.25, 0.53), respectivamente; y las diferencias en la mediana de SLP fueron de 3.4 y 4.4 meses, respectivamente.

• Los HRs en el análisis de SG fueron de 0.99 (IC del 95%: 0.72, 1.35) y 0 .70 (IC del 95%: 0.48, 1.02), respectivamente; y las diferencias en la mediana de SG fueron de 0.7 y 6.0 meses, respectivamente.

• Las diferencias en TROs fueron de 16.6% (IC del 95%: 4.1%, 29.0%) y 15.0% (IC del 95%: -1.7%, 31.7%), respectivamente.

En resumen, estos resultados indican que el beneficio del tratamiento en estas dos subpoblaciones es consistente con el análisis de la población con intención de tratar.

El estudio MO22224 permitió la inclusión de pacientes con terapia anti-angiogénica previa. El número de pacientes tratados con bevacizumab en primera línea o en el marco de recurrencia platino sensible fue muy limitado al momento del enrolamiento en el estudio MO22224. El análisis de subgrupo incluyó 27 pacientes (QT: 15; QT + BV: 12) con terapia anti-angiogénica previa y aproximadamente un tercio de estos pacientes recibieron terapia ciega. Los 27 pacientes representan un subgrupo pequeño y heterogéneo, por lo que este resultado de análisis exploratorio no fue considerado representativo para la población de pacientes con exposición previa a terapia anti-angiogénica.

Cáncer cervicouterino:

GOG-0240: La eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con quimioterapia (paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán) como tratamiento para pacientes con carcinoma del cuello uterino persistente, recurrente o metastásico se evaluó en el estudio GOG-0240, un estudio aleatorizado, de cuatro brazos, multicéntrico de fase III.

Se aleatorizó a un total de 452 pacientes para recibir uno de los siguientes:

• Paclitaxel 135 mg/m2 IV en 24 horas en el Día 1 y cisplatino 50 mg/m2 IV en el Día 2, cada 3 semanas (c/3 sem); o paclitaxel 175 mg/m2 IV en 3 horas en el Día 1 y cisplatino 50 mg/m2 IV en el Día 2 (c/3 sem); o paclitaxel 175 mg/m2 IV en 3 horas en el Día 1 y cisplatino 50 mg/m2 IV en el Día 1 (c/3 sem).

• Paclitaxel 135 mg/m2 IV en 24 horas en el Día 1 y cisplatino 50 mg/m2 IV en el Día 2 más Bevacizumab 15 mg/kg IV en el Día 2 (c/3 sem); o paclitaxel 175 mg/m2 IV en 3 horas en el Día 1 y cisplatino 50 mg/m2 IV en el Día 2 más bevacizumab 15 mg/kg IV en el Día 2 (c/3 sem); o paclitaxel 175 mg/m2 IV en 3 horas en el Día 1 y cisplatino 50 mg/m2 IV en el Día 1 y bevacizumab 15 mg/kg IV en el Día 1 (c/3 sem).

• Paclitaxel 175 mg/m2 en 3 horas en el Día 1 y topotecán 0.75 mg/m2 en 30 minutos en los días 1-3 (c/3 sem).

• Paclitaxel 175 mg/m2 en 3 horas en el Día 1 y topotecán 0.75 mg/m2 en 30 minutos en los días 1-3 más bevacizumab 15 mg/kg IV en el Día 1 (c/3 sem).

Las pacientes aptas para participar padecían carcinoma de células escamosas persistente, recurrente o metastásico, carcinoma adenoescamoso o adenocarcinoma del cuello uterino que no fuera susceptible de tratamiento curativo con cirugía y/o radioterapia.

El objetivo primario de eficacia fue la supervivencia global (SG). Los objetivos secundarios incluyeron la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta objetiva (TRO). Los resultados se presentan en la Tabla 25.

Tabla 25. Eficacia global para el tratamiento con bevacizumab (población ITT) del estudio GOG-0240

	Quimioterapia (n = 225)	Quimioterapia + BV (n = 227)
Objetivo primario
Supervivencia global
Mediana (meses)1	12.9	16.8
HR [IC del 95%]	0.74 [0.58; 0.94] (valor de p5 = 0.0132)
Objetivos secundarios
Supervivencia libre de progresión
Mediana de SLP (meses)1	6.0	8.3
HR [IC del 95%]	0.66 [0.54; 0.81] (valor de p5 = < 0.0001)
Mejor respuesta global
Tasa de respuesta2	76 (33.8%)	103 (45.4%)
IC del 95% tasas de respuesta3	[27.6; 40.4]	[38.8; 52.1]
Diferencia en las tasas de respuesta	11.60
IC del 95% de diferencia en las tasas de respuesta4	[2.4; 20.8]
Valor de p (prueba de chi cuadrada)	0.0117

1 Estimaciones de Kaplan-Meier.

2 Pacientes con la mejor respuesta global o con CR o PR confirmadas.

3 IC del 95% de una muestra binomial por el método de Pearson-Clopper.

4 IC del 95% aproximado para la diferencia de dos tasas por el método de Hauck-Anderson.

5 Prueba del orden logarítmico (estratificada).

Análisis de subgrupos: En la evolución del tratamiento del CaCu, Moore y colaboradores diseñaron un estudio que consistió en un análisis retrospectivo de las pacientes con diagnóstico de cáncer de cuello uterino que recibieron un régimen de combinación con cisplatino en los estudios GOG 110, 169 y 179. Se desarrolló un índice pronóstico sencillo, combinando el número de los factores de riesgo con la población que se clasificó en tres grupos: bajo riesgo, riesgo intermedio y alto riesgo. Estos grupos se basan en 5 factores de riesgo: raza Afroamericana, Estado Funcional > 0, enfermedad pélvica, uso previo de quimioterapia de manera concurrente con radioterapia y tiempo a la recurrencia < 1 año.

Acorde con el número de factores de riesgo, las pacientes se clasificaron en: "Bajo Riesgo" (0-1), "Riesgo Medio" (2-3) y "Alto Riesgo" (4-5). Estos grupos se correlacionaron con Ia supervivencia libre de progresión supervivencia global y tasas de respuesta, como lo muestra la Tabla 26.

Tabla 26. Correlación entre los grupos de riesgo y la TRG y SG. Pacientes tratados en los estudios GOG110, GOG169, GOG179

Grupo	Tasa de respuesta (%)	SLP (meses)	SG (meses)
Bajo Riesgo	47.3	6.34	11.1
Riesgo Medio	31.4	4.60	9.17
Alto Riesgo	9.8	2.79	5.49

Análisis de subgrupos del estudio GOG240: El estudio GOG 240 evaluó nuevamente estos factores de riesgo en relación con el tratamiento basado en quimioterapia (Q) vs. quimioterapia más bevacizumab (Q+B) para pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico. En este análisis, los resultados arrojados fueron los siguientes: en el grupo de bajo riesgo, la tasa de respuesta fue de 52% (Q) vs. 63% (Q+B); para las pacientes de riesgo medio fue de 36% (Q) vs. 51% (Q+B). En el grupo de alto riesgo, la tasa de respuesta fue de 13% (Q) vs. 23% (Q+B). La SG media para aquellas pacientes de alto riesgo fue de 6.3 meses (Q) vs. 12.1 meses (Q+B). Los cocientes de riesgo estimados para muerte fueron de 0.96 (bajo), 0.67 (medio) y 0.54 (alto), Tabla 27. El modelo de interacción no fue significativo entre el tratamiento con bevacizumab y el puntaje de riesgo con relación a la tasa de respuesta, SG y SLP. Con esta información, los autores concluyen que aún falta evidencia para la utilidad de estos criterios como guía para el tratamiento personalizado y que existe un beneficio clínico al recibir bevacizumab en todos los grupos de riesgo; sin embargo, el grupo de alto riesgo es el que parece obtener el mayor beneficio.

Tabla 27. Correlación entre los grupos de riesgo y Riesgo Relativo, SLP y SG. Pacientes tratados en estudios GOG110, GOG169, GOG179

Grupo (n)	Tasa de respuesta	SLP (meses)	SG (meses)
	Qt+bev vs. QT HR (IC del 95%), p	Qt+bev vs. QT HR (IC del 95%), p	Qt+bev vs. QT HR (IC del 95%), p
Bajo Riesgo (84)	63 vs. 52	10.9 vs. 8.0 0.755 (0.449-1.271), 0.2903	22.9 vs. 21.8 1.119 (0.558-2.244), 0.7511
Riesgo Medio (303)	51 vs. 36	7.9 vs. 5.8 0.629 (0.483-0.818), 0.0006	17.9 vs. 12.1 0.695 (0.511-0.943), 0.0196
Alto Riesgo (65)	23 vs. 13	6.0 vs. 3.0 0.506 (0.277-0.926), 0.0272	12.1 vs. 6.3 0.377 (0.201-0.708), 0.0024

CONTRAINDICACIONES:

MVASI® está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida a:

• Cualquiera de los componentes del producto.

• Productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.

• No se use en embarazo y lactancia ni en menores de 18 años.

• No se use en pacientes con factores de riesgo para sangrado o perforación intestinal.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La angiogénesis ha demostrado ser de importancia crítica para el desarrollo fetal. La inhibición de la angiogénesis tras la administración de bevacizumab podría traducirse en un resultado adverso del embarazo.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas (ver Teratogénesis). Se sabe que las lgG pueden cruzar la barrera placentaria y bevacizumab puede inhibir la angiogénesis en el feto. En el entorno de la post-comercialización, se han observado casos de anormalidades del feto en mujeres tratadas con bevacizumab solo o combinado con quimioterapias embriotóxicas conocidas (ver Reacciones secundarias y adversas, post-comercialización).

Por lo tanto, bevacizumab no deberá ser utilizado durante el embarazo. En las mujeres con potencial de concebir, se deben usar medidas anticonceptivas apropiadas durante la terapia con bevacizumab. Con base en consideraciones de farmacocinética, se deben usar medidas anticonceptivas por lo menos durante 6 meses después de la última dosis de bevacizumab.

Fertilidad: Las dosis repetidas en animales han demostrado que bevacizumab podría tener efectos adversos sobre la fertilidad femenina. Un subanálisis con 295 mujeres premenopáusicas demostró una mayor incidencia de casos nuevos de falla ovárica en el grupo de bevacizumab en comparación con el grupo control. Después de la descontinuación del tratamiento con bevacizumab la función ovárica se recuperó en muchos pacientes. Los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad se desconocen.

Lactancia: Se desconoce si bevacizumab es excretado en la leche humana. Debido a que la lgG es excretada en la leche y bevacizumab podría dañar el crecimiento y desarrollo del infante, a las madres se les debe aconsejar que no amamanten a sus bebés durante la terapia con bevacizumab y no reiniciar la alimentación al pecho durante por lo menos 6 meses después de la administración de la última dosis de bevacizumab.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Los tipos, la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos fueron comparables entre MVASI® y bevacizumab.

Los eventos adversos se determinaron con base en los datos del estudio 20120265. Con base en el perfil de seguridad conocido de bevacizumab, los eventos de interés (EOI) para MVASI® fueron perforación gastrointestinal (GI), complicaciones de cirugía y cicatrización de heridas, hemorragias, formación de fístulas no GI, eventos tromboembólicos arteriales, eventos tromboembólicos venosos, insuficiencia cardiaca congestiva, neutropenia e infección, hipertensión, eventos relacionados con el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), proteinuria, reacciones a la infusión, insuficiencia ovárica, hemorragias pulmonares, microangiopatía trombótica, hipertensión pulmonar, reacciones de hipersensibilidad, perforación de la vesícula biliar, neuropatía sensorial periférica, trastornos cardiacos, osteonecrosis de la mandíbula y reacciones a la infusión (todas las reacciones a la infusión y las que ocurren el día o el día después de la primera infusión IP). La Tabla 28 es un resumen general de todas las EOI y los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés) de grado 3 y mayores por categoría en orden decreciente de frecuencia.

Tabla 28. Eventos adversos de interés emergentes del tratamiento (población de análisis de seguridad)

Eventos de interés	MVASI® (N = 324)		Bevacizumab (N = 309)
	Grado ≥ 3 n (%)	Todos los Grados n (%)	Grado ≥ 3 n (%)	Todos los Grados n (%)
Cualquier EOI	102 (31.5)	247 (76.2)	99 (32.0)	229 (74.1)
Reacción a la infusión	31 (9.6)	133 (41.0)	21 (6.8)	125 (40.5)
Neuropatía sensorial periférica	6 (1.9)	97 (29.9)	5 (1.6)	78 (25.2)
Neutropenia e infecciones	54 (16.7)	84 (25.9)	47 (15.2)	80 (25.9)
Microangiopatía trombótica	13 (4.0)	76 (23.5)	20 (6.5)	59 (19.1)
Hemorragias	11 (3.4)	72 (22.2)	6 (1.9)	65 (21.0)
Hipertensiones	22 (6.8)	61 (18.8)	17 (5.5)	49 (15.9)
Proteinuria	1 (0.3)	27 (8.3)	1 (0.3)	30 (9.7)
Reacciones de hipersensibilidad	2 (0.6)	23 (7.1)	1 (0.3)	30 (9.7)
Relacionados con el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible	2 (0.6)	16 (4.9)	2 (0.6)	9 (2.9)
Eventos tromboembólicos venosos	8 (2.5)	14 (4.3)	12 (3.9)	16 (5.2)
Hemorragia pulmonar	2 (0.6)	14 (4.3)	5 (1.6)	9 (2.9)
Eventos tromboembólicos arteriales	4 (1.2)	6 (1.9)	3 (1.0)	4 (1.3)
Perforaciones gastrointestinales	3 (0.9)	3 (0.9)	4 (1.3)	4 (1.3)
Complicaciones de cirugía y cicatrización de heridas	1 (0.3)	2 (0.6)	2 (0.6)	4 (1.3)
Formación de fístulas no gastrointestinales	1 (0.3)	2 (0.6)	1 (0.3)	2 (0.6)
Insuficiencia cardiaca congestiva	1 (0.3)	2 (0.6)	1 (0.3)	1 (0.3)
Trastornos cardiacos	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	1 (0.3)
Hipertensión pulmonar	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	1 (0.3)
Perforación de vesícula biliar	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
Osteonecrosis de mandíbula	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
Insuficiencia ovárica	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)

EOI = Evento de interés.

Para un sujeto con un evento adverso de hemorragia pulmonar, el grado de toxicidad CTCAE no fue proporcionado por el investigador y no fue capturado en la base de datos. Este sujeto no se consideró en el resumen de las EOI de grado ≥ 3 hemorragias y ≥ 3 hemorragias pulmonares en esta tabla, pero se contó en el resumen de todos los grados.

Experiencia obtenida de los estudios clínicos con bevacizumab: Se han conducido ensayos clínicos aproximadamente en 5,500 pacientes con varias neoplasias malignas, predominantemente tratadas con bevacizumab, principalmente en combinación con quimioterapia. El perfil de seguridad de la población del ensayo clínico se presenta en esta sección. Para la experiencia post-comercialización consultar sección de Post-comercialización para detalles de los principales estudios clínicos, incluyendo diseños del estudio y principales resultados de eficacia.

Las reacciones adversas más graves fueron:

• Perforaciones gastrointestinales (ver Precauciones generales).

• Hemorragia, incluyendo hemorragia/hemoptisis pulmonar, la cual es más común en pacientes con CPCNP (ver Precauciones generales).

• Tromboembolismo arterial (ver Precauciones generales).

El análisis de los resultados de seguridad clínica sugiere que la aparición de hipertensión y proteinuria durante la terapia de bevacizumab, probablemente es dependiente de la dosis.

Las reacciones farmacológicas medicamentosas más frecuentemente observadas a través de los ensayos clínicos en los pacientes que recibieron bevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

La Tabla 29 lista las reacciones farmacológicas medicamentosas asociadas con el uso de bevacizumab en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Estas reacciones habían ocurrido ya sea al menos con un 2% de diferencia en comparación con el brazo control (reacciones grado 3-5 de los NCI-CTC) o con al menos un 10% de diferencia en comparación al brazo control (reacciones grado 1-5 del NCI-CTC), en al menos uno de los ensayos clínicos principales. Estas reacciones medicamentosas caen dentro de las siguientes categorías: muy común (≥ 10%) y común (≥ 1%-< 10%). La reacción medicamentosa se añade a la categoría correspondiente en la tabla siguiente, de acuerdo con la incidencia más alta observada en cualquiera de los ensayos clínicos principales. Dentro de cada frecuencia se presenta la agrupación de las reacciones medicamentosas a fin de disminuir su seriedad. Algunas de las reacciones adversas son reacciones comúnmente observadas con la quimioterapia; sin embargo, bevacizumab puede empeorar estas reacciones cuando se combina con agentes quimioterapéuticos. Por ejemplo, el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar con capecitabina, neuropatía sensorial periférica con paclitaxel u oxaliplatino y trastornos ungueales o alopecia con paclitaxel y paroniquia con erlotinib.

Tabla 29. Reacciones medicamentosas muy comunes y comunes

Clasificación por Órganos y Sistemas (SOC)	Reacciones Grado 3-5 NCI-CTC (≥ 2% diferencia entre los brazos del estudio en al menos un ensayo)		Reacciones de todos los grados (≥ 10% diferencia entre los brazos del estudio en al menos un ensayo clínico)
	Muy común	Común	Muy común
Infecciones e infestaciones		Sepsis Absceso Celulitis Infección	Paroniquia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia Febril Leucopenia Neutropenia Trombocitopenia	Anemia Linfopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Deshidratación Hiponatremia	Anorexia Hipomagnesemia Hiponatremias
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía sensorial periférica	Accidente cerebrovascular Síncope Somnolencia Cefalea	Disgeusia Dolor de cabeza Disartria
Trastornos oculares			Trastornos oculares Lagrimeo aumentado
Trastornos cardiacos		Insuficiencia cardiaca congestiva Taquicardia supraventricular
Trastornos vasculares	Hipertensión	Tromboembolismo (arterial) Trombosis venosa profunda Hemorragia	Hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino		Embolismo pulmonar Disnea Hipoxia Epistaxis	Disnea Epitaxis Rinitis Tos
Trastornos gastrointestinales	Diarrea Náuseas Vómito Dolor abdominal	Perforación intestinal Íleo Obstrucción intestinal Fístulas rectovaginales** Trastorno gastrointestinal Estomatitis Proctalgia	Estreñimiento Estomatitis Hemorragia rectal Diarrea
Alteraciones endocrinas			Insuficiencia ovárica*
Alteraciones cutáneas y del tejido subcutáneo		Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar	Dermatitis exfoliativa Piel seca Despigmentación de la piel
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos		Debilidad muscular Mialgia Artralgia Dolor de espalda	Artralgia
Trastornos urinarios y renales		Proteinuria Infección de tracto urinario	Proteinuria
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Astenia Fatiga	Dolor Letargia Mucositis	Pirexia Astenia Dolor Mucositis
Sistema reproductivo y mamas		Dolor pélvico
Exploraciones complementarias			Peso disminuido

* Basado en un subanálisis del AVF3077s (NSABP C08) con 295 pacientes.

** Las fístulas recto-vaginales son las fístulas más comunes en la categoría Gl-fístula vaginal.

Información sobre las reacciones medicamentosas seleccionadas y serias: Las siguientes reacciones adversas reportadas usando los NCI-CTC (los criterios comunes de toxicidad) para la evaluación de la toxicidad fueron observados en los pacientes tratados con bevacizumab.

Perforación gastrointestinal (ver Precauciones generales): Bevacizumab ha sido asociado con casos graves de perforación gastrointestinal. Se han reportado perforaciones gastrointestinales en los ensayos clínicos con una incidencia de al menos 1% en pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer de pulmón no escamoso de células no pequeñas, hasta del 2% en pacientes con cáncer renal metastásico, glioblastoma recién diagnosticado o pacientes con cáncer de ovario en primera línea de tratamiento, y hasta 2.7% (incluyendo fístula gastrointestinal [GI] y absceso) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Casos de perforaciones gastrointestinales se han observado en pacientes con glioblastoma en recaída.

En un estudio clínico en pacientes con cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG- 0240), se reportaron perforaciones GI (de todos los grados) en 3.2% de los pacientes, todas las pacientes tenían antecedentes de radiación pélvica anterior.

La presentación de esos eventos varió en el tipo y severidad, oscilando desde aire libre observado en la radiografía abdominal, lo cual se resolvió sin tratamiento, hasta la perforación intestinal con abscesos abdominales y un resultado fatal. En algunos casos existió inflamación intraabdominal subyacente debido ya fuese a una úlcera gástrica, a necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada a la quimioterapia. No se ha establecido una asociación causal del proceso inflamatorio intraabdominal y la perforación gastrointestinal con bevacizumab.

Se reportó desenlace fatal en aproximadamente un tercio de los casos graves de perforaciones gastrointestinales, que representa entre 0.2-1% de todos los pacientes tratados con bevacizumab.

En los estudios clínicos con bevacizumab se han reportado fístulas gastrointestinales (de todos los grados) con una incidencia de hasta 2% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y cáncer de ovario, pero éstos también se reportaron de manera menos frecuente en pacientes con otros tipos de cáncer.

En un estudio clínico en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico, la incidencia de fístulas Gl-vaginales fue de 8.3% en las pacientes tratadas con bevacizumab y de 0.9% en los pacientes de control, todas las pacientes tenían antecedentes de radiación pélvica anterior. Las pacientes que desarrollan fístulas Gl-vaginales también pueden tener obstrucción pélvica anterior. Las pacientes que desarrollan fístulas GI-vaginales también pueden tener obstrucciones intestinales y requerir una intervención quirúrgica, así como ostomías de derivación.

Fístulas no GI (ver Precauciones generales): El uso de bevacizumab se ha asociado con casos graves de fístulas incluyendo eventos que resultaron mortales.

En un estudio clínico en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico (GOG-240), 1.8% de las pacientes tratadas con bevacizumab y 1.4% de las pacientes de control reportaron haber tenido una fístula vaginal no gastrointestinal, vesical o del tracto genital femenino.

Se observaron reportes no comunes (≥ 0.1% a < 1%) entre varias indicaciones de fístulas que involucran áreas del cuerpo diferentes al tracto gastrointestinal (p. ej., fístulas, broncopleural, biliar). También se han reportado fístulas en la experiencia post-comercialización.

Los eventos se reportaron en varios puntos de tiempo durante el tratamiento con un rango de una semana a más de un año desde el inicio del tratamiento con bevacizumab, con la mayoría de los eventos ocurriendo en los primeros 6 meses de la terapia.

Hemorragia: En los ensayos clínicos a través de todas las indicaciones de la incidencia global de los eventos de sangrado grado 3-5 NCI-CTC varió entre el 0.4% y 6.9% en los pacientes tratados con bevacizumab, en comparación con el 0 al 4.5% de los pacientes en el grupo control con quimioterapia. Los eventos hemorrágicos que se han observado en los estudios clínicos de bevacizumab fueron predominantemente hemorragia asociada al tumor (ver a continuación) y hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo, epistaxis).

Hemorragia asociada al tumor: Se observó la hemorragia/hemoptisis pulmonar mayor o masiva, principalmente en estudios de pacientes con Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (CPCNP). Los posibles factores de riesgo incluyeron la histología de células escamosas, el tratamiento con medicamentos antiinflamatorios/antirreumáticos tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, terapia con bevacizumab, historia médica previa de aterosclerosis, tumores de localización central y tumores cavitados antes de iniciar la terapia o durante la terapia. Las únicas variables que mostraron correlaciones estadísticamente significativas con el sangrado fueron la terapia con bevacizumab y la histología de células escamosas. Los pacientes con CPCNP con histología conocida de células escamosas o de celularidad mixta fueron excluidos de los estudios subsecuentes, mientras que se incluyeron los pacientes con histología tumoral desconocida.

En los pacientes con CPCNP, excluyendo histología predominantemente escamosa, se observaron eventos de todos los grados con una frecuencia de hasta 9% cuando se trataron con bevacizumab más quimioterapia comparado con hasta un 5% en los pacientes tratados sólo con quimioterapia. Los eventos de hemorragia/hemoptisis pulmonar grado 3-5 fueron observados en hasta el 2.3% de los pacientes tratados con bevacizumab y quimioterapia comparado con < 1% con la quimioterapia sola. La hemorragia/hemoptisis pulmonar mayor o masiva puede ocurrir súbitamente y hasta dos tercios de las hemorragias pulmonares graves tuvieron resultados fatales (ver Precauciones generales).

En pacientes con cáncer colorrectal se han reportado hemorragias gastrointestinales, incluyendo sangrado rectal y melena, que han sido evaluados como sangrados asociados al tumor.

La hemorragia asociada al tumor también fue rara vez observada en otros tipos de tumor y localizaciones, incluyendo casos de sangrado en el sistema nervioso central (SNC), en pacientes con metástasis al SNC.

La incidencia de hemorragia del SNC en pacientes con metástasis en SNC no tratadas que han recibido bevacizumab no ha sido evaluada prospectivamente en estudios clínicos aleatorizados. En un análisis retrospectivo exploratorio de datos emanados de 13 estudios aleatorizados ya completados que incluyeron a pacientes con diferentes tipos de tumores, 3 de 91 pacientes (3.3% con metástasis al cerebro, experimentaron hemorragia del SNC (en todos los casos grado 4) al ser tratados con bevacizumab en comparación con 1 caso (grado 5) en 96 pacientes (1%) que no fueron expuestos a bevacizumab. En dos estudios subsecuentes en pacientes con metástasis cerebrales tratados con bevacizumab (los cuales incluyeron alrededor de 800 pacientes), se reportó un caso de hemorragia del SNC grado 2.

Se puede presentar hemorragia intracraneal en los pacientes con recaídas por glioblastoma. En el estudio AVF3708g, se reportó hemorragia SNC en 2.4% (2/84) de los pacientes en el brazo de bevacizumab solo (Grado 1); y en 3.8% (3/79) de los pacientes tratados con bevacizumab e irinotecán (Grados 1, 2 y 4).

A través de todos los estudios clínicos realizados con bevacizumab, la hemorragia mucocutánea se ha registrado en hasta el 50% de los pacientes tratados con bevacizumab. Éstas consistieron más comúnmente en epistaxis grado 1, de acuerdo a los criterios de toxicidad del NCI-CTC, que duraron menos de 5 minutos, se resolvieron sin intervención médica y no requirieron de ningún cambio en el esquema de tratamiento con bevacizumab. Los resultados de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hemorragia mucocutánea menor (p. ej., epistaxis) puede ser dependiente de la dosis.

También hubo reacciones menos frecuentes de hemorragias mucocutáneas menores en otras localizaciones, tales como sangrado gingival y sangrado vaginal.

Hipertensión (ver Precauciones generales): En los ensayos clínicos, con la excepción del estudio JO25567, la incidencia de la hipertensión (todos los grados) fue de hasta un 42.1%, dentro del brazo que contenía bevacizumab en comparación con hasta el 14% en el brazo control. En los ensayos clínicos a través de todas las indicaciones, la incidencia general de hipertensión grado 3 y 4 NCI-CTC en pacientes que recibieron bevacizumab varió entre el 0.4% y el 17.9%. La hipertensión grado 4 (crisis hipertensiva) ocurrió hasta en 1.0% de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación hasta con el 0.2% de los pacientes tratados con la misma quimioterapia sola.

En el estudio JO25567, la hipertensión de todos los grados se observó en el 77.3% de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con erlotinib como tratamiento de primera línea para el CPCNP no escamoso con mutaciones activantes del EGFR, en comparación con el 14.3% de los pacientes tratados con erlotinib solo. Hipertensión grado 3 fue 60.0%en los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con erlotinib en comparación con 11.7% en los pacientes tratados con erlotinib solo. No hubo eventos de hipertensión grado 4 o 5.

La hipertensión en general fue controlada adecuadamente con antihipertensivos orales tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos y bloqueadores de los canales de calcio. Esto raramente resultó en la suspensión del tratamiento con bevacizumab o en la hospitalización.

Se han reportado muy raros casos de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales fueron fatales (ver Precauciones generales). El riesgo de hipertensión asociada a bevacizumab no se correlacionó con las características iniciales de los pacientes, con la enfermedad subyacente ni con la terapia concomitante.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR): Se reportaron dos casos confirmados de SEPR (0.8%) en un estudio clínico. Por lo general los síntomas desaparecieron o mejoraron con el paso de los días; sin embargo, algunos pacientes experimentaron secuelas neurológicas.

Tromboembolismo arterial: Se observó un aumento en la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales en los pacientes tratados con bevacizumab a través de las indicaciones que incluyeron accidentes cerebrovasculares, infarto del miocardio, ataques isquémicos transitorios y otros eventos tromboembólicos arteriales.

En los ensayos clínicos, la incidencia global varió hasta en un 5.9% en los brazos que contenían bevacizumab en comparación hasta con el 1.7% en los brazos control de quimioterapia. Se reportó desenlace fatal en el 0.8% de los pacientes que recibieron bevacizumab combinado con quimioterapia en comparación con 0.5% de los pacientes que recibieron quimioterapia sola. Se reportaron accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios) hasta en el 2.7% de los pacientes tratados con bevacizumab contra el 0.5% de los pacientes en el grupo control: se reportó infarto del miocardio en hasta el 1.4% de los pacientes tratados con bevacizumab contra hasta el 0.7% de los pacientes en grupos control.

En un estudio clínico, AVF2192g, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y que no fueron candidatos para el tratamiento con irinotecán, se observaron eventos tromboembólicos arteriales en el 11% (11/100) de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con el 5.8% (6/104) en el grupo control de quimioterapia. En un estudio clínico no controlado, AVF3708g, en los pacientes con glioblastoma recurrente se observaron eventos tromboembólicos arteriales en hasta el 6.3% (5/79) de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con irinotecán en comparación con hasta el 4.8% (4/84) de los pacientes que recibieron bevacizumab solo.

Tromboembolismo venoso: En los ensayos clínicos a través de todas las indicaciones, la incidencia global de los eventos tromboembólicos venosos varió entre el 2.8 y el 17.3% en los brazos que contenían bevacizumab en comparación con el 3.2% y el 15.6% en los brazos control de quimioterapia. Los eventos tromboembólicos venosos incluyen trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar.

Los eventos tromboembólicos venosos grado 3-5 han sido reportados hasta un 7.8% de los pacientes tratados con quimioterapia más bevacizumab comparado con un 4.9% en pacientes con quimioterapia sola. Los pacientes que han experimentado algún evento tromboembólico venoso pueden estar en riesgo mayor de recurrencia si reciben bevacizumab en combinación con quimioterapia versus quimioterapia sola.

De un ensayo clínico con pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se reportaron eventos tromboembólicos venosos grado 3-5 en hasta el 10.6% de las pacientes tratadas con quimioterapia y bevacizumab, en comparación con hasta el 5.4% de las pacientes tratadas con quimioterapia sola.

En el estudio clínico BO21990, se observaron eventos tromboembólicos venosos de grado 3 a 5 en el 7.6% de los pacientes con glioblastoma recién diagnosticado tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia y radioterapia en comparación con 8.0% de los pacientes tratados con quimioterapia y radioterapia solas.

Insuficiencia cardiaca congestiva: En los ensayos clínicos con bevacizumab, se observó insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) en todas las indicaciones de cáncer estudiadas hasta la fecha, pero predominantemente en los pacientes con cáncer de mama metastásico. En cuatro estudios fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 y AVF3694g) en pacientes con cáncer de mama metastásico, la incidencia de ICC en los pacientes tratados con bevacizumab se reportó en hasta 3.5% comparado con hasta 0.9% en los brazos control. Para los pacientes en el estudio AVF3694g que recibieron concomitantemente tetraciclinas y bevacizumab, las incidencias de ICC grado 3 o mayor para los brazos de bevacizumab y brazos de control, respectivamente, fueron similares a aquellos en los otros estudios en cáncer de mama metastásico: 2.9% en el brazo con antraciclina + bevacizumab y 0% en el brazo con antraciclina + placebo. En adición, en el estudio AVF3694g las incidencias de ICC de todos los grados fueron similares entre el brazo de antraciclina + bevacizumab (6.2%) y el brazo de antraciclina + placebo (6.0%).

La mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC durante los estudios de cáncer de mama metastásico mostraron mejoría de los síntomas y/o función ventricular izquierda posterior a un tratamiento médico apropiado.

En la mayoría de los ensayos de bevacizumab, se excluyeron los pacientes con ICC preexistente de NYHA (Asociación del Corazón de Nueva York, por sus siglas en inglés) II-IV, por lo tanto, no hay información disponible sobre el riesgo de ICC en esta población.

La exposición previa a antraciclinas y/o previa radiación a la pared torácica pueden ser factores de riesgo posibles para el desarrollo de la ICC (ver Precauciones generales).

Se ha observado un incremento de ICC en un estudio clínico de pacientes con linfoma difuso de células B grandes, cuando recibían bevacizumab con un acumulado de dosis de doxorrubicina mayores a 300 mg/m2. Este estudio fase III comparó rituximab/ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina/prednisona (R-CHOP) más bevacizumab y R-CHOP sin bevacizumab. Mientras que en ambos brazos, la incidencia de ICC fue más alta que en la terapia previa con doxorrubicina, la tasa fue mayor en el brazo de R-CHOP más bevacizumab.

Cicatrización de heridas: (ver Precauciones generales). Debido a que bevacizumab puede impactar en forma adversa la cicatrización de las heridas, los pacientes que han sido sometidos a una cirugía mayor dentro de los últimos 28 días antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab fueron excluidos de participar en estudios Fase III.

A través de los ensayos clínicos de bevacizumab en carcinoma metastásico de colon o recto se observó que no hubo aumento en el riesgo de sangrado postoperatorio o complicaciones en la cicatrización en los pacientes que fueron sometidos a cirugía mayor entre los 28-60 días previos al inicio de la terapia con bevacizumab. Se ha observado un aumento en la incidencia de sangrado postoperatorio o complicaciones en la cicatrización que ocurrió dentro de los 60 días posteriores a la cirugía mayor mientras recibían el tratamiento del estudio. La incidencia varió entre el 10% (4/40) y el 20% (3/15).

Se han reportado casos de complicaciones serias en la cicatrización de heridas durante el uso de bevacizumab, algunas de las cuales han tenido un desenlace fatal (ver Precauciones generales).

En estudios clínicos de cáncer de mama localmente recurrente y metastásico se observaron complicaciones de cicatrización de las heridas grado 3-5 en hasta 1.1% de pacientes que recibieron bevacizumab, en comparación con 0.9% en pacientes del brazo control.

En el estudio de los pacientes con recaídas de glioblastoma (estudio AVF3708g), la incidencia de complicaciones de cicatrización de heridas post operatorias (incluyendo dehiscencia de heridas en el sitio de la craneotomía y filtración del fluido cerebroespinal) fue de 3.6% en los pacientes tratados con el agente único bevacizumab y de 1.3% en los pacientes tratados con bevacizumab más irinotecán.

En los pacientes con glioblastoma recién diagnosticado (estudio BO21990), la incidencia de las complicaciones de cicatrización postoperatorias de grado 3 a 5 (incluyendo complicaciones tras craneotomías) fue de 3.3% cuando se trataron con bevacizumab en combinación con quimioterapia y radioterapia en comparación con el 1.6% cuando se trataron con quimioterapia y radioterapia solas.

Proteinuria (ver Precauciones generales). En estudios clínicos, se reportó proteinuria dentro del rango del 0.7% al 54.7% de los pacientes que estaban recibiendo bevacizumab. La proteinuria osciló en severidad de asintomática, clínicamente transitoria y trazas de proteinuria, hasta síndrome nefrótico. La proteinuria grado 3 se reportó en hasta 8.1% de los pacientes tratados. Sin embargo, en pacientes tratados para cáncer metastásico/avanzado de células renales se reportó en hasta 7% de los pacientes. El grado 4 (síndrome nefrótico) fue observado en hasta 1.4% de los pacientes tratados.

Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden tener aumento en el riesgo de desarrollar proteinuria cuando son tratados con bevacizumab. Existe evidencia que sugiere que la proteinuira grado 1 puede estar relacionada con la dosis de bevacizumab (ver Precauciones generales). Se recomienda el análisis para proteinuria antes del inicio de la terapia con bevacizumab. En la mayoría de los estudios clínicos los niveles de proteína en orina ≥ 2 g/24 horas condujeron a la suspensión de bevacizumab hasta la recuperación a < 2 g/24 horas.

Reacciones de hipersensibilidad, reacciones a la infusión: En algunos estudios clínicos se reportaron reacciones anafilactoides y anafilácticas más frecuentemente en pacientes que recibían bevacizumab en combinación con quimioterapia que con quimioterapia sola. La incidencia de estas reacciones en algunos estudios clínicos de bevacizumab es común (hasta un 5% en los pacientes tratados con bevacizumab).

Falla ovárica/fertilidad (ver Precauciones generales, Reacciones secundaria y adversas, Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia y uso en poblaciones especiales): La incidencia de nuevos casos de falla ovárica, se definió como amenorrea de tres meses o más de duración, nivel FSH ≥ 30 mUI/mL y prueba de embarazo negativa de suero β-HCG. Se reportaron nuevos casos de falla ovárica con menstruación en las pacientes que recibieron bevacizumab. Después de descontinuar el tratamiento de bevacizumab, la función ovárica se recuperó en la mayoría de las mujeres. Los efectos de bevacizumab a largo plazo en la fertilidad se desconocen.

Infecciones: En el estudio clínico BO21990, un estudio aleatorizado doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, fase III de bevacizumab en combinación con quimioterapia más radioterapia para el tratamiento de pacientes con glioblastoma recién diagnosticado, la incidencia de infecciones de todos los Grados y de Grado 3-5 fue de 54.4% y 12.8% en el grupo de bevacizumab más quimioterapia y radioterapia, frente a 39.1% y 7.8% en el grupo de radioterapia más quimioterapia solas, respectivamente.

Pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos aleatorizados, la edad > 65 años estuvo asociada con un riesgo más elevado de desarrollar eventos tromboembólicos, arteriales, incluyendo accidentes cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios e infarto de miocardio, leucopenia grado 3-4 y trombocitopenia, neutropenia, diarrea, náuseas, dolor de cabeza y fatiga en comparación con los pacientes de ≤ 65 años de edad al ser tratados con bevacizumab (ver Tromboembolismo en Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

En un estudio clínico en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (estudio AVF2107) no se observaron aumentos en la incidencia de otros eventos, incluyendo perforación gastrointestinal, complicaciones de cicatrización de las heridas, insuficiencia cardiaca congestiva y hemorragia en pacientes de edad avanzada (> 65 años) que recibieron bevacizurnab, en comparación con aquellos de ≤ 65 años de edad tratados con bevacizumab.

Post-comercialización:

Tabla 30. Reacciones adversas reportadas en estudios post-comercialización

Clasificación por Órganos y Sistemas (SOC)	Reacciones (frecuencia*)
Trastornos congénitos familiares y genéticos	Se han observado casos de anormalidades del feto en las mujeres tratadas con bevacizumab solo o combinado con quimioterapias embriotóxicas conocidas (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
Trastornos en el sistema nervioso	Encefalopatía hipertensiva (muy rara)** (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) (raro)*** (ver Precauciones generales).
Trastornos vasculares	Microangiopatía trombótica renal, manifestada clínicamente en forma de proteinuria (frecuencia no conocida). Para más información sobre proteinuria, consulte Precauciones generales, y Proteinuria en la sección de Estudios clínicos.
Otros trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales	Perforación del septum nasal (frecuencia no conocida). Hipertensión pulmonar (frecuencia no conocida). Disfonía (común).****
Trastornos gastrointestinales	Úlcera gastrointestinal (frecuencia no conocida).
Trastornos hepatobiliares	Perforación de vesícula biliar (de frecuencia no conocida).
Trastornos del sistema inmune	Reacciones a la infusión/hipersensibilidad (no se conoce la frecuencia); con las siguientes posibles co-manifestaciones: disnea/dificultad para respirar, ruborización/enrojecimiento/exantema, hipotensión o hipertensión, desaturación de oxígeno, dolor torácico, temblores y náusea/vómito.
Trastornos oculares (reportados en asociación con el uso intravítreo no aprobado)	Endoftalmitis infecciosa4 (frecuencia no conocida), (algunos de estos casos han evolucionado a ceguera permanente) inflamación intraocular1,5 como endoftalmitis estéril, uveítis y vitritis (frecuencia no conocida), (algunos de estos casos han evolucionado a ceguera permanente), desprendimiento de retina, desgarro pigmentario de la retina del epitelio (frecuencia no conocida), la presión intraocular elevada (frecuencia no conocida), hemorragia intraocular como la hemorragia vítrea o hemorragia retiniana (frecuencia no conocida), la hemorragia conjuntival (frecuencia no conocida). Un estudio observacional de las bases de datos1 comparó el uso no aprobado intravítreo de bevacizumab con el tratamiento aprobado en pacientes tratados para degeneración macular húmeda relacionada con la edad y reportó un aumento del riesgo de inflamación intraocular para bevacizumab (HR) ajustado: 1.82; IC 99%:1.20, 2.76), (incidencia de 0.46 eventos por 100 pacientes al año; comparador de 0.26 eventos en 100 pacientes al año) así como un riesgo incrementado para cirugía de cataratas (HR ajustado: 1.11; IC 99%: 1.01, 1.23) (incidencia de 6.33 eventos por 100 pacientes al año; comparador de 5.64 eventos en 100 pacientes al año. Se han reportado afectaciones y eventos adversos oculares serios (incluyendo endoftalmitis infecciosa y otras condiciones inflamatorias oculares) en múltiples pacientes, después de llevar a cabo variables y métodos no validados de la preparación, almacenamiento y manejo de bevacizumab.
Eventos sistémicos (reportados por el uso intravítreo no aprobado)	Un estudio observacional de las bases de datos1 comparó el uso no aprobado intravítreo de bevacizumab con el tratamiento aprobado para pacientes tratados con degeneración macular húmeda relacionada con la edad y reportó un aumento del riesgo de infarto hemorrágico para bevacizumab (HR ajustado: 1.57; IC 99%:1.04, 2.37), (incidencia de 0.41 eventos por 100 pacientes al año; comparador de 0.26 eventos en 100 pacientes,al año), así como un riesgo incrementado de mortalidad en general (HR ajustado: 1.11; IC 99%: 1.01,1.23), (incidencia de 6.03 eventos por 100 pacientes al año; comparador de 5.51 eventos en 100 pacientes al año). Un segundo estudio observacional encontró resultados similares para todas las causas de mortalidad2. Un estudio clínico controlado aleatorizado comparativo de bevacizumab como tratamiento no aprobado con otro tratamiento aprobado para pacientes con degeneración macular húmeda3 relacionada con la edad reportó un incremento de riesgo de eventos adversos sistémicos serios para bevacizumab, la mayoría de ellos resultaron en hospitalización (HR ajustada 1.29; IC del 95%: 1.01, 1.66), (incidencia 24.1% comparador 19.0%).
Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo	Se han observado casos de osteonecrosis de la mandíbula (ONM) en pacientes tratados con bevacizumab asociado principalmente con el uso previo o combinadocon bifosfonatos. Los casos de osteonecrosis en sitios distintos de la mandíbula se han observado en pacientes pediátricos tratados con bevacizumab (ver Dosis en poblaciones especiales).6
Infecciones e infestaciones	Fascitis necrotizante, usualmente secundaria a complicaciones en la cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fístulas (poco común) (también consulte la sección Precauciones generales).

* Se ha reportado que la frecuencia proviene de los estudios clínicos.

1 Gower et al. Tasas de eventos adversos después de la inyección intravítrea de Avastin® o Lucentis® para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad ARVO 2011, póster 6644, datos en archivo.

2 LH Curtis, et al. Los riesgos de mortalidad, infarto de miocardio, hemorragia y accidentes cerebrovasculares asociados con las terapias para la degeneración macular relacionada con la edad. Arco Ophthalmol. 2010; 128(10):1273-1279.

3 Grupo de investigación CATT Ranibizumab y Avastin® para Degeneración macular neovascular relacionada con la edad 10.1056/NEJMoa1102673.

4 Uno de los casos reportados de infección de la extensión extraocular resultó en meningoencefalitis.

5 Incluye un conjunto de inflamaciones serias del ojo que evolucionan a ceguera después de la composición de un producto de quimioterapia contra el cáncer de administración i.v.

6 La osteonecrosis observada en la población pediátrica en los ensayos clínicos externos de la empresa fue identificada a través de la vigilancia posterior a la comercialización, por lo que se ha añadido a la sección posterior a la comercialización, ya que ni la tasa de grado ni de informes CTC se disponía de los datos publicados.

** Muy raras (< 1/10,000).

*** Raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).

**** Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de bevacizumab.

Mutagénesis: No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico de bevacizumab.

Efecto sobre la fertilidad: No se han realizado estudios específicos en animales para evaluar el efecto de bevacizumab sobre la fertilidad. No se observaron efectos adversos sobre el órgano reproductivo masculino en los estudios de toxicidad con dosis repetidas, en los monos Cynomolgus.

La inhibición de la función ovárica se caracterizó por disminuciones en el peso del ovario y/o del útero y el número de cuerpos lúteos, una reducción en la proliferación endometrial y una inhibición de la maduración folicular en los monos Cynomolgus tratados con bevacizumab, durante 13 o 26 semanas. Las dosis asociadas con este efecto fueron ≥ 4 veces la dosis terapéutica humana o ≥ 2 veces por arriba de la exposición humana esperada en base al promedio de las concentraciones séricas en los monos hembras. En los conejos, la administración de 50 mg/kg de bevacizumab resultó en una disminución significativa del peso del ovario y del número de cuerpos lúteos. Los resultados tanto en los monos como en los conejos fueron reversibles al terminar el tratamiento. La inhibición de la angiogénesis después de la administración de bevacizumab, probablemente resulte en un efecto adverso sobre la fertilidad de la hembra.

Teratogénesis: Bevacizumab ha demostrado que es embriotóxico y teratogénico, cuando se administra a los conejos. Los efectos observados incluyeron disminuciones en el peso materno y fetal, un incremento en el número de resorciones y un incremento en la incidencia de alteraciones microscópicas en el esqueleto de los fetos. Se observó un evento adverso fetal en todas las dosis evaluadas, de 10 a 100 mg/kg. La información acerca de las malformaciones fetales observadas en el entorno de la post-comercialización se proporciona en las secciones Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Reacciones secundarias y adversas, Post-comercialización.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efecto de los agentes antineoplásicos en la farmacocinética de bevacizumab: No se observó interacción clínicamente relevante de la quimioterapia coadministrada en la farmacocinética de bevacizumab, con base en los resultados del análisis de la población. En lo que respecta a la depuración de bevacizumab, no hubo una diferencia estadísticamente significativa ni clínicamente relevante entre los pacientes que recibieron monoterapia con bevacizumab y en los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con interferón alfa-2a, erlotinib u otras quimioterapias (IFL, 5-FU/LV,) carboplatino-paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina o cisplatino/gemcitabina).

Efecto de bevacizumab en la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos: No se observó interacción clínicamente relevante de bevacizumab en la farmacocinética de coadministración con interferón alfa-2a, erlotinib (y su metabolito activo OS1-420) o las quimioterapias irinotecán (y su metabolito activo SN38), capecitabina, oxaliplatino (como se determina mediante la medición del total y libre de platino) y cisplatino. Conclusiones sobre el impacto de bevacizumab en la farmacocinética de gemcitabina no se pueden obtener.

Combinación de bevacizumab y malato de sunitinib: En dos estudios clínicos en carcinoma renal metastásico, se reportó anemia hemolítica microangiopática (AHMA) en 7 de 19 pacientes tratados con la combinación bevacizumab (10 mg/kg cada 2 semanas) y malato de sunitinib (50 mg diarios).

La AHMA es un trastorno hemolítico que puede presentarse con fragmentación de los glóbuios rojos, anemia y trombocitopenia. Además, se observó hipertensión (incluyendo crisis hipertensiva), creatinina elevada y síntomas neurológicos en algunos de estos pacientes. Todos estos hallazgos fueron reversibles tras la discontinuación de bevacizumab y malato de sunitinib (ver Hipertensión, Proteinuria, SEPR en Precauciones generales).

Radioterapia: L a seguridad y eficacia de la administración concomitante de quimioterapia (temozolomida), radioterapia y bevacizumab se evaluó en el estudio BO21990, un estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado. En este estudio no se han reportado nuevos eventos adversos asociados a bevacizumab.

La seguridad y eficacia de la administración concomitante de radioterapia y bevacizumab de este estudio no se ha establecido en otras indicaciones.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Pueden asociarse con la exposición a bevacizumab disminución en la cuenta de neutrófilos, disminución en la cuenta de leucocitos y la presencia de proteínas en orina.

A través de los ensayos clínicos, se observaron las siguientes alteraciones de laboratorio, grado 3 y 4, con un aumento (≥ 2%) en la incidencia en los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con aquéllos en los grupos control: hiperglicemia, disminución de hemoglobina, hipercalcemia, hiponatremia, disminución en el conteo leucocitario, aumento en el índice normalizado de tiempo de protrombina (TP).

Los ensayos clínicos han demostrado que los aumentos transitorios de la creatinina sérica (que oscila entre 1.5 a 1.9 veces el nivel basal), con y sin proteinuria, están asociados con el uso de bevacizumab. El aumento observado en la creatinina sérica no se asoció con una mayor incidencia de manifestaciones clínicas de insuficiencia renal en los pacientes tratados con bevacizumab.

PRECAUCIONES GENERALES:

Con el fin de mejorar la rastreabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del producto administrado deberá registrarse (o declararse) con claridad en el expediente del paciente.

Perforación gastrointestinal y fístulas: Los pacientes pueden estar en riesgo incrementado de desarrollar perforación gastrointestinal (GI) y de vesícula biliar, cuando son tratados con bevacizumab (ver Reacciones secundarias y adversas). Bevacizumab deberá suspenderse permanentemente en los pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal. Las pacientes tratadas para el cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico con MVASI® podrían tener mayor riesgo de fístula entre la vagina y cualquier parte del tracto GI (fístula Gl-vaginal) (ver Reacciones secundarias y adversas).

Fístula no GI: Los pacientes pueden tener un riesgo incrementado para desarrollar fístulas cuando son tratados con bevacizumab.

Se debe descontinuar permanentemente MVASI® en los pacientes con fístula traqueoesofágica o cualquier fístula de grado 4. Existe información limitada disponible sobre el uso continuo de bevacizumad en pacientes con otras fístulas. En los casos de fístulas internas que surgen en sitios diferentes al tracto GI, se deberá considerar la descontinuación de MVASI®.

Hemorragia: (Ver Reacciones secundarias y adversas.)

Los pacientes tratados con bevacizumab tienen un mayor riesgo de presentar hemorragias, especialmente las asociadas a tumores. MVASI® deberá suspenderse permanentemente en los pacientes que experimenten sangrado de grado 3 o 4, durante la terapia con bevacizumab.

Los pacientes con metástasis al SNC no tratadas fueron excluidos rutinariamente de los estudios clínicos con bevacizumab con base en procedimientos imagenológicos o en los signos y síntomas. Por lo tanto, el riesgo de hemorragia en el SNC en estos pacientes no ha sido evaluado prospectivamente. Se deberá monitorear a los pacientes para detectar posibles signos y síntomas de hemorragia del SNC; el tratamiento con MVASI® deberá ser descontinuado si se presenta hemorragia intracraneal.

No existe información sobre el perfil de seguridad de bevacizumab en pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en los pacientes que están recibiendo dosis completas de anticoagulantes para el tratamiento de tromboembolismo previo al inicio del tratamiento con bevacizumab, dichos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. Por lo tanto, se debe tener precaución antes de iniciar la terapia con esos pacientes. Sin embargo, los pacientes que desarrollaron trombosis venosa mientras estaban recibiendo la terapia con bevacizumab, no parecieron tener un incremento en la tasa de sangrado grado 3 o más cuando fueron tratados concomitantemente con dosis completas de warfarina y bevacizumab.

Infecciones oculares graves después de la preparación para uso no aprobado intravítreo (ver Reacciones secundarias y adversas): Se han reportado casos individuales y en grupo de eventos adversos oculares graves (que incluyen endoftalmitis infecciosa y otras enfermedades inflamatorias oculares) después del uso no autorizado intravítreo de bevacizumab, preparado a partir del frasco ámpula aprobado para administración intravenosa en pacientes con cáncer. Algunos de estos eventos adversos han dado lugar a diversos grados de pérdida visual, incluyendo ceguera permanente.

Hemorragia pulmonar/hemoptisis: Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con bevacizumab pueden estar bajo riesgo de hemorragia pulmonar/hemoptisis grave y en algunos casos fatal (ver Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes con hemorragia/hemoptisis pulmonar reciente (> ½ cucharadita de sangre rutilante) no deberían tratarse con MVASI®.

Hipertensión: Se observó un incremento en la incidencia de hipertensión en los pacientes tratados con bevacizumab. Los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hipertensión probablemente sea dependiente de la dosis. La hipertensión preexistente se debe controlar adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con MVASI®. No existe información sobre el efecto de bevacizumab en los pacientes con hipertensión no controlada al momento de iniciar con la terapia. Se recomienda el monitoreo de la presión arterial durante la terapia con bevacizumab (ver Reacciones secundarias y adversas).

En la mayoría de los casos, la hipertensión fue controlada adecuadamente usando tratamiento antihipertensivo estándar adecuado para la situación individual del paciente afectado.

MVASI® se debe suspender de forma permanente si la hipertensión médicamente significativa no se puede controlar adecuadamente con terapia antihipertensiva, o si el paciente desarrolla crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva (ver Reacciones secundarias y adversas, Post-comercialización).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR): Ha habido raros reportes de pacientes tratados con bevacizumab desarrollando signos y síntomas que sean consistentes con el síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), un trastorno neurológico raro, que puede presentarse con los siguientes signos y síntomas entre otros: convulsiones, cefalea, estado mental alterado, alteración visual, o ceguera cortical con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR requiere confirmación mediante imagen cerebral preferentemente de imagen de resonancia magnética (IRM). En los pacientes que desarrollan SEPR se recomienda el tratamiento de los síntomas específicos, incluyendo el control de la hipertensión, junto con la suspensión de MVASI®. Se desconoce la seguridad del reinicio de la terapia con bevacizumab en los pacientes que experimentaron previamente SEPR (ver Reacciones secundarias y adversas, Post-comercialización).

Tromboembolismo arterial (ver Reacciones secundarias y adversas): En estudios clínicos, la incidencia de eventos de tromboembolismo arterial, incluyendo los eventos vasculares cerebrales, las crisis isquémicas transitorias (TIC) y los infartos de miocardio (IM), fue más elevada en pacientes que estaban recibiendo bevacizumab en combinación con quimioterapia, en comparación con aquellos quienes recibieron la quimioterapia sola.

MVASI® deberá suspenderse permanentemente en los pacientes que desarrollen eventos tromboembólicos arteriales.

Pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia con antecedentes de tromboembolismo arterial, diabetes o una edad mayor de 65 años se asociaron con un incremento en el riesgo de eventos tromboembólicos arteriales durante la terapia con bevacizumab. Se debe tener precaución al tratar a estos pacientes con MVASI®.

Tromboembolismo venoso: Los pacientes pueden estar en riesgo de desarrollar eventos tromboembólicos venosos, incluyendo embolismo pulmonar bajo tratamiento con bevacizumab.

Las pacientes tratadas para el cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico con MVASI® podrían tener mayor riesgo de eventos tromboembólicos venosos (ver Reacciones secundarias y adversas).

MVASI® se debe suspender en los pacientes con reacciones tromboembólicas venosas, incluyendo el embolismo pulmonar (grado 4) que ponga en riesgo la vida o pacientes con eventos tromboembólicos, ≤ 3 grado, necesitan ser vigilados de manera estrecha.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC): En los ensayos clínicos se reportaron eventos consistentes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). Los hallazgos variaron desde disminuciones asintomáticas de la fracción de eyección ventricular izquierda hasta la ICC sintomática, que requirieron tratamiento u hospitalización.

Se debe tener precaución al tratar con bevacizumab a pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, tales como enfermedad coronaria preexistente o insuficiencia cardiaca congestiva. La mayoría de los pacientes que experimentaron ICC tenían cáncer de mama metastásico y habían recibido tratamiento previo con antraciclinas, radioterapia previa en la pared izquierda del tórax u otros factores de riesgo que estaban presentes para ICC.

En los pacientes de AVF3694g que recibieron tratamiento con antraciclinas y que no habían recibido antraciclinas antes, no se observó un aumento de la incidencia de todos los grados de ICC en el grupo de antraciclinas + bevacizumab en comparación con el tratamiento con antraciclinas solamente. Las reacciones de ICC de grado 3 o superior fueron algo más frecuentes entre los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia que en los pacientes que recibieron quimioterapia sola (estudios AVF3694g y AVF3693g). Esto concuerda con los resultados en pacientes en otros estudios de cáncer de mama metastásico que no recibieron tratamiento con antraciclina concurrente.

Neutropenia: Se han observado tasas elevadas de neutropenia severa, neutropenia febril o infección con neutropenia severa (incluyendo algunas víctimas mortales) en los pacientes tratados con algún régimen de quimioterapia mielotóxica más bevacizumab en comparación con la quimioterapia sola.

Cicatrización de heridas: Bevacizumab puede afectar en forma adversa el proceso de cicatrización de las heridas. Se han reportado complicaciones graves en la cicatrización de heridas con desenlace fatal. La terapia con MVASI® no deberá iniciarse durante por lo menos 28 días después de una cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado completamente. En los pacientes que experimenten complicaciones en la cicatrización de las heridas durante el tratamiento con bevacizumab, el medicamento deberá suspenderse hasta que la herida haya cicatrizado completamente. La terapia con bevacizumab deberá suspenderse en caso de una cirugía electiva (ver Reacciones secundaria y adversas).

Se han reportado casos raros de fascitis necrotizante, incluyendo casos fatales, en pacientes tratados con bevacizumab. Esta condición es usualmente secundaria a complicaciones en la cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fístulas. La terapia con MVASI® deberá ser descontinuada en pacientes que desarrollen fascitis necrotizante y se deberá·iniciar el tratamiento apropiado de manera oportuna.

Proteinuria (ver Reacciones secundarias y adversas): En los ensayos clínicos, la incidencia de proteinuria fue más alta en los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos que recibieron quimioterapia sola. Se observó proteinuria grado 4 (síndrome nefrótico) en hasta el 1.4% de los pacientes tratados con bevacizumab. En caso de síndrome nefrótico, se debe suspender bevacizumab de forma permanente.

Reacciones de hipersensibilidad, reacciones a la infusión: Los pacientes pueden estar en riesgo de desarrollar reacciones a la infusión/hipersensibilidad. Se recomienda la observación estrecha de los pacientes durante y después de la administración de bevacizumab, como se espera de cualquier infusión terapéutica de un anticuerpo monoclonal humanizado. Si se presenta alguna reacción, la infusión debe detenerse y administrarse las terapias médicas apropiadas. No se recomienda premedicación sistémica.

Falla ovárica/fertilidad: Bevacizumab puede afectar la fertilidad en las mujeres. Es por esto que se deben discutir las estrategias para preservar la fertilidad en las mujeres con edad reproductiva antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab.

Efectos sobre la capacidad para conducir u operar maquinaria: No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad de conducir y el uso de maquinaria. Sin embargo, no existe evidencia de que el tratamiento con bevacizumab incremente los eventos adversos que podrían llevar a una alteración en la capacidad para conducir u operar maquinaria o una alteración en la capacidad mental.

Uso pediátrico: Bevacizumab no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de bevacizumab en esta población. La adición de bevacizumab al estándar de cuidado no demostró beneficio clínico en pacientes pediátricos en dos ensayos clínicos de fase II: uno en glioma pediátrico de alto grado y uno en rabdomiosarcoma metastásico pediátrico o sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcoma.

En informes publicados, se han observado casos de osteonecrosis en sitios diferentes al de la mandíbula en pacientes menores de 18 años expuestos a bevacizumab (ver Seguridad preclínica; Desarrollo fisial).

Uso geriátrico: Referirse a la sección tromboembolismo arterial.

Deterioro renal: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de bevacizumab en pacientes con deterioro renal.

Deterioro hepático: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de bevacizumab en pacientes con deterioro hepático.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Intravenosa (por infusión). Dosis estándar:

Consideraciones generales: La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico que prescribe.

MVASI® debe ser preparado por un profesional en los cuidados de la salud utilizando una técnica aséptica (ver Instrucciones para su uso, manejo y desecho).

La dosis inicial de MVASI® debe ser administrada durante 90 minutos en una infusión intravenosa. Si la primera infusión es bien tolerada, la segunda puede ser administrada durante 60 minutos. Si la infusión de 60 minutos es bien tolerada, todas las infusiones siguientes pueden ser administradas durante 30 minutos.

No se recomienda la reducción de dosis por eventos adversos. Si se indica, la terapia debe ser permanentemente descontinuada o suspendida temporalmente como se describe en la sección de Precauciones generales.

MVASI® no está formulado para uso intravítreo (ver Precauciones generales).

Cáncer colorrectal metastásico (CCRm): La dosis recomendada de MVASI® administrada como infusión intravenosa es como sigue:

Tratamiento de primera línea	5 mg/kg del peso corporal administrados una vez cada 2 semanas o 7.5 mg/kg del peso corporal administrados una vez cada 3 semanas.
Tratamiento de segunda línea	5 mg/kg o 10 mg/kg del peso corporal administrados una vez cada 2 semanas, o 7.5 mg/kg o 15 mg/kg del peso corporal administrados una vez cada 3 semanas.

Se recomienda continuar el tratamiento con MVASI® hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes tratados previamente con MVASI® pueden seguir recibiendo tratamiento con MVASI® después de la primera progresión conservando la misma dosis del tratamiento de primera línea.

Cáncer de mama localmente recurrente o metastásico (CMm): La dosis recomendada de MVASI® es 10 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 2 semanas o 15 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas en infusión intravenosa.

Se recomienda continuar el tratamiento con MVASI® hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado, metastásico o recurrente (CPCNP): MVASI® se administra en adición a la quimioterapia basada en platino hasta por 6 ciclos de tratamiento seguido por MVASI® como agente único hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de MVASI® cuando se usa en adición a la quimioterapia basada en cisplatino es de 7.5 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas como infusión intravenosa.

La dosis recomendada de MVASI® cuando se usa en adición a la quimioterapia basada en cisplatino es de 15 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas como infusión intravenosa.

Primera línea de tratamiento de CPCNP con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en combinación con erlotinib: La dosis recomendada de MVASI® cuando se utiliza, además de erlotinib es de 15 mg/kg de peso corporal, una vez cada 3 semanas, como una infusión intravenosa.

Se recomienda que el tratamiento con MVASI® además de erlotinib se continúe hasta progresión de la enfermedad.

Por favor, consulte la información de prescripción completa de erlotinib para la selección del paciente y la posología.

Cáncer de células renales avanzado y/o metastásico: La dosis recomendada de MVASI® es de 10 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 2 semanas como infusión intravenosa.

Se recomienda continuar con el tratamiento con MVASI® hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

Glioma maligno (Grado IV de la OMS)-glioblastoma: La dosis recomendada de MVASI® es administrada como infusión intravenosa, como se indica:

Glioblastoma recién diagnosticado	MVASI® (10 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 2 semanas) se administra en combinación con temozolomida y radioterapia durante 6 semanas.
	Tras la interrupción del tratamiento por 4 semanas, MVASI® (10 mg/kg del peso corporal administrado una vez cada 2 semanas) se reinicia en combinación con temozolomida hasta por 6 cicios con una duración de 4 semanas.
	Después de la administración de hasta 6 ciclos de MVASI® combinado con temozolomida, se sigue administrando MVASI® (15 mg/kg del peso corporal administrado una vez cada 3 semanas) como un agente único hasta la progresión de la enfermedad.
Tratamiento de enfermedad recurrente	10 mg/kg del peso corporal administrados una vez cada 2 semanas o 15 mg/kg del peso corporal administrados una vez cada 3 semanas. Se recomienda continuar el tratamiento con MVASI® hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

Cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio y peritoneal primario: La dosis recomendada de MVASI® administrada como infusión intravenosa es la siguiente:

Tratamiento de primera línea	15 mg/kg de peso corporal una vez cada 3 semanas cuando se administra en combinación con carboplatino y paclitaxel hasta por 6 ciclos de tratamiento seguido del uso continuo de MVASI® como único agente por 15 meses o hasta la progresión de la enfermedad, lo que ocurra primero.
	MVASl® a dosis de 7.5 mg/kg de peso corporal dado una vez cada 3 semanas como infusión intravenosa también ha demostrado una prolongación estadísticamente significativa de la SLP.
Tratamiento de enfermedad recurrente	Resistente al platino: 10 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas cuando se administra en combinación con uno de los siguientes agentes: paclitaxel o doxorrubicina liposomal pegilada. 15 mg/kg de peso corporal una vez cada 3 semanas cuando se administra en combinación con topotecán 1.25 mg/m2 en días 1-5 en cada tres semanas.
	Sensible al platino: 15 mg/kg de peso corporal una vez cada 3 semanas cuando se administra en combinación con carboplatino y gemcitabina por 6 ciclos y hasta 10 ciclos seguidos por el uso de MVASI® en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad.

Cáncer cervicouterino: MVASI® se administra en combinación con uno de los siguientes regímenes de quimioterapia: paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán (ver la sección de Eficacia clínica, el estudio GOG-0240 en Farmacocinética y farmacodinamia para más detalles sobre los regímenes de quimioterapia).

La dosis recomendada de MVASI® es 15 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas como infusión intravenosa.

Se recomienda que el tratamiento con MVASI® se continúe hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

Instrucciones para dosis especiales:

Dosis en poblaciones especiales:

Niños y adolescentes: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de MVASI® en niños y adolescentes.

Pacientes con edad avanzada: No se requiere ningún ajuste de la dosis en estos pacientes.

Insuficiencia renal: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de MVASI® en los pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de MVASI® en los pacientes con insuficiencia hepática.

Instrucciones para su uso, manejo y desecho: MVASI® no ha sido formulado para uso intravítreo.

Las infusiones de MVASI® no deberán administrarse o mezclarse con soluciones de dextrosa o de glucosa.

No deberá administrarse en pulso o bolo intravenoso: MVASI® debe ser preparado por un profesional en los cuidados de la salud utilizando técnicas asépticas. Retirar la cantidad necesaria de MVASI® y diluir para un volumen de administración requerido con solución de cloruro de sodio al 0.9%. El rango de concentración de la solución final de MVASI® se debe mantener dentro de los límites de 1.4-16.5 mg/mL.

Desechar cualquier porción no utilizada que quede en el frasco ámpula, debido a que el producto no contiene conservadores. Los productos medicamentosos de administración parenteral deberán ser inspeccionados visualmente, antes de la administración, en busca de partículas extrañas y decoloración

MVASI® no está formulado para su uso intravítreo.

Incompatibilidades: No se han observado incompatibilidades entre bevacizumab y las bolsas de cloruro de polivinilo o poliolefina. Se observó un perfil de degradación dependiente de la concentración de bevacizumab al diluirse con soluciones de dextrosa (5%).

Empaques: Conforme a los requisitos locales.

Eliminación de las medicinas sin utilizar/caducas: Debe minimizarse la liberación de productos farmacéuticos en el ambiente. Los medicamentos no deben desecharse por medio de aguas residuales y se debe evitar su eliminación a través de los desechos domésticos. Utilice los "sistemas de recolección" establecidos, en caso de estar disponibles en su localidad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

En varios pacientes, la administración de la dosis más elevada que ha sido evaluada en humanos (20 mg/kg de peso corporal, cada dos semanas, por vía intravenosa), se asoció con migraña severa.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco ámpula con 100 mg/4 mL e instructivo.

Caja con un frasco ámpula con 400 mg/16 mL e instructivo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: MVASI® no debe utilizarse después de la fecha de caducidad (CAD) que se muestra en el empaque. Consérvese el frasco ámpula en su empaque original, en refrigeración de 2 ºC a 8 ºC. Protéjase de la luz directa.

No se congele. No se agite.

La estabilidad química y física durante su uso se ha demostrado por 35 días a 2 ºC a 8 ºC más un adicional de 48 horas a temperatura que no exceda 30 ºC en 0.9% de solución de cloruro de sodio. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento hasta su empleo serán responsabilidad del usuario y normalmente no debería ser superiores a 24 horas entre 2 ºC y 8 ºC, a menos que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Este medicamento deberá ser prescrito por médicos especialistas. No se use en el embarazo y la lactancia, ni en menores de 18 años. El médico especialista será quien decida si MVASI® se administrará en aquellos pacientes que no hayan recibido bevacizumab previamente. Mantener fuera del alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se administre si la solución no es clara, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Si no se administra el producto completo, deseche el sobrante.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx o

farmacovigilanciamx@amgen.com

Titular del Registro:

Amgen lnc.

One Amgen Center Drive,

Thousand Oaks, CA 91320, EUA.

Representante legal:

AMGEN MÉXICO S.A. de C.V.

Av. Vasco de Quiroga No 3000, Piso 4,

Col. Santa Fe, CP 01210,

Álvaro Obregón, Ciudad de México, México

Reg. Núm. 035M2021 SSA IV

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