FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

MIV: Sistema de Liberación Prolongada-Inserto Vaginal = Óvulo de Misoprostol.

FÓRMULA:

Cada ÓVULO (inserto vaginal) contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

El MVI (óvulo de misoprostol) está indicado para la inducción del trabajo de parto en mujeres con o cerca del embarazo a término.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: otros ginecológicos, oxitócicos, prostaglandinas, código ATC: G02AD06.

Mecanismo de acción:

Misoprostol es un análogo sintético de Prostaglandina E1 (PGE1), un compuesto oxitócico de origen natural. Las prostaglandinas de las series F y E han demostrado aumentar la actividad colagenasa de los fibroblastos del cuello uterino en conejos en estudios in vitro y causar la maduración y contracción uterina en estudios in vivo. Estos efectos farmacodinámicos son considerados el mecanismo relevante de acción para efecto terapéutico de MYSPESS.

Los análogos de las PGE también tienen otros efectos, por ejemplo, relajación muscular bronquial y traqueal, incremento de la secreción de moco y disminución en la secreción de ácido y pepsina en el estómago, incremento del flujo sanguíneo renal, incremento de las concentraciones circulantes de la hormona adrenocorticotrópica y prolactina. Estos efectos farmacodinámicos no se consideran de relevancia clínica en un tratamiento corto.

Datos de eficacia clínica:

El estudio pivotal fase III (MisoObs303: The EXPEDITE study) fue un estudio doble-ciego, aleatorizado y multicéntrico llevado a cabo en EUA con 1,358 mujeres embarazadas. El estudio comparó la eficacia y seguridad de MYSPESS con 10 mg de dinoprostona sistema de liberación vaginal (PROPESS®). Se asignaron aleatoriamente las mujeres nulíparas y paras con un cérvix desfavorable (puntuación Bishop modificada ≤ 4) para recibir MYSPESS o PROPESS® durante un máximo de 24 horas de tratamiento. El objetivo principal de eficacia del estudio era el tiempo para un parto y el objetivo principal de seguridad era la incidencia de partos por cesárea.

La tabla 2 muestra los principales criterios de valoración primarios y secundarios de este estudio.

Tabla 2. Miso-Obs-303: Resultados de Objetivos Principales del estudio EXPEDITE

* Pacientes por cesárea, pacientes que fueron dadas de alta sin dar a luz o aquellas que retiraron el consentimiento durante la primera hospitalización se censuraron usando el intervalo de tiempo más largo desde la administración del producto del estudio hasta el nacimiento por cesárea o hasta que dieron a luz o recibieron el alta por parto (estimador de Kaplan Meier).

** Resumen de la mediana de tiempo para parto (sólo pacientes con parto vaginal): MYSPESS 200 µg: 16.6 h; PROPESS® 10 mg: 25.1 h

† Resumen de la mediana de tiempo para cualquier parto: MYSPESS, 200 µg: 18.2 h; PROPESS® 10 mg: 27.2 h

†† Resumen del tiempo medio para comienzo del parto activo: MYSPESS, 200 µg: 12.0 h; PROPESS® 10 mg: 18.0 h.

Propiedades farmacocinéticas:

Misoprostol, un éster, es rápidamente metabolizado a su metabolito activo, misoprostol ácido. Solamente el ácido de misoprostol es detectable en plasma. El ácido se metaboliza posteriormente en los metabolitos inactivos ácidos dinor y tetranor antes de su excreción.

En mujeres no embarazadas, MYSPESS sistema de liberación vaginal tiene una media in vivo de liberación controlada de aproximadamente 7 microgramos/hora durante un periodo de 24 horas. En un estudio con 24 mujeres embarazadas a término de gestación, se observó una Cmax promedio de 45.8 pg/mL. Con un Tmax promedio de 9.2 horas. En un estudio con mujeres embarazadas a término se observó una Cmax de 35.4 pg/mL con un Tmax promedio de 4 horas. La vida media terminal (después de retirar el inserto) fue aproximadamente de 40 minutos. La unión a proteínas séricas del ácido de misoprostol es menos del 90% y la concentración es independiente de la dosis terapéutica.

Datos pre-clínicos de seguridad:

Con base en los datos de pruebas convencionales in vitro e in vivo, así como en estudios publicados, no existe riesgo de toxicidad sistémica en seres humanos debida a los polímeros de hidrogel, el sistema de recuperación de poliéster o los excipientes. Los polímeros de hidrogel y el sistema de recuperación de poliéster se componen de materiales inertes con buena tolerabilidad local.

CONTRAINDICACIONES:

MYSPESS está contraindicado:

• Cuando existe hipersensibilidad al misoprostol o a cualquiera de los excipientes.

• Cuando el trabajo de parto ha comenzado.

• Cuando existe sospecha o evidencia de compromiso fetal antes de la inducción (por ejemplo prueba sin estrés o con estrés fallida, meconio o diagnóstico o historial desalentador del estado fetal).

• Cuando se están administrando oxitócicos u otros fármacos inductores del parto.

• Cuando existe sospecha o evidencia de cicatriz uterina resultado de previas cirugías uterinas o cervicales, por ejemplo una cesárea.

• Cuando existe una anormalidad uterina (por ejemplo útero bicorne).

• Cuando existe placenta previa o sangrado vaginal de causa desconocida tras 24 semanas de gestación en el embarazo en cuestión.

• Cuando existe mal posición fetal.

• Cuando hay signos o síntomas de corioamnionitis, a menos que se haya instaurado un tratamiento previo adecuado.

• Antes de la 36ª semana la gestación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

MYSPESS ha sido estudiado en mujeres embarazadas con 36 semanas de gestación o más.

MYSPESS no debe ser usado antes de las 36 semanas de gestación.

Información de Seguridad Pre-clínica:

No se encontró evidencia de irritación local en vagina o cérvix tras la administración de MYSPESS en ratas embarazadas.

Lactancia:

No se han realizado estudios para investigar la cantidad de ácido de misoprostol en calostro o leche materna después del uso de MYSPESS.

Se ha detectado ácido de misoprostol en leche materna tras la administración oral de misoprostol tabletas.

Después de retirar MYSPESS, el tiempo de vida media en plasma del ácido de misoprostol es aproximadamente 40 minutos. Después de 5 vidas medias, es decir, aproximadamente 3 horas, los niveles de ácido de misoprostol en plasma materno son insignificantes. El ácido de misoprostol puede ser excretado en el calostro y leche materna, pero el nivel y el tiempo en que se encuentra se espera que sea limitado y no debe interferir con la lactancia. No se han observado efectos en recién nacidos alimentados con leche materna, en el programa de desarrollo clínico de MYSPESS.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia en estudios clínicos:

Resumen del perfil de seguridad:

El perfil de reacciones adversas enlistadas en la Tabla 1 se basa en 5 estudios clínicos conducidos con MYSPESS en 874 mujeres embarazadas a término. Las reacciones adversas más comunes son contracciones uterinas anormales, alteración en la frecuencia cardiaca fetal y contracciones anormales que afectan al feto.

Tabla I: Reacciones adversas observadas en estudios clínicos.

La tabla incluye reacciones adversas de estudios Miso-Obs-002, Miso-Obs-003, Miso-Obs-024, Miso-Obs-025 y Miso-Obs-303 (Estudio EXPEDITE).

* Reacciones adversas neonatales.

† El desorden del ritmo cardiaco fetal se reportó como anormalidades del ritmo cardiaco fetal, bradicardia fetal, taquicardia fetal, ausencia inexplicable de variabilidad normal, descenso en la frecuencia cardiaca fetal, desaceleración en la frecuencia cardiaca fetal, desaceleraciones tempranas o tardías, desaceleraciones variables, desaceleraciones prolongadas.

†† Trabajo de parto anormal afectando al feto; se reportó como taquisistolia uterina o hipertonía uterina con desórdenes del ritmo cardiaco fetal.

††† Contracciones uterinas anormales fueron reportadas como taquisistolia uterina.

En el estudio pivotal de MYSPESS (Miso-Obs-303: estudio EXPEDITE) se dio seguimiento a los neonatos por un mes tras el alumbramiento por admisión en el hospital o visita a la sala de emergencias. No se reportaron reacciones adversas tras el alta hospitalaria.

Reporte de sospechas de reacciones adversas:

Es importante el reporte de sospecha de reacciones adversas de medicamentos post-comercialización, éste permite continuar evaluando el balance riesgo beneficio del medicamento. A los profesionales de la salud se les invita a reportar cualquier sospecha de reacción adversa vía el sistema nacional de reporte al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx, safety.mailbox.mexico@ferring.com o al 018006241414.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos pre-clínicos de seguridad:

El componente activo en MYSPESS, misoprostol, no revela riesgos especiales para los humanos según los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad y carcinogenicidad.

No se observaron efectos teratogénicos en ratas con dosis de hasta 10 mg/kg/día. En conejos, se observó un incremento de fetos con una costilla extra a dosis 1 mg/kg/día, probablemente esté asociado a la toxicidad materna a dosis elevadas. A niveles cercanos a la dosis letal para fetos ratones, diversos defectos en fetos fueron observados. Existe evidencia de posible efecto adverso de misoprostol sobre la implantación y el Nivel de Efectos Adversos No Observables se encontró en 0.4 mg/kg/día para los estudios de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas.

Los hallazgos en ratas y ratones señalados no son preocupantes para MYSPESS, ya que está contraindicado su uso antes de las 36 semanas de gestación (ver Contraindicaciones).

En los estudios de toxicidad peri/post natales en ratas se identificó una dosis de misoprostol de no efectos sobre la reproducción de 1.0 mg/kg/día. Se ha establecido un factor de seguridad de 20 para MYSPESS liberada con una dosis de 200 µg en versión miniatura del sistema de liberación vaginal, comparando la exposición en estudios cinéticos en ratas y humanos.

Fertilidad:

Con base en estudios de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, se encuentra evidencia de un posible efecto adverso de misoprostol en la implantación, sin embargo, éste no es relevante para la indicación terapéutica de MYSPESS.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se han realizado estudios de interacción con MYSPESS.

El uso concomitante de fármacos oxitócicos u otros agentes inductores del trabajo de parto está contraindicado debido al elevado potencial de efectos uterotónicos.

Durante los ensayos clínicos se administraron en las pacientes que lo requirieron y tras el retiro de MYSPESS, algunos otros productos que contienen prostaglandinas, sin aparentes efectos adversos. Tras la extracción de MYSPESS se esperó una hora antes de la administración de estos productos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No se han reportado exámenes de laboratorio anormales con el uso de misoprostol.

PRECAUCIONES GENERALES:

MYSPESS puede causar estimulación uterina excesiva, si se deja el óvulo tras el inicio de la fase activa del trabajo de parto.

Si las contracciones uterinas son prolongadas o excesivas o hay un problema clínico para la madre o el bebé, remover el sistema de liberación vaginal-inserto. Si las contracciones uterinas excesivas continúan después de remover del sistema de liberación vaginal, se debe considerar la administración de tratamientos tocolíticos.

En mujeres con pre-eclamsia, debe descartarse evidencia o suposición de sufrimiento fetal.

En el ensayo pivotal Phase III trial (Miso-Obs-303; The EXPEDITE Study) no se evaluaron mujeres embarazadas con pre-eclampsia grave caracterizada por anemia hemolítica; niveles elevados de enzimas hepáticas, síndrome con recuento bajo de plaquetas (HELLP), otra aflicción en órgano diana o hallazgos del SNC distintos a la cefalea leve.

MYSPESS no se ha estudiado en mujeres con ruptura de membranas por más de 48 horas antes de la inserción de MYSPESS.

Para mujeres con resultados de Streptococcus Grupo B positivo que requieran profilaxis antibiótica, se debe tener especial cuidado al momento de la terapia antibiótica para lograr una adecuada protección. En el estudio pivotal fase III (Miso-Obs-303: estudio EXPEDITE), el tiempo más corto registrado para cualquier parto fue de 2.95 horas.

Extraer MYSPESS antes de iniciar la administración de oxitocina. Esperar al menos 30 minutos tras la extracción de MYSPESS antes de administrar la oxitocina (ver secciones Dosis y vía de administración, Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

MYSPESS sólo se ha estudiado en embarazos de productos únicos con presentación cefálica. No se han realizado estudios en embarazos con productos múltiples. MYSPESS no ha sido estudiado en mujeres con más de 3 partos vaginales previos con más 24 semanas de gestación.

MYSPESS deber ser usado únicamente cuando está indicada clínicamente la inducción de parto.

MYSPESS debe ser usado con precaución en pacientes con puntuación Bishop (mBS) modificado >4.

No se recomienda una segunda dosis de MYSPESS, dado que no se han estudiado los efectos de una segunda dosis.

Se ha descrito un mayor riesgo de coagulación intravascular diseminada post-parto en pacientes cuyo trabajo de parto ha sido inducido por algún método fisiológico o farmacológico.

El butilhidroxianisol es usado como antioxidante en el polímero de hidrogel reticulado. Sólo está presente como trazas en el producto final. Butilhidroxianisol puede ocasionar reacciones en la piel (por ejemplo, dermatitis de contacto) o irritación en los ojos y en las membranas mucosas.

Efectos en la habilidad para manejar o usar máquinas: No relevante.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

MYSPESS 200 µg es una formulación de liberación controlada que libera misoprostol a razón de 7 microgramos/hora en un periodo de 24 horas aproximadamente.

La dosis máxima recomendada es un óvulo de MYSPESS (200 microgramos). El MIV se debe retirar bajo las siguientes circunstancias:

– Al inicio de la primera fase del parto (dilatación cervical progresiva a 4 cm con cualquier frecuencia de contracciones o ritmo, firmes, contracciones uterinas de calidad adecuada que causan progresivamente cambio cervical progresivo ocurriendo a una frecuencia de 3 o más en 10 minutos y durando 45 segundos o más).

– Si las contracciones uterinas son prolongadas o excesivas.

– Si existe evidencia de compromiso fetal o

– Si han transcurrido 24 horas desde la inserción.

– Si MYSPESS se cae, no lo vuelva a colocar.

Se recomienda dejar un periodo de espera de al menos 30 minutos después de retirar el sistema de liberación vaginal en caso de requerir una administración posterior de oxitocina.

Población pediátrica:

La seguridad y eficacia de MYSPESS en mujeres embarazadas menores de 18 años de edad no han sido establecidas. No existe información disponible. Sin embargo, basado en la literatura de misoprostol, no hay razón para esperar alguna diferencia importante en cuanto a la seguridad y eficacia en mujeres menores de 18 años de edad.

Administración:

MYSPESS debe ser administrado únicamente por personal del área de obstetricia en un hospital donde las instalaciones permitan el monitoreo fetal y uterino continuos. La condición del cuello uterino deberá ser evaluada cuidadosamente antes de utilizar MYSPESS. Tras la aplicación de MYSPESS la actividad uterina y fetal deben ser cuidadosamente monitoreadas.

MYSPESS se encuentra envasado en un sobre individual de aluminio y debe ser almacenado en el congelador. No se requiere descongelar antes de su uso.

En uno de los lados del sobre de aluminio hay una marca de apertura. Rasgue el sobre a lo largo por la parte superior. No use tijeras u otros objetos punzantes que pudieran cortar el sistema de recuperación.

Colocar el extremo del inserto MYSPESS en el fórnix vaginal posterior (figura a). Para asegurar que MYSPESS permanece en su sitio debe girarse 90° de tal modo que quede transversalmente en el fórnix posterior de la vagina (figura b). Puede usarse lubricantes solubles en agua para ayudar a la inserción, en caso de ser necesario.

Figura a

Figura b

Figura c

Después de la inserción, se puede cortar la cinta de recuperación Siempre asegurando que quede suficiente cinta para permitir la remoción.

La paciente deberá permanecer en la cama por 30 minutos tras la inserción, pero después puede deambular. Tenga cuidado de no retirar accidentalmente MYSPESS durante el uso del baño o las revisiones vaginales.

Remoción:

MYSPESS se remueve tirando suavemente de la punta de la cinta del sistema de recuperación (figura c).

El sistema de liberación vaginal NUNCA puede extraerse del sistema de recuperación.

MYSPESS es una formulación de liberación controlada que se expande en presencia de humedad, provocando que la liberación del principio activo ocurra. Durante la inserción, MYSPESS se expande de 2-3 veces su tamaño original y es flexible. Después de la remoción, asegurarse que el producto completo (inserto y sistema de liberación) ha sido removido de la vagina.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No existe experiencia con el uso de más de una aplicación de MYSPESS. La formulación de liberación controlada y su facilidad para remover MYSPESS limitan el riesgo de una sobredosis. Si accidentalmente MYSPESS no se retirara después que la fase inicial de labor de parto hubiere comenzado, esto podría dar lugar a síntomas de sobredosis con prostaglandinas (estimulación uterina excesiva). Si esto ocurriera, deberá retirar MYSPESS y actuar de acuerdo al protocolo local.

PRESENTACIONES:

Caja con 1, 2 ó 5 óvulos con sistema de recuperación en sobre individual e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Almacenar en congelación entre -10ºC y -25ºC.

No requiere ser descongelado antes de su uso.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Para uso exclusivo en hospital. MANTÉNGASE CONGELADO. Léase instructivo anexo. Literatura exclusiva para médicos. Para uso exclusivo del médico especialista. Deséchese después de su uso. No se deje al alcance de los niños. No utilizar si el empaque ha sido violado. Prohibida la venta fraccionada del producto. MYSPESS debe retirarse del congelador y extraerse del sobre de aluminio justo antes de su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y al correo:

safety.mailbox.mexico@ferring.com o al 018006241414.

Hecho en Reino Unido por:

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East Kilbride, Glasgow, G74 5PB, Reino Unido

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