FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de mama.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Después de la administración oral, NAVELBINE® se absorbe inmediatamente y el Tmáx., es alcanzado entre 1.5 a 3 horas con un valor máximo de concentración en la sangre (Cmáx.) de aproximadamente 130 ng/ml después de la dosis de 80 mg/m2.

La biodisponibilidad absoluta es alrededor de 40% y el consumo simultáneo de alimento no modifica la absorción de NAVELBINE®.

Después de la administración oral de NAVELBINE® 60 y 80 mg/m2 se alcanza un nivel plasmático comparable con la concentración obtenida de 25 y 30 mg/m2 de la forma intravenosa, respectivamente.

La variabilidad interindividual de la absorción es similar después de la administración por vía intravenosa y oral.

Hay un aumento proporcional entre la concentración en la sangre y la dosis.

Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos medios en la sangre. El promedio de la vida media terminal fue de 38 horas. La purificación de la sangre fue alta, se aproximó al flujo sanguíneo del hígado y se promedió en 0.72 L/h/kg (gama: 0.32-1.26 L/h/kg), mientras que el volumen de régimen permanente de la distribución fue grande, se promedió en 21.2 L/kg (gama: 7.5-39.7 L/kg) e indicó extensa distribución en el tejido.

La unión a las proteínas del plasma es débil (13.5%), sin embargo, NAVELBINE® se une con fuerza a los glóbulos sanguíneos y especialmente a las plaquetas (78%).

Hay una captación significativa de NAVELBINE® en los pulmones, según lo valorado por las biopsias quirúrgicas pulmonares que muestran una concentración hasta de 300 veces más grande que en el suero. No se ha detectado NAVELBINE® en el sistema nervioso central.

NAVELBINE® es metabolizado principalmente por la isoforma CYP 3A4 de citocromos P-450. Se han identificado todos los metabolitos y ninguno está activo excepto 4-O-deacetilvinorelbina, el cual es el principal metabolito en la sangre. No se observan sulfoconjugados o glucuronoconjugados. La eliminación renal es baja (< 20% de la dosis) y consta principalmente del compuesto matriz. La excreción biliar es la vía de eliminación predominante tanto de los metabolitos, como de NAVELBINE® no alterada, el cual es el principal compuesto recuperado. No se han valorado los efectos de la disfunción renal en el desecho de NAVELBINE®, sin embargo, la reducción de la dosis en presencia de la insuficiencia renal no está indicada con NAVELBINE® debido a su poca eliminación renal.

No se ha evaluado el impacto de la disfunción hepática en la farmacocinética con NAVELBINE® oral. No se observó impacto significativo con NAVELBINE® intravenoso. Se demostró una sólida relación entre la concentración en la sangre y la disminución de leucocitos o PMN.

Farmacodinamia: NAVELBINE® es un medicamento antineoplásico de la familia de los vinca-alcaloides pero, a diferencia de los demás vinca-alcaloides, la porción de catarantina de la vinorelbina se ha modificado estructuralmente. En el nivel molecular, actúa en el equilibrio dinámico de la tubulina en el aparato microtubular de la célula. Inhibe la polimerización de la tubulina y se une preferentemente a microtúbulos mitóticos, afectando los microtúbulos axonales sólo en concentraciones altas. La inducción de la espiralización de la tubulina es menor que la producida por la vincristina.

NAVELBINE® bloquea la mitosis en G2-M, causando la muerte de células en la interfase o en la siguiente mitosis.

Farmacología preclínica: No se encontraron efectos hemodinámicos en perros que recibieron la vinorelbina en la dosis máxima tolerada; sólo se encontraron algunos trastornos menores, no significativos de repolarización como con otros vinca-alcaloides sometidos a prueba. No se observó ningún efecto en el sistema cardiovascular en primates que recibieron dosis repetidas de vinorelbina durante 39 semanas.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensiblildad conocida a la vinorelbina y otros vinca-alcaloides.

Padecimiento que afecte significativamente la absorción.

Resección quirúrgica previa significativa del estómago o intestino delgado.

Recuento de neutrófilos < 1,500/mm3 o infección severa actual o reciente (dentro de 2 semanas).

Insuficiencia hepática severa no relacionada con el proceso tumoral.

Embarazo.

Lactancia.

Pacientes que requieren terapia prolongada de oxígeno.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: En estudios de reproducción animal, NAVELBINE® fue embrio/feto letal y teratogénico. Por lo tanto, las cápsulas de NAVELBINE®, no deberán usarse durante el embarazo. Si ocurre el embarazo durante el tratamiento, debe ofrecerse asesoría genética.

Las mujeres potencialmente fértiles tienen que usar algún método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

Se desconoce si NAVELBINE® se pasa a la leche materna.

Debe discontinuarse la lactancia antes de comenzar el tratamiento con las cápsulas de NAVELBINE®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La incidencia general reportada de las reacciones secundarias y adversas, se determinó a partir de estudios clínicos en 210 pacientes (76 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y 134 pacientes con cáncer de mama) quienes recibieron el régimen recomendado de NAVELBINE® cápsulas (primeras tres administraciones en 60 mg/m2/semana seguidas por 80 mg/m2/semana).

Sistema hematopoyético: La neutropenia es la toxicidad que limita la dosis. La neutropenia grados 1-2 se vio en 24% de los pacientes. La neutropenia grado 3 (recuento de neutrófilos entre 1,000 y 500/mm3) se observó en 19% de los pacientes. La neutropenia grado 4 (< 500 mm3) se reportó en 23.8% de los pacientes y se asoció con fiebre de más de 38°C en 2.9% de los pacientes. Se observaron infecciones en 15.2% de los pacientes pero fueron severas en sólo 5.2% de ellos.

La anemia fue muy común, pero normalmente de leve a moderada (69.5% de pacientes con grados 1 ó 2, 4.3% con grado 3, 0.5% con grado 4).

Podría ocurrir trombocitopenia, pero rara vez fue severa (12.9% de los pacientes con grados 1-2).

Sistema gastrointestinal: Se reportaron y se incluyeron acontecimientos adversos gastrointestinales: náuseas (70.5% grados 1-2, 8.6% grado 3, 0.5% grado 4), vómito (52.9% grados 1-2, 4.3% grado 3, 3.3% grado 4), diarrea (41.9% grados 1-2, 2.9% grado 3, 2.4% grado 4) y anorexia (grados 1-2, 26.7%; grado 3, 4.8%; grado 4, 1.0%). Rara vez se observaron síntomas de intensidad severa. El tratamiento de apoyo (como setrones orales o metoclopramida) puede reducir la ocurrencia de náuseas y vómito.

La estomatitis normalmente de leve a moderada ocurrió en 8.7% (grados 1-2) de los pacientes. Se observó esofagitis en 4.8% de los pacientes (grado 3 en 0.5%).

Sistema nervioso central, periférico y autónomo: Los trastornos neurosensitivos generalmente se limitaron a la pérdida de los reflejos de los tendones (12.4% grados 1-2 de los pacientes) y rara vez fueron severos. Un paciente presentó ataxia grado 3 parcialmente reversible.

Se observaron trastornos neuromotores en 10.0% de los pacientes (1.0% de los pacientes con grado 3).

Se observó neuroconstipación en 11.3% de los pacientes (10% grados 1-2) y rara vez progresó a íleo paralítico (1.4%). Se reportó un episodio de íleo paralítico fatal.

La prescripción de laxantes puede ser adecuada en pacientes con historial previo de constipación y/o que recibieron tratamiento concomitante con morfina o morfinomiméticos.

Piel: Puede presentarse alopecia de manera progresiva con un tratamiento prolongado.

La alopecia, normalmente leve por naturaleza, puede ocurrir en 27.1% de los pacientes (grados 1-2).

Otros efectos adversos: Los pacientes que reciben las cápsulas de NAVELBINE® han experimentado fatiga (19.5% de los pacientes con grados 1-2, 6.7% con grado 3), fiebre (12.4% con grados 1-2), artralgia incluyendo dolor de mandíbula, mialgia (9.0% con grados 1-2), dolor incluyendo dolor en el sitio de tumor (5.2% con grados 1-2).

Además, no puede descartarse que los siguientes efectos (observados con la administración intravenosa) puedan observarse con el uso de vinorelbina oral como con otros vinca-alcaloides.

Sistema cardiovascular: Ha habido raros reportes de padecimiento cardiaco isquémico (angina de pecho, infarto al miocardio).

Hígado: Se reportaron elevaciones transitorias de las pruebas del funcionamiento del hígado sin síntomas clínicos.

Sistema respiratorio: Como con otros vinca-alcaloides, la administración intravenosa de NAVELBINE® se ha asociado con disnea, broncospasmos y casos raros de neumopatía intersticial en particular en pacientes tratados con solución inyectable de NAVELBINE® en combinación con mitomicina.

Piel: Rara vez los vinca-alcaloides pueden producir reacciones cutáneas generalizadas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para los humanos basándose en estudios convencionales de toxicidad de dosis repetida y potencial carcinogénico. Se asume que NAVELBINE® puede causar efectos mutagénicos (aneuploidia y poliploidia por inducción) en hombres. En estudios de reproducción animal, NAVELBINE® fue embrio/feto letal y teratogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Es probable que la combinación de NAVELBINE® en cápsulas con otros medicamentos con toxicidad conocida de la médula ósea exacerbe los efectos adversos mielosupresores.

Estudios previos de NAVELBINE® intravenosa asociada con cisplatino no muestran interacción en los parámetros farmacocinéticos. Sin embargo, la incidencia de la granulocitopenia asociada con NAVELBINE® en combinación con cisplatino fue más alta que la incidencia asociada con NAVELBINE® como agente solo.

Como CYP 3A4 está implicado principalmente en el metabolismo de NAVELBINE®, la combinación con inductores o inhibidores de esta isoenzima podría modificar la farmacocinética de NAVELBINE®.

Cuando se combina con antieméticos (metoclopramida o antagonistas 5HT3), la farmacocinética de NAVELBINE® no se modifica.

Interacción con alimentos: El consumo simultáneo de alimentos no modifica la absorción de la vinorelbina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Adicionalmente los efectos hematológicos mencionados en reacciones secundarias y adversas, la administración de NAVELBINE® no causa alteraciones en otras pruebas del laboratorio habituales, incluyendo las usadas para medir la función renal y hepática. NAVELBINE® no tiene efectos sobre la concentración de creatinina porque carece de efectos sobre el riñón. (Se reportaron elevaciones transitorias de las pruebas de funcionamiento del hígado sin síntomas clínicos.)

PRECAUCIONES GENERALES:

NAVELBINE® debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de la quimioterapia.

Si el paciente mastica o chupa la cápsula por error, proceda a enjuagar la boca con agua o de preferencia con una solución salina normal.

En el caso de que la cápsula haya sido cortada o dañada, el contenido líquido es un irritante y por lo tanto puede causar daños si tiene contacto con la piel, mucosa u ojos. Las cápsulas dañadas no deben tragarse y deben devolverse a la farmacia o al médico con el fin de destruirlas de una manera apropiada. Si hay contacto, lave bien de inmediato con agua o de preferencia con solución salina normal.

En el caso de vómito dentro de algunas horas después de haber tomado el medicamento, nunca repita la administración de esta dosis. El tratamiento de apoyo (como metoclopramida o setrones orales) puede reducir la ocurrencia de lo anterior.

La condición hematológica determinará la dosificación.

Si el recuento de neutrófilos es menor que 1,500/mm3 y/o el recuento de plaquetas está entre 75,000 y 100,000/mm3, entonces el tratamiento debe retrasarse hasta la recuperación.

Para la escalación de dosis de 60 a 80 mg/m2 por semana, después de la tercera administración, consulte por favor la dosis y vía de administración.

Para las administraciones dadas de 80 mg/m2, si el recuento de neutrófilos es menor que 500/mm3 o más de una vez entre 500 y 1,000/mm3, la administración no sólo debe retrasarse, sino también reducirse a 60 mg/m2 por semana. Es posible volver a escalar la dosis de 60 a 80 mg/m2 por semana, consulte por favor la dosis y vía de administración.

Durante los ensayos clínicos donde los tratamientos se iniciaron en 80 mg/m2, algunos pacientes desarrollaron excesivas complicaciones neutropénicas. Por lo tanto, se recomienda que la dosis inicial debe ser de 60 mg/m2 escalando a 80 mg/m2 si la dosis es tolerada como se describe en la dosis y vía de administración.

Si los pacientes presentan signos o síntomas que sugieren infección, debe realizarse una investigación inmediata.

Debido a la presencia de sorbitol, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructuosa no deben tomar este medicamento.

Precauciones especiales para el uso: Debe realizarse una estrecha supervisión hematológica durante el tratamiento (determinación del nivel de hemoglobina y los recuentos de leucocitos, neutrófilos y plaquetas en el día de cada nueva administración).

Debe tenerse cuidado especial cuando se recete a pacientes con historial de padecimiento cardiaco isquémico.

Las cápsulas de NAVELBINE® no deben darse concomitantemente con radioterapia si el campo de tratamiento incluye el hígado.

Como hay un nivel bajo de excreción renal, no hay motivos farmacocinéticos para reducir la dosis de las cápsulas de NAVELBINE® en pacientes con función renal deteriorada.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Las cápsulas de NAVELBINE® deben darse estrictamente por vía oral.

Las cápsulas de NAVELBINE® deben tragarse con agua sin masticarlas o chuparlas. Se recomienda tomar las cápsulas con los alimentos.

Dosis:

Como un agente solo, el régimen recomendado es:

Primeras tres administraciones: 60 mg/m2 de área de superficie corporal, administrados una vez a la semana.

Administraciones posteriores: Después de la tercera administración, se recomienda aumentar la dosis de las cápsulas de NAVELBINE® a 80 mg/m2 una vez a la semana excepto en aquellos pacientes a quienes el recuento de neutrófilos disminuyó una vez a menos de 500/mm3 o más de una vez entre 500 y 1,000/mm3 durante las primeras tres administraciones de 60 mg/m2.

Para cualquier administración que se planee dar de 80 mg/m2, si el recuento de neutrófilos está debajo de 500/mm3, la administración debe retrasarse hasta la recuperación y la dosis debe reducirse de 80 a 60 mg/m2 por semana durante las 3 siguientes administraciones.

Es posible volver a escalar la dosis de 60 a 80 mg/m2 por semana si el recuento de neutrófilos no disminuyó a menos de 500/mm3 o más de una vez entre 500 y 1,000/mm3
durante 3 administraciones dadas de 60 mg/m2 de acuerdo con las reglas previamente definidas para las primeras 3 administraciones.

En terapia combinada: Basándose en estudios clínicos, se demostró que la dosis oral de 80 mg/m2 corresponde a 30 mg/m2 de la forma intravenosa y 60 a 25 mg/m2.

Ésta ha sido la base para los esquemas combinados alternando las formas intravenosa y oral mejorando así la comodidad del paciente.

Para regímenes combinados, la dosis y el esquema se adaptarán al protocolo del tratamiento.

Están disponibles cápsulas de diferentes concentraciones (20 y 30 mg) con el fin de elegir la combinación adecuada para la dosis correcta.

La siguiente tabla proporciona la dosis requerida para las gamas adecuadas de área de superficie corporal (ASC).

La experiencia clínica no ha identificado diferencias relevantes en las respuestas en adultos mayores, sin embargo no puede descartarse la sensibilidad mayor de algunas personas de edad avanzada. No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños.

Para el ajuste de dosis en grupos de pacientes específicos deberá consultar las precauciones generales. El producto abierto no utilizado o el material de desecho deberá ser destruido de acuerdo a los procedimientos para sustancias citotóxicas.

Instrucciones de uso/manejo, para abrir el envase resistente a niños:

Corte el empaque a lo largo de la línea negra punteada.

Quite la hoja superior que recubre el empaque.

Empuje la cápsula a través de la hoja de aluminio.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se ha reportado ningún caso de sobredosis con las cápsulas de NAVELBINE®, sin embargo, la sobredosis con las cápsulas de NAVELBINE® podría ocasionar hipoplasia de la médula ósea algunas veces asociada con infección, fiebre e íleo paralítico.

Deben establecerse medidas de apoyo generales junto con transfusión sanguínea, factores de crecimiento y terapia antibiótica de amplio espectro cuando el médico lo considere necesario. No se conoce algún antídoto para la sobredosis de las cápsulas de NAVELBINE®.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 cápsula de 20 mg.

Caja con 1 cápsula de 30 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C, no se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni la lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos oncólogos y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Hecho en Francia por:

Pierre Fabre Medicament Production

Importado por:

Productos Farmacéuticos, S. A. de C. V.

Distribuido por:

PIERRE FABRE FARMA DE MÉXICO, S. A de C. V.

Reg. Núm. 625M2003