FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada cápsula de NEOTREX® contiene:

Isotretinoína 5, 10, 20 y 40 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

DESCRIPCIÓN: NEOTREX® es Isotretinoína o ácido 13- cis retinoico, es un retinol o un análogo sintético de la vitamina A. Se realiza una modificación del grupo carboxilo terminal del ácido retinoico a la configuración cis, la cual se encuentra asociado a menores efectos colaterales y con una actividad biológica comparada a la configuración all-trans. La Isotretinoína se presenta como un polvo cristalino, color amarillo-naranja a naranja.

Su fórmula estructural es la siguiente:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: NEOTREX® está indicado para el tratamiento del acné nódulo quístico, acné moderado que no responde a los tratamientos convencionales incluidos los antibióticos, acné con tendencia a la cicatrización queloide.

Asimismo la Isotretinoína se ha utilizado en la rosácea severa y persistente, predominantemente con un patrón inflamatorio, como tratamiento integral del fotodaño, y para control de la seborrea.

Existen otras indicaciones como alteraciones en la queratinización, como la pitiriasis rubra pilaris, la enfermedad de Darier, enfermedades ictiosiformes, queratodermia palmo plantar y psoriasis, y otras más.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: NEOTREX® es un esteroisómero del ácido retinoico de estructura toda trans (tretinoína). El mecanismo de acción exacto de NEOTREX® aún no ha sido dilucidado en detalle, pero se ha establecido que la mejoría observada en el cuadro clínico del acné se asocia a múltiples mecanismos de acción de la Isotretinoína.

Efecto en la hiperqueratinización: NEOTREX® al ser un retinoide modula e induce la expresión de factores epidérmicos de crecimiento. Promueve la diferenciación celular en la epidermis normal, normalizan el crecimiento del epitelio proliferativo del folículo pilosebáceo. Esta inhibición es a través de receptores mediados por el factor de crecimiento transformados alfa a (TGF-a). Los retinoides también alteran la diferenciación celular de las células a un epitelio no queratinizante. Se encuentra una reducción de los tonofilamentos, disminución de la adhesión de los corneocitos, el daño de la permeabilidad de la función de barrera, e incremento de la pérdida de agua transepidérmica.

Disminución en la producción de sebo y de Propionibacterium acnes: NEOTREX® actúa sobre la actividad de la glándula sebácea y de los lípidos epidérmicos. Se ha mostrado que reduce el tamaño de la glándula sebácea por arriba del 90% mediante la inhibición de la proliferación de los sebocitos y la producción de sebo in vivo. Estudios vitro han confirmado el efecto inhibitorio directo de la Isotretinoína en la proliferación y síntesis de lípidos, controlando la diferenciación de los sebocitos y la expresión de antígenos. El sebo, es el principal sustrato para el crecimiento de P. acnes, por lo que la producción disminuida de sebo inhibe la colonización bacteriana dentro de folículo pilosebáceo.

Efecto antiinflamatorio e inmunomodulador: NEOTREX® tiene propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. Se piensan que a través del incremento de la actividad de las células T periféricas estimulan la inmunidad humoral y celular, y aumentan la actividad de las células natural killer.

Efecto antiandrogénico: NEOTREX® también tiene un efecto anti-androgénico al disminuir la producción de dehidrotestosterona en la piel.

Farmacocinética: Como la cinética de la Isotretinoína y sus metabolitos es lineal, se puede predecir sus concentraciones plasmáticas durante la terapia a partir de una dosis única. Esta propiedad proporciona evidencia de que la Isotretinoína no induce la actividad de enzimas metabolizadoras de fármacos en el hígado.

La absorción de la Isotretinoína se realiza en el tracto gastrointestinal y se incrementa con la ingesta de alimentos. Estos datos sugieren que tanto la Isotretinoína como su metabolito 4-oxoistoretinoína tienen circulación enterohepática. Después de la administración oral de 80 mg de Isotretinoína, el pico de concentración se alcanza de 2 a 4 horas, y la Tmax del metabolito 4-oxo-istoetinoína entre 6 y 20 horas. Después de una administración oral de 80 mg se alcanza una Cmax entre 98 y 535 ng/ml. La C para el metabolito se encuentra entre 87 y 399 ng/mL. Hay datos farmacocinéticos que nos indican una gran variación intrasujeto.

La biodisponibilidad relativa se incrementa un 20% (99.9%) cuando se administra junto con los alimentos y se une a la albúmina.

La Isotretinoína se biotransforma en el hígado a través de CYP 3ª4 y produce tres metabolitos: 4-oxo-Isotretinoína, 4-oxo-Isotretinoína, y tretinoína, posteriormente se conjugan con ácido glucorónido para ser eliminados a través de la bilis (83%) y la orina (65%).

Tras la administración oral de Isotretinoína radiomarcada se recuperaron fracciones aproximadamente iguales de la dosis en la orina y en las heces. La vida media de eliminación de la Isotretinoína varía entre 6 y 36 horas y la del metabolito activo entre 17 y 50 horas. El estado estable se alcanza entre 5 y 7 días.

CONTRAINDICACIONES:

• Embarazo.

• Insuficiencia hepática o renal.

• Hipervitaminosis A.

• Pacientes con hiperlipidemia.

• Hipersensibilidad al producto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Únicamente los médicos familiarizados con el uso de retinoides sistémicos deben prescribir NEOTREX® y que comprendan el riesgo de teratogenicidad.

Evitar que los pacientes bajo tratamiento con NEOTREX® donen sangre a mujeres en edad fértil.

NEOTREX® es teratogénico. Por lo tanto, su administración está contraindicada no sólo en mujeres embarazadas o que puedan estarlo durante el tratamiento, sino también en todas las mujeres en edad fértil. Si ocurriese un embarazo durante la terapia con NEOTREX® existe un alto riesgo de malformaciones en el futuro neonato. Potencialmente todos los fetos expuestos pueden verse afectados. Por lo anterior, NEOTREX® está contraindicado en todas las mujeres en edad fértil, a menos que la paciente cumpla con todas las condiciones siguientes:

• Presente acné nódulo quístico.

• Acné con cicatrización queloide.

• Acné moderado resistente a las terapias convencionales.

• Que ella entiende, comprende y seguirá las instrucciones del médico.

• Ella es capaz de tomar las medidas anticonceptivas estipuladas de manera confiable y sin fallas.

• Está informada por el médico, de los riesgos de quedar embarazada durante el tratamiento con NEOTREX® y un mes después de concluido el tratamiento y está consciente de la posibilidad de fallas en la anticoncepción.

• Confirma que ha comprendido todas las advertencias.

• Da resultado negativo en una prueba diagnóstica de embarazo realizada dentro de las dos semanas previas al comienzo de la terapia. Se recomienda la repetición mensual de esta prueba.

• Utiliza un método efectivo de anticoncepción sin interrupciones, desde por lo menos un mes antes de comenzar la terapia con NEOTREX®, durante todo el tratamiento, y durante el mes posterior a la suspensión del medicamento.

• Comienza el uso de NEOTREX® solamente el segundo o tercer día del siguiente periodo menstrual normal.

• En caso de tener una recaída, deberá utilizar las mismas medidas anticonceptivas efectivas e ininterrumpidas desde un mes antes, durante y un mes después del nuevo tratamiento con NEOTREX®.

Incluso aquellas mujeres que normalmente no emplean procedimientos de anticoncepción a causa de antecedentes de infertilidad deberán cumplir las mismas condiciones de control mencionadas anteriormente mientras tomen NEOTREX®. Si ocurriera un embarazo durante el tratamiento con NEOTREX® durante el mes siguiente al tratamiento existe un gran riesgo de malformaciones muy graves del feto involucrado en particular el sistema nervioso central, (el corazón y los vasos sanguíneos mayores). También se ha reportado un riesgo elevado de aborto espontáneo.

Se han documentado anormalidades fetales humanas mayores, relacionadas a la administración de NEOTREX® incluyendo hidrocefalia, microcefalia, anormalidades del oído externo, macroftalmia, anormalidades cardiovasculares, dismorfia facial, anormalidades del timo, anormalidades de la glándula paratiroidea y malformación cerebelar.

Como la Isotretinoína es altamente lipofílica, es muy probable que el fármaco pase a la leche materna. Debido al potencial de efectos adversos, deberá evitarse el uso de NEOTREX® en madres en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La mayoría de los efectos secundarios producidos por NEOTREX® son dosis-dependiente.

Puede esperarse una recaída leve a las 2 semanas de iniciado el tratamiento, y en caso de ser severo, puede ser necesaria la adición de antiinflamatorios orales, sin embargo, en la mayoría de los casos se resuelve de forma espontánea en pocas semanas.

Efectos mucocutáneos: Estos síntomas son los efectos indeseables reportados con mayor frecuencia a NEOTREX®: xerosis, queilitis, sequedad de otras mucosas, epistaxis, disfonía, y en ojos, conjuntivitis, opacidades corneales reversibles e intolerancia a los lentes de contacto).

Alteraciones de la piel y sus anexos: Exantema, prurito, eritema/dermatitis facial, sudoración, paroniquia, distrofia ungueal, incremento en la formación de tejido de granulación, adelgazamiento del pelo, alopecia reversible, alteraciones en la textura del pelo, hirsutismo, hiperpigmentación, fotosensibilidad.

Alteraciones del sistema músculo esquelético: Mialgias, artralgias, hiperostosis, tendinitis y otros cambios óseos.

Alteraciones psiquiátricas y en el sistema nervioso central: Alteraciones en el comportamiento, depresión, cefalea, incremento en la presión intracraneana, ataques.

Alteraciones sensoriales: Casos aislados de alteraciones visuales, fotofobia, alteraciones en la adaptación a la oscuridad (disminución de la visión nocturna), catarata lenticular, queratitis, alteraciones auditivas en ciertas frecuencias.

Alteraciones gastrointestinales: Se ha reportado náusea, síndrome del colon irritable, como colitis, ileítis, hemorragia rectal. Los pacientes tratados con NEOTREX®, especialmente aquéllos con niveles elevados de triglicéridos, se encuentran en riesgo de desarrollar pancreatitis. Rara vez se ha reportado pancreatitis fatal.

Alteraciones hepáticas y del sistema biliar: Incrementos transitorios y reversibles en las transaminasas, algunos casos de hepatitis.

En muchos casos, los cambios se han presentado dentro de rango normal y los valores han regresado a los niveles basales durante el tratamiento. Sin embargo, en otros casos, ha sido necesario reducir la dosis o suspender el tratamiento con NEOTREX®.

Alteraciones del sistema respiratorio: Excepcionalmente se ha reportado broncoespasmo, algunas veces en los pacientes con antecedentes de asma.

Alteraciones hematológicas: Leucopenia, anemia, incremento o disminución en la cuenta de plaquetas, velocidad de sedimentación globular elevada.

Alteraciones en el mecanismo de resistencia: Infecciones sistémicas o locales debido a microorganismos grampositivos (Staphylococcus aureus).

Reacciones misceláneas: Linfadenopatía, hematuria y proteinuria, pancreatitis (especialmente en los pacientes con niveles séricos de triglicéridos séricos > 800 mg), vasculitis (como la granulomatosis de Wegener).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En un estudio llevado a cabo en ratas se observó que a una dosis de 32 mg/kg/día durante un periodo mayor a 18 meses hubo un incremento en la incidencia de aparición de feocromocitoma, pero no es relevante en la población humana, debido a que estas ratas tienen predisposición genética a desarrollar este tipo de tumoración.

En estudio sobre mutagenicidad (prueba de AMEs, prueba de micronúcleo, prueba de mutagénesis en las células de Hámster), se encontró como no mutágena a la Isotretinoína.

La Isotretinoína es teratogénica, aun a dosis mínimas, por lo que su administración está contraindicada no sólo en mujeres embarazas o que puedan estarlo durante el tratamiento, sino también en las mujeres en edad fértil. Es indispensable que toda mujer cumpla con las medidas de precaución relativas a la anticoncepción.

En un estudio llevado a cabo en ratas de ambos sexos no se comprobó ningún efecto en la función de los órganos sexuales ni en la fertilidad. No se han encontrado cambios significativos en espermatozoides de hombres tratados con NEOTREX®.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Deberá evitarse la terapia concomitante de NEOTREX® y la vitamina A, ya que podían intensificarse los síntomas de hipervitaminosis A. Se han reportado casos raros de hipertensión intracraneal, pseudotumor cerebral tras el tratamiento con NEOTREX® y la administración de tetraciclinas. Debe evitarse el tratamiento concomitante con carbamazepina.

Aun cuando no se ha establecido una relación casual, se han reportado niveles elevados de glucosa en ayuno, y se han diagnosticado casos de diabetes durante la terapia con Isotretinoína.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Aumento transitorio y reversible de las transaminasas séricas.

Hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia, disminución de la HDL, en dosis elevadas y en pacientes de alto riesgo (antecedentes familiares de hiperlipidemias, diabetes, obesidad o alcoholismo).

Se han descrito casos excepcionales de linfopenia, anemia, trombocitopenia o trombocitosis, velocidad de sedimentación globular elevada, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hematuria y proteinuria.

PRECAUCIONES GENERALES: Es altamente teratogénico. Requiere un estricto seguimiento. A todos los pacientes debe informarse de los riesgos teratogénicos de NEOTREX®.

Evitar el uso de productos medicinales que contengan vitamina A.

Evitar la exposición a las radiaciones ultravioleta.

Evitar medicamentos queratolíticos, abrasivos, procedimientos como dermoabrasión, quimioexfoliación, láser, depilatorios, durante el tratamiento y un mes después concluido el mismo, o de acuerdo al criterio del médico.

Tener precaución con el uso de pupilentes.

En los pacientes con riesgo elevado (diabetes, obesidad, alcoholismo o alteraciones en el metabolismo de los lípidos) sometidos a tratamiento con NEOTREX®, es indispensable el monitoreo de la glucosa y los lípidos séricos, al inicio del tratamiento, al mes, y a la finalización del mismo, o al criterio del médico.

Se debe monitorizar la función hepática antes del inicio del tratamiento, un mes después de haberlo iniciado y subsecuentemente a intervalos de tres meses. También deben monitorizarse los valores en ayuno de los lípidos séricos antes del inicio de la terapia, un mes después de inicio y al final del tratamiento; o en más ocasiones, si el médico tratante lo considera necesario.

Se debe dar un folleto de información a cada paciente.

Se debe dar una hoja de consentimiento informado a mujeres en edad fértil para que firmen una carta de compromiso de no embarazo y que en caso de vida sexual activa, utilicen métodos anticonceptivos.

Aun cuando no se ha establecido una relación casual, se han reportado niveles elevados de glucosa en ayuno, y se han diagnosticado casos de diabetes durante la terapia con Isotretinoína.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Acné: La respuesta terapéutica a NEOTREX® y sus efectos secundarios están relacionados con la dosis y varían entre pacientes, por lo que se requiere un ajuste individualizado de la dosis durante la terapia. Se debe de iniciar la terapia con NEOTREX® a una dosis de 0.5 mg/kg/día.

La dosis recomendada se encuentra entre 0.5 y 2.0 mg/kg/día. Se ha documentado que una dosis acumulada de 120 mg/kg por tratamiento aumenta las índices de remisión y previene las recaídas. La duración de la terapia en pacientes se modificará, en función de la dosis diaria. La remisión completa del acné se logra generalmente con una terapia de 16-24 semanas.

Se observa generalmente una mejoría adicional del acné tras la suspensión del tratamiento. La mayoría de los pacientes (> 60%) obtienen una remisión completa del acné con un curso de tratamiento. En caso de una recaída definitiva, se deberá administrar un nuevo curso de terapia con NEOTREX® con la misma dosis acumulativa que en el tratamiento inicial. En vista de que se puede observar una posterior mejoría del acné hasta 8 semanas después de suspender el tratamiento, la reinstalación del tratamiento no debe iniciarse hasta después de este periodo.

Las cápsulas deberán tomarse con los alimentos una o dos veces al día.

Fotodaño: Las dosis son mínimas, se manejan 20 mg tres veces por semana, aproximadamente durante 2-3 meses, aunado a la terapia integral para combatir el fotodaño o fotoenvejecimiento; el tiempo del tratamiento será a criterio del médico.

Rosácea inflamatoria: La dosis más aceptada es de 20 mg al día durante 16 semanas.

Seborrea: La dosis de seborrea es de 0.1 mg/kg/día, dos o tres veces por semana, el tiempo del tratamiento, será a criterio del médico. También se maneja 5 mg 3 veces por semana.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: A pesar de la escasa toxicidad aguda de NEOTREX® en caso de sobredosificación accidental podrían aparecen síntomas de hipervitaminosis A, los cuales son reversibles. Sin embargo, puede estar indicado un lavado de gástrico durante las primeras horas tras la ingestión de la dosis excesiva.

PRESENTACIONES:

NEOTREX®:

Caja con 10, 20, 30 y/o 40 cápsulas de 10 y 20 mg.

Caja con 30 y 60 cápsulas de 5 mg.

Caja con 30 y 60 cápsulas de 40 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

NEOTREX® es un medicamento controlado perteneciente al grupo II (Art. 26 de la Ley Gral. De Salud).
Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia (Art. 28-30, 50-52 y 116 Ley General de Salud).

Producto perteneciente al grupo II.
Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo ni en edad fértil, ya que produce malformaciones fetales. No se administre a mujeres en periodo de lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en México por:

Progela, S. A.

Escocia No. 44, Col. Parques San Andrés,

C.P. 04040, Deleg. Coyoacán D.F., México

Distribuido por:

LABORATORIOS Serral, S. A. de C. V.

Adolfo Prieto No. 1009, Col. Del Valle

C.P. 03100, Deleg. Benito Juárez, D.F., México

Reg. Núm. 538M2002, SSA II