FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Bisulfato de Clopidogrel equivalente a 75.00 mg
de Clopidogrel
Excipiente cbp 1 Tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Inhibidor de la agregación plaquetaria: Indicado en la prevención de accidentes vasculares de origen isquémico en pacientes con antecedentes de arterioesclerosis sintomática documentada (infarto del miocardio reciente (IM), accidente cerebral vascular isquémico reciente (AVCI), enfermedad arterial periférica y muerte de tejido cardiovascular secundario a alguno de estos eventos).

Síndrome coronario agudo: NABRATIN® está indicado para la disminución de eventos aterotrombóticos asociado con ácido acetilsalicilico (AAS) en pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable) con o sin revascularización cardiaca (angioplastia con o sin aplicación de una endoprótesis vascular (Stent).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: NABRATIN® se absorbe rápidamente tras su administración oral repetida de 75 mg/día, alcanzando la concentración plasmática máxima después de una hora. La absorción es por lo menos del 50%, en base a la eliminación urinaria de los metabolitos de Clopidogrel.

NABRATIN® sufre un metabolismo hepático importante produciendo un metabolito activo y varios inactivos. Su metabolito principal, que es inactivo, representa el 85% del compuesto circulante en el plasma, aumentando su concentración de manera proporcional a la dosis administrada. Dicho metabolito es eliminado por el riñón, de una manera constante, cuando se administran dosis que oscilan entre 50-150 mg/día.

Clopidogrel es un profármaco. El metabolito activo es un derivado tiol, formado por oxidación e hidrólisis subsiguiente de clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel. El paso oxidativo está regulado primariamente por las isoenzimas 2B6 y 3A4 del citocromo P-450 y en menor medida por las isoenzimas; 1A1, 1A2 y 2C19. El metabolito activo tiol, aislado in vitro, se une rápidamente y de forma irreversible al receptor plaquetario, inhibiendo entonces la agregación plaquetaria. Este metabolito ha sido detectado en plasma.

In vitro, Clopidogrel y su metabolito principal activo circulante se unen de forma reversible a proteínas plasmáticas humanas (98% y 94% respectivamente). In vitro, la unión no es saturable para un rango de concentraciones amplio.

Posterior a una dosis oral de Clopidogrel marcado con 14C en el humano, aproximadamente el 50% se excreta por vía renal y el 46% por vía fecal en las 120 horas posteriores a la administración del fármaco. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal es de 8 horas tras una sola administración o lo mismo con dosis repetidas.

Posterior a la toma de dosis constantes de 75 mg/día de Clopidogrel, el nivel plasmático del metabolito principal circulante fue menor en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina entre 5 y 15 ml/min.), en relación a pacientes con insuficiencia renal moderada (la depuración de creatinina fue entre 30 y 60 ml/min). Es importante resaltar que la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos, el tiempo de sangrado fue similar al observado en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de Clopidogrel, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes, motivo por el cual no se requiere ajuste de dosis.

La Cmáx de Clopidogrel, tanto para dosis única como en dosis repetidas en estado de equilibrio dinámico, en pacientes cirróticos, fue muy superior a la observada en sujetos sanos; sin embargo, los niveles plasmáticos del metabolito principal circulante, junto con el efecto de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP y el tiempo de sangrado, fueron comparables en ambos grupos.

Poblaciones especiales:

Pacientes geriátricos: La concentración de los principales metabolitos circulantes fueron significativamente más altos en las personas de mayor edad (> 75 años) comparada con voluntarios sanos jóvenes; no obstante esos niveles plasmáticos elevados no fueron significativos en la agregación plaquetaria ni el tiempo de sangrado. Este tipo de población no requiere ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia renal: Después de dosis repetidas de 75 mg/día de Clopidogrel, los niveles en plasma del principal metabolito circulante fueron más bajos en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de 5 a 15 mL/min) comparado con sujetos con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30 a 60 mL/min) o en pacientes sanos. Si bien la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue más baja (25%) que la observada en voluntarios sanos, el tiempo de sangrado fue similar a la de voluntarios sanos que recibieron 75 mg de Clopidogrel por día. Con base en lo antes mencionado, no se requiere ajuste de dosis en este tipo de pacientes.

Sexo: No se observó diferencia significativa entre el nivel plasmático del principal metabolito circulante, tampoco el tiempo de sangrado tanto en hombres como en mujeres.

Farmacodinamia: NABRATIN® es un inhibidor selectivo de la unión del adenosin-difosfato (ADP) al receptor plaquetario y en consecuencia la activación del complejo GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Es necesaria la biotransformación de clopidogrel para reducir la inhibición plaquetaria, sin embargo no se ha detectado el metabolito encargado de dicho efecto. Clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros fármacos agonistas, mediante el bloqueo del aumento de la activación plaquetaria por el ADP liberado. Clopidogrel actúa modificando de forma irreversible el receptor plaquetario al ADP. Por consiguiente, las plaquetas expuestas a clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su ciclo celular y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende de la reposición de las plaquetas.

Clopidogrel administrado en dosis repetidas de 75 mg/día produce, desde el inicio, una inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP; se incrementa progresivamente y alcanza el estado de equilibrio dinámico, entre el día tres y el día siete. En este estado de equilibrio, el nivel promedio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día oscila entre el 40% y 60%.

En general, tanto la agregación plaquetaria como el tiempo de sangrado se recuperan gradualmente a cifras normales de manera general en los siete días posterior a la suspensión del tratamiento.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier componente del producto.

• Insuficiencia hepática severa.

• Sangrado activo, por ejemplo: úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Se han efectuado estudios de reproducción en ratas y conejos con dosis de 500 mg /kg/día y 300 mg/kg/día de clopidogrel respectivamente, no han revelado efectos en cuanto a reducción de la fecundidad o daño fetal; sin embargo, no existen estudios bien diseñados y controlados en mujeres embarazadas. Por lo tanto, debido a la falta de éstos, la prescripción de Clopidogrel con base en la relación beneficio/riesgo es responsabilidad del médico.

Lactancia: Los estudios efectuados en modelo animal (ratas) indican que Clopidogrel y sus metabolitos son eliminados en la leche materna. Se desconoce si este fármaco está presente en la leche humana. Se deberá tener en cuenta que muchos fármacos se excretan en la leche humana y por los efectos secundarios que éste puede ocasionar, se realizará una exhaustiva valoración del riesgo-beneficio tanto para la madre como para el niño.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La seguridad de Clopidogrel ha sido comprobada en gran número de pacientes, los cuales fueron tratados por 1 año o más.

Trastornos hemorrágicos: La frecuencia de sangrado en pacientes tratados tanto con Clopidogrel como con ácido acetilsalicílico fue del 9.3%. La incidencia de los casos graves fue del 1.4% para Clopidogrel y del 1.6% para ácido acetilsalicílico. En pacientes que recibieron Clopidogrel, la incidencia de sangrado gastrointestinal observado fue del 2.0%, en pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico, el porcentaje correspondiente fue del 2.7%.

La frecuencia de otros sangrados fue superior en el grupo Clopidogrel comparado con ácido acetilsalicílico (7.3% versus 6.5%); la incidencia de efectos adversos graves fue similar en ambos grupos de tratamiento (0.6% versus 0.4%). Los efectos adversos reportados más frecuentemente en ambos grupos de tratamiento fueron: Púrpura, equimosis, sangrado de encías y epistaxis. Otros efectos adversos reportados con menor frecuencia fueron: Hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente conjuntival).

La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,4% en pacientes que recibieron Clopidogrel y del 0,5% en pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico.

Hematológicos: Solamente se observó neutropenia severa en 0.04% de pacientes con Clopidogrel y en 0.02 pacientes del grupo ácido acetilsalicílico.

La incidencia de trombocitopenia grave (< 80 x 109/l) fue del 0,2% para Clopidogrel y del 0,1% para ácido acetilsalicílico. Muy raramente se comunicaron casos de recuento de plaquetas menores a 30 X G/l.

Gastrointestinales: La incidencia global de efectos gastrointestinales (dolor abdominal, dispepsia, gastritis y estreñimiento) en pacientes que recibieron Clopidogrel fue menor que en aquellos que recibieron ácido acetilsalicílico (27,1% versus 29,8%). Además, el número de efectos adversos que provocaron la suspensión prematura y permanente del tratamiento fue menor en el grupo de Clopidogrel en comparación con el grupo que recibió ácido acetilsalicílico (3,2% versus 4,0%). Sin embargo, la frecuencia de efectos adversos considerados clínicamente graves no fue significativamente diferente entre los grupos. Los eventos reportados con mayor frecuencia en ambos grupos fueron dolor abdominal, dispepsia, diarrea y náuseas. Otros efectos menos frecuentes fueron estreñimiento, alteraciones dentales, vómito, flatulencia y gastritis.

Trastornos de piel y anexos: La frecuencia de exantema fue superior con Clopidogrel en comparación con ácido acetilsalicílico. La incidencia de reacciones adversas graves fue similar con ambos medicamentos. En el grupo de Clopidogrel se produjo un número significativamente superior de casos de pacientes con prurito en comparación con el grupo tratado con ácido acetilsalicílico.

Trastornos del sistema nervioso central y periférico: La frecuencia global de los trastornos del sistema nervioso central y periférico (cefalea, mareo, vértigo y parestesia) fue menor en pacientes con Clopidogrel en comparación con ácido acetilsalicílico.

Trastornos hepáticos y biliares: La frecuencia global de los trastornos hepáticos y biliares fue similar tanto en pacientes tratados con Clopidogrel como en pacientes tratados con ácido acetilsalicílico.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No hubo evidencia de carcinogénesis cuando Clopidogrel fue administrado durante 78 semanas a ratones y 104 semanas a ratas en dosis de hasta 77 mg/kg por día.

Clopidogrel no fue genotóxico en cuatro pruebas in vitro.

Clopidogrel no presentó efecto alguno sobre la fertilidad de ratas macho y hembra con dosis orales de hasta 400 mg/kg por día (52 veces la dosis humana recomendada sobre una base de mg/m2.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Ácido acetilsalicílico (AAS): El ácido acetilsalicílico no modifica la inhibición mediada por Clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero Clopidogrel potencia el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno; sin embargo, la administración conjunta de 500 mg de ácido acetilsalicílico dos veces al día durante 24 horas no aumentó significativamente el tiempo de sangrado inducido por la administración de Clopidogrel. Existe el riesgo de una interacción farmacodinámica entre Clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un incremento de sangrado. Por lo tanto, el uso conjunto deberá realizarse con precaución.

Warfarina: Debido a que no se ha demostrado la seguridad de la administración conjunta de warfarina con Clopidogrel debe realizarse con precaución la administración de ambos medicamentos.

Heparina: En un estudio realizado en individuos sanos, Clopidogrel no requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por Clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre Clopidogrel y heparina, ya que la seguridad de esta combinación no ha sido establecida; por tanto, el uso conjunto debe realizarse con precaución.

Trombolíticos: La seguridad de la administración concomitante de Clopidogrel, rt-PA (activador de plasminógeno) y heparina se estudió en pacientes que recientemente habían sufrido infarto de miocardio. La incidencia de hemorragia clínicamente significativa fue similar a la observada cuando se administraron conjuntamente rt-PA, heparina con ácido acetilsalicílico. No se ha establecido la seguridad de la administración conjunta de Clopidogrel y otros agentes trombolíticos y en caso de necesitarlo deberá realizarse con precaución.

Antiinflamatorios no esteroides (AINEs): En voluntarios sanos, se administró conjuntamente Clopidogrel y naproxeno y se observó un aumento en la pérdida de sangre gastrointestinal oculta en heces. Sin embargo, debido a la falta de reportes sobre interacciones con AINEs, no está claro, actualmente, si se produce o no un incremento de hemorragia gastrointestinal. Por consiguiente, la administración de Clopidogrel y AINEs deberá realizarse con precaución.

Otros tratamientos concomitantes: Se han realizado diversos estudios clínicos con Clopidogrel y otras medicaciones concomitantes para investigar el potencial de interacción farmacocinética y farmacodinámica. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al coadministrar Clopidogrel con atenolol, nifedipina o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de Clopidogrel no se vio alterada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina o estrógenos.

No se observó ninguna modificación de la farmacocinética de digoxina o teofilina por la administración conjunta con Clopidogrel. De igual forma, los antiácidos no modificaron la absorción de Clopidogrel.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta el momento no se ha reportado ningún tipo de alteración de trascendencia en pruebas de laboratorio durante la administración de NABRATIN®.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias: Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT). PTT rara vez se ha reportado después del uso de Clopidogrel, a veces después de una breve exposición (< 2 semanas). PTT es una condición seria que requiere un tratamiento puntual, caracterizada por: anemia hemolítica microangiopática vista en un frotis periférico, así como alteraciones neurológicas, disfunción renal y fiebre. Un reporte de farmacovigilancia internacional señala, sin embargo, que PTT se presenta en una proporción de alrededor de cuatro casos por millón de pacientes tratados, o alrededor de 11 casos por millón de pacientes-año. La púrpura hemorrágica (trombocitopénica trombótica) es una condición que requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Precauciones: Debido al riesgo de sangrado y de reacciones adversas hematológicas, en caso de sospecha de estos síntomas clínicos en el curso del tratamiento, deberá considerarse la realización de una biometría hemática y de otros estudios de laboratorio adecuados. En caso de administración concomitante de Clopidogrel con ácido acetilsalicílico, AINEs, heparina, inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa o trombolíticos y en pacientes con riesgo de sangrado por traumatismo, cirugía u otras patologías, deberán realizarse los estudios adecuados de laboratorio durante la primera semana de tratamiento. No se recomienda la administración concomitante de Clopidogrel con warfarina debido a que puede incrementar la intensidad del sangrado.

Si el paciente va a ser sometido a una cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, la administración de Clopidogrel deberá suspenderse siete días antes de la intervención. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado y debe administrarse con precaución en pacientes que presentan lesiones propensas a sangrar (particularmente, gastrointestinales e intraoculares).

En pacientes con infarto agudo de miocardio el tratamiento con Clopidogrel no debe iniciarse durante los primeros días post-infarto.

Debido a la falta de datos de seguridad, Clopidogrel no puede ser recomendado en pacientes con angina inestable, ACTP (stenting), injerto de derivación aortocoronaria e infarto cerebral isquémico agudo (menor de 7 días).

En estudios realizados se demostró que Clopidogrel estaba asociado con un porcentaje de sangrado gastrointestinal del 2.0%, frente a un 2,7% con el uso de aspirina. Clopidogrel debe ser usado con precaución en pacientes que presentan lesiones con riesgo de sangrado activo (como las úlceras gastrointestinales). Algunos fármacos que pueden inducir tales lesiones (como la aspirina y otros medicamentos anti-inflamatorios no esteroides) deberan ser usados con precaución en pacientes que son tratados con Clopidogrel.

Insuficiencia renal: La experiencia terapéutica con Clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal severa. Por tanto, Clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Insuficiencia hepática: La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática severa o que puedan sufrir diátesis hemorrágica. En consecuencia, Clopidogrel debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos y Ancianos: NABRATIN® debe administrarse por vía oral en una toma única diaria de 75 mg con o sin alimentos.

Niños y Adolescentes: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes menores de 18 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hubo reporte de reacciones adversas después de la administración oral única de 600 mg (equivalente a 8 Tabletas estándar de 75 mg) de Clopidogrel en voluntarios sanos. El tiempo de sangrado se prolongó por un factor de 1,7 similar al típicamente observado con la dosis terapéutica de 75 mg de Clopidogrel por día.

No existe ningún antídoto contra la actividad farmacológica del Clopidogrel.

Si es necesaria una corrección rápida del tiempo de sangrado, se debe indicar una transfusión plaquetaria para poder contrarrestar los efectos del Clopidogrel.

PRESENTACIONES: Envases conteniendo 10, 20 o 30 tabletas de 75 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para el médico.

Hecho en Argentina por:

Monte Verde S.A.

Ruta Nacional N° 40 entre calles 7 y 8

De la Villa Aberastain, Pocito, Provincia de San Juan de la Republica de Argentina

Distribuido por:

ASOFARMA DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Calz. México-Xochimilco No. 43,

Col. San Lorenzo Huipulco,

Deleg. Tlalpan, C.P 14370, México D.F.

Reg. Núm. 308M2011, SSA IV

083300CT050505/Dic11