FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La ampolleta contiene:
Undecanoato de testosterona 1,000 mg (250 mg de undecanoato de testosterona/mL)
Vehículo cbp 4 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Reemplazo de testosterona en el hipogonadismo masculino primario y secundario.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Andrógeno derivado 3-oxoandrosteno.

Código ACT: G03B A03.

El undecanoato de testosterona es un éster del andrógeno natural testosterona. La forma activa, testosterona, se forma por escisión de la cadena lateral.

La testosterona es el andrógeno más importante en el hombre y es sintetizado principalmente en los testículos y en menor grado, en la corteza suprarrenal.

La testosterona es responsable de la expresión de los caracteres masculinos durante el desarrollo fetal, la infancia temprana y la pubertad; posteriormente, del mantenimiento del fenotipo masculino y de las funciones dependientes de los andrógenos (p. ej., espermatogénesis, glándulas sexuales accesorias).

La secreción insuficiente de testosterona produce hipogonadismo masculino, que se caracteriza por concentraciones séricas bajas de testosterona. Los síntomas asociados al hipogonadismo masculino incluyen, disminución de la libido, fatiga y estado de ánimo depresivo, además de ausencia, desarrollo incompleto o regresión de los caracteres sexuales secundarios, mayor riesgo de osteoporosis, incremento de la grasa visceral y pérdida de masa y fuerza muscular. Se administran andrógenos exógenos para mejorar los niveles deficientes de testosterona endógena y los signos y síntomas relacionados a éstos.

En función del órgano diana, el espectro de actividades de la testosterona es principalmente androgénico (p. ej., próstata, vesículas seminales, epidídimo) o anabolizante proteico (músculo, hueso, hematopoyesis, riñón, hígado).

Los efectos de la testosterona en algunos órganos surgen después de su conversión periférica en estradiol, el cual se une a los receptores estrogénicos del núcleo de las células diana, p. ej., de hipófisis, grasa, cerebro, hueso y células testiculares de Leydig.

En varones con hipogonadismo, los andrógenos disminuyen la grasa corporal, aumentan la masa magra corporal, la fuerza muscular y previenen la pérdida ósea. Los andrógenos pueden mejorar la función sexual y también ejercer efectos psicotrópicos positivos al mejorar el estado de ánimo.

En un estudio aleatorizado a doble ciego, controlado por placebo, de 2 años de duración, 1,007 varones con testosterona sérica ≤14 nmol/L, fueron tratados con NEBIDO® 1,000 mg i.m. o un placebo idéntico cada 12 semanas junto con un programa estandarizado de modificación del estilo de vida dirigido a la disminución de peso mediante dieta y ejercicio. Fueron elegibles para su inclusión en el estudio hombres de 50 - 74 años de edad con una circunferencia de cintura ≥95 cm y mala tolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 de diagnóstico reciente que no tuvieran otras afecciones de importancia. El tratamiento con NEBIDO® aumentó de forma significativa (p<0.001) las concentraciones séricas de testosterona en el grupo con tratamiento activo (+3.41 nmol/L) en comparación con aquellos en el grupo con placebo (+0.76 nmol/L).

Los criterios de valoración primarios mostraron:

1) Que el tratamiento con testosterona en general redujo significativamente (p<0.001) la diabetes tipo 2 a 12.4% en comparación con el 21.1% en el grupo con placebo, determinada mediante una prueba de tolerancia oral a la glucosa de 2 horas (PTOG) al final del estudio. Este efecto consistió en la prevención significativa de la progresión de la diabetes tipo 2 en hombres con prediabetes y en una tendencia a revertir la diabetes tipo 2 en hombres con diabetes recientemente diagnosticada al momento de la inscripción en el estudio.

2) Una disminución significativamente mayor de la glucosa plasmática a las 2 horas evaluada mediante la PTOG (-1.70 mmol/L frente a -0.95 mmol/L en el grupo con placebo) (véase la Sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso).

Dichos efectos fueron independientes de las concentraciones de testosterona al inicio del estudio. Se observaron resultados similares en un análisis post-hoc de un subgrupo de 750 varones (74.5%) con testosterona sérica ≤ 12 nmol/L al inicio del estudio. El análisis de los eventos adversos reportados fue consistente con el perfil de seguridad establecido de NEBIDO®.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: NEBIDO® es una preparación de depósito de undecanoato de testosterona que se administra intramuscularmente y, por lo tanto, evita el efecto del primer paso. Después de la inyección intramuscular de undecanoato de testosterona en solución oleosa, el compuesto se libera de forma gradual a partir de su depósito y es casi totalmente metabolizado por las estearasas séricas en testosterona y ácido undecanoico. El aumento de los niveles séricos de testosterona por encima de los valores basales puede medirse un día después de la administración.

Distribución: En dos estudios separados, se determinaron concentraciones máximas medias de 24 y 45 nmol/L de testosterona aproximadamente 14 y 7 días, respectivamente, después de la administración única i.m. de 1,000 mg de undecanoato de testosterona a varones con hipogonadismo. Los niveles post-máximos de testosterona disminuyeron con un tiempo de vida media de alrededor de 53 días.

En el suero de los varones, aproximadamente 98% de la testosterona circulante se une a la SHBG (Hormona Sexual Unida a Globulina, por sus siglas en inglés) y a la albúmina. Sólo se considera biológicamente activa la fracción libre de testosterona. Para determinar el volumen de distribución aparente, se realizó una infusión intravenosa de testosterona a varones adultos mayores, presentándose valores de aproximadamente 1.0 L/kg.

Metabolismo: La testosterona formada por la escisión del éster del undecanoato de testosterona se metaboliza y excreta de la misma forma que la testosterona endógena. El ácido undecanoico se metaboliza por β-oxidación de la misma forma que otros ácidos carboxílicos alifáticos.

Eliminación: La testosterona es sometida a un extenso metabolismo hepático y extrahepático. Después de la administración de testosterona radiomarcada, aproximadamente 90% de la radiactividad aparece en orina conjugada con ácido glucurónico y con ácido sulfúrico, y 6% se detecta en heces después de la circulación enterohepática. Los productos urinarios incluyen androsterona y etiocolanolona.

Condiciones en estado de equilibrio: Después de la inyección repetida i.m. de 1,000 mg de undecanoato de testosterona a varones con hipogonadismo empleando un intervalo de 10 semanas entre dos inyecciones, las condiciones en estado de equilibrio se alcanzaron entre la tercera y la quinta administración. Los valores medios de Cmáx y Cmin de testosterona en estado de equilibrio fueron de alrededor de 42 y 17 nmol/L, respectivamente. Las concentraciones post-máximas de testosterona en suero disminuyeron con tiempo de vida media de alrededor de 90 días, lo cual corresponde a la velocidad de liberación del depósito.

CONTRAINDICACIONES:

Carcinoma de próstata y carcinoma de mama masculino dependientes de andrógenos.

Hipercalcemia que acompaña a los tumores malignos.

Antecedente o presencia de tumores hepáticos.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

El uso de NEBIDO® está contraindicado en las mujeres.

No se use en menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

El uso de este medicamento no está indicado en mujeres. No se utilice en embarazo y lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Para eventos adversos asociados con el uso de andrógenos ver la sección Precauciones generales.

Los eventos adversos más frecuentes presentados en personas bajo tratamiento con NEBIDO® son: acné y dolor en el sitio de administración.

En la tabla 1 se muestran los eventos adversos clasificados por órganos y sistemas según la clasificación MedDRA reportados después del uso de NEBIDO®. Las frecuencias están basadas en los resultados de los estudios clínicos y se definen como Frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10) y Poco frecuentes (≥ 1/1 000 y <1/100).

Los eventos adversos fueron recopilados de 6 Estudios Clínicos (N=422) y se considera que presuntamente están relacionados con NEBIDO®:

Tabla 1. Frecuencias relativas de Eventos adversos presentadas en hombres de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MEDRA, basados en la información de 6 Estudios clínicos, N = 422 (100%)**

* El término más apropiado para describir a reacciones adversas ciertas está enlistado de acuerdo a la clasificación MedDRA (versión 10.1). Los sinónimos o condiciones relacionadas no se encuentran enlistados, pero también deberían tomarse en cuenta.

** N=302 hombres con hipogonadismo tratados con 4 mL vía intramuscular, y N=120 con 3 mL de Undecanoato de Testosterona 250 mg/mL.

*** Distintos tipos de reacciones en el sitio de administración: dolor, prurito, eritema, hematoma, irritación e incomodidad en el sitio de administración.

En raras ocasiones, la microembolia pulmonar de soluciones oleosas puede presentar signos y síntomas como: tos, disnea, malestar general, hiperhidrosis, dolor de pecho, mareo, parestesia y desmayo. Estas reacciones pueden ocurrir durante o inmediatamente después de la administración y son reversibles. Los casos en los que la Compañía sospechó de microembolismo pulmonar oleoso fueron reportados en Estudios Clínicos (en ≥1/10,000 y <1/1,000 inyecciones), así como en la experiencia post-marketing. (Véase la sección de Precauciones generales).

Se han notificado sospechas de reacciones anafilácticas después de la inyección con NEBIDO®.

Adicional a las reacciones adversas mencionadas anteriormente, los pacientes con tratamientos que contienen testosterona han presentado: nerviosismo, hostilidad, apnea del sueño, diversas reacciones cutáneas, incluyendo seborrea, aumento del crecimiento, incremento en la frecuencia de erecciones y en casos muy raros se ha reportado ictericia.

Los tratamientos con medicamentos con altas dosis de testosterona comúnmente interrumpen o reducen reversiblemente la espermatogénesis, reduciendo así el tamaño de los testículos; las terapias de reemplazo con testosterona para el tratamiento de hipogonadotropismo en raros casos pueden causar erecciones dolorosas y persistentes (priapismo). La administración de testosterona en dosis altas, o por periodos de tiempo largos, ocasionalmente aumenta la retención de líquidos y el edema.

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria:

No se han observado alteraciones.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Existe un número limitado de estudios sobre la toxicidad específica con undecanoato de testosterona. Sin embargo, la testosterona, como principio activo, se forma por escisión del éster del undecanoato de testosterona y, por lo tanto, la evaluación también se basa en los resultados de los estudios con otros ésteres de testosterona o testosterona libre.

Toxicidad aguda: Al igual que sucede con las hormonas esteroides en general, la toxicidad aguda de la testosterona es muy baja.

Toxicidad crónica: En los estudios de toxicidad sistémica realizados en roedores o no roedores, no se observaron efectos después de la administración repetida del éster enantato de testosterona y undecanoato de testosterona que pudieran indicar un riesgo inesperado en seres humanos.

Potencial mutagénico y tumorigénico: Las investigaciones in vitro e in vivo sobre el efecto mutagénico del undecanoato de testosterona y los estudios con testosterona misma no mostraron indicios de un potencial mutagénico.

Los estudios en roedores muestran un efecto estimulador de la testosterona o de sus ésteres sobre el desarrollo de tumores hormonodependientes. En general, hay que considerar que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

Toxicidad reproductiva: Estudios de fertilidad en roedores y primates han demostrado que el tratamiento con testosterona puede alterar la fertilidad, por supresión de la espermatogénesis, de forma proporcional a la dosis. Además, no se observaron efectos embrioletales ni teratogénicos en la descendencia de ratones macho tratados con testosterona. La administración de NEBIDO® puede producir virilización de los fetos hembras en ciertas fases del desarrollo. Sin embargo, las investigaciones de los efectos embriotóxicos, en particular de los teratogénicos, no mostraron indicios de que sean de esperar posteriores alteraciones del desarrollo orgánico.

Fertilidad: La terapia de reemplazo puede reducir la espermatogénesis (Véase la sección de Reacciones secundarias y adversas).

Tolerabilidad local y potencial de sensibilización por contacto: El estudio de tolerancia local en cerdos después de la administración intramuscular mostró que NEBIDO® no aumenta los efectos irritativos ya causados por el solvente. El solvente de NEBIDO® se ha utilizado durante muchos años en numerosas formulaciones para uso humano. Por el momento, no se han observado efectos irritativos locales que impidan continuar con su utilización.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Medicamentos que alteran la testosterona:

Barbitúricos y otros inductores enzimáticos:

Se pueden presentar interacciones con los fármacos inductores de enzimas microsomales, lo cual puede ocasionar un aumento en la depuración de testosterona.

Efecto de los andrógenos sobre otros fármacos:

Oxifenbutazona:

Se ha reportado un aumento de los niveles séricos de oxifenbutazona.

Anticoagulantes orales:

Se ha reportado que la testosterona y sus derivados aumentan la actividad de los anticoagulantes orales derivados de cumarina, por lo que posiblemente sea necesario ajustar la dosis. Independientemente de este hallazgo, y como norma general, siempre deben tomarse en cuenta el riesgo de sangrado por el uso de inyecciones intramusculares en los pacientes con trastornos hemorrágicos adquiridos o heredados.

Incompatibilidades:

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe ser combinado con otros medicamentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No existe evidencia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Los adultos mayores tratados con andrógenos pueden tener un mayor riesgo de desarrollar hiperplasia prostática. Aunque no hay indicios claros de que los andrógenos realmente originen carcinoma prostático, sí pueden favorecer el crecimiento de un carcinoma de próstata ya existente. Por lo tanto, se debe descartar la presencia de carcinoma de próstata antes de iniciar el tratamiento con preparados de testosterona.

Como medida de precaución, en el hombre deben realizarse regularmente exámenes de la próstata.

Se deben controlar periódicamente los valores de hemoglobina y hematocrito en pacientes bajo tratamiento a largo plazo con andrógenos, con el objeto de detectar casos de policitemia. (Véase la sección Reacciones secundarias y adversas).

Como regla general se debe tener en cuenta el riesgo de sangrado por el uso de inyecciones intramusculares en pacientes con trastornos hemorrágicos adquiridos o heredados. Se ha comunicado que la testosterona y sus derivados aumentan la actividad de los anticoagulantes orales derivados de cumarina (ver también la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

La testosterona debe utilizarse con precaución en pacientes con trombofilia, ya que se han realizado estudios post-comercialización e informes de eventos trombóticos en estos pacientes durante la terapia con testosterona.

Se han reportado algunos casos de tumores hepáticos benignos y malignos, en los usuarios de sustancias hormonales como los compuestos con andrógenos. Si en los hombres que usan NEBIDO® se presenta dolor epigástrico severo, hepatomegalia o signos y síntomas de hemorragia intraabdominal, se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial.

Se debe tener precaución con los pacientes predispuestos a edema, por ejemplo, en los casos severos de insuficiencia cardiaca, hepática o renal, o aquellos de cardiopatía isquémica pues el tratamiento con andrógenos puede ocasionar un incremento en la retención de sodio y agua. En el caso de complicaciones graves caracterizadas por edema con o sin insuficiencia cardiaca congestiva debe detenerse el tratamiento inmediatamente. (Ver Reacciones secundarias y adversas).

La testosterona puede ocasionar un aumento en la presión arterial y NEBIDO® debe utilizarse con precaución en hombres que sufran hipertensión.

Hasta ahora no se han realizado estudios clínicos con NEBIDO® en niños o adolescentes menores de 18 años de edad.

En los niños, la testosterona, además de causar masculinización, puede acelerar el crecimiento y la maduración ósea, y causar cierre prematuro de las epífisis, lo cual reduce la talla final. Debe preverse la aparición de acné común.

La apnea del sueño preexistente puede verse agravada.

La testosterona ha sido objeto de abuso, normalmente a dosis más altas de lo recomendado para las indicaciones aprobadas y en combinación con otros esteroides androgénicos anabólicos.

El abuso de testosterona puede resultar en la dependencia y en síntomas de abstinencia tras la reducción significativa de la dosis o la abrupta suspensión de uso.

El abuso de testosterona junto con otros esteroides androgénicos anabólicos puede llevar a reacciones adversas graves que incluyen: eventos cardiovasculares (con resultados mortales en algunos casos), hepáticos y/o psiquiátricos.

Como sucede con todas las soluciones oleosas, NEBIDO® debe administrarse estrictamente por vía intramuscular y muy lentamente. En raras ocasiones, el microembolismo pulmonar de soluciones oleosas puede presentar signos y síntomas como: tos, disnea, malestar general, hiperhidrosis, dolor torácico, mareo, parestesia o desmayo. Estas reacciones pueden ocurrir durante o inmediatamente después de la administración y son reversibles. Usualmente el tratamiento es de apoyo, por ejemplo: la administración de oxígeno suplementario.

Se han notificado sospechas de reacciones anafilácticas después de la inyección de NEBIDO®.

Los andrógenos pueden aumentar la sensibilidad a la insulina. Por lo tanto, la dosis de agentes hipoglucemiantes debe ser ajustada.

Información adicional en poblaciones especiales:

Niños y adolescentes:

NEBIDO® no está indicado para su uso en niños ni adolescentes y no se ha evaluado clínicamente en hombres menores de 18 años. (Véase la sección Precauciones generales).

Adultos mayores:

La información es limitada, pero no sugiere que los adultos mayores requieran un ajuste de dosis. (Véase la sección Precauciones generales).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se han realizado estudios clínicos formales en pacientes con insuficiencia hepática. El uso de NEBIDO® está contraindicado en pacientes con antecedentes o presencia de tumores hepáticos (Véase la sección Contraindicaciones).

Pacientes con insuficiencia renal: No se han realizado estudios clínicos formales en pacientes con insuficiencia renal.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

NEBIDO® (1 ampolleta corresponde a 1,000 mg de undecanoato de testosterona) se inyecta cada 10 a 14 semanas. Las inyecciones administradas con esta frecuencia permiten mantener niveles suficientes de testosterona sin producir acumulación.

Las inyecciones deben administrarse muy lentamente. NEBIDO® se administra estrictamente en inyección intramuscular. Debe prestarse una atención especial para evitar la inyección intravasal.

Inicio del tratamiento: Deben medirse los niveles séricos de testosterona antes de comenzar el tratamiento. El primer intervalo entre inyecciones puede reducirse a un mínimo de 6 semanas. Con esta dosis de carga, los niveles en estado de equilibrio se alcanzan rápidamente.

Individualización del tratamiento: Se aconseja determinar las concentraciones séricas de testosterona, ocasionalmente, al final de un intervalo entre inyecciones. Unos niveles séricos inferiores a los límites normales indican que es necesario acortar el intervalo entre inyecciones. En caso de niveles séricos elevados, se considerará ampliar el intervalo entre inyecciones. El intervalo entre inyecciones se mantendrá dentro del rango recomendado de 10 a 14 semanas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Después de una sobredosis no es necesario tomar medidas terapéuticas especiales, aparte de finalizar el tratamiento con el medicamento o la reducción de la dosis después de una sobredosis.

PRESENTACIÓN:

Caja con una ampolleta con 4 mL e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. No se deje al alcance de los niños. No se use en menores de 18 años. No se utilice durante el embarazo y lactancia. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

drugsafety.mx@grunenthal.com

Titular del Registro Sanitario:

Grünenthal GmbH

Zieglerstralβe 6, 52078, Aachen, Alemania.

Representante legal e Importador:

GRÜNENTHAL de MÉXICO, S.A. de C.V.

Periférico Sur No. 5991 , Col. Arenal Tepepan,

C.P. 14610, Tlalpan, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 107M2011 SSA IV

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