FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Filgrastim [r-Hu-G-CSF*].
* r-Hu-G-CSF significa: Factor estimulante de colonias de granulocitos, recombinante, humano, no glucosilado.
Cada frasco ámpula o jeringa precargada de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:
Filgrastim 30 M.U.I. (300 μg)
Vehículo cs 1 ml

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: NEUKINE está indicado para el tratamiento de neutropenia y de la neutropenia febril, debido a que es un factor estimulador de granulocitos humano, producido por tecnología de DNA recombinante, indicado para disminuir la incidencia de infecciones en pacientes con neoplasias no mieloides tratados con quimioterapia citotóxica, asociada con neutropenia severa y fiebre (salvo la leucemia mieloide crónica y los síndromes mielodisplásicos), disminuye la duración de la neutropenia y sus secuelas clínicas en los pacientes sometidos a tratamiento mielosupresor seguido de trasplante de médula ósea (TMO) y con riesgo de neutropenia crónica grave.

NEUKINE está indicado también para la movilización autógena de células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica tras la quimioterapia mielosupresora, así como para la movilización alógena de células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre periférica (en donantes sanos).

La administración prologada de NEUKINE está indicada en los adultos y niños con neutropenia grave, congénita, cíclica o idiopática con una cifra absoluta de neutrófilos (CAN), ≤ 0.5 x 109/lt, y antecedentes de infecciones recurrentes o graves para aumentar el número de neutrófilos y reducir la incidencia y la duración de episodios infecciosos.

NEUKINE está indicado para el tratamiento de la neutropenia persistente (CAN ≤ 1.0 x 109/lt) en pacientes con infección avanzada por el VIH, que actualmente están siendo manejados con antivirales, para reducir el riesgo de infecciones bacterianas.

Es esencial una biometría hemática completa con diferencial y recuento plaquetario, así como evaluación morfológica de la médula ósea antes del inicio de la terapia con NEUKINE.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: NEUKINE sigue el modelo farmacocinético de primer orden, independiente de la concentración, en su absorción y eliminación. La dosis y la concentración sérica de r-Hu-G-CSF presentan correlación lineal, tanto si se administra por vía intravenosa como subcutánea, así como una concentración en suero y el área bajo la curva (ABC) de los tiempos de concentración.

La administración de una dosis de filgrastim de 1.7 a 69 mg/kg (infusión intravenosa) exhibe un máximo de concentración de 5 a 1,840 mg/ml. La administración subcutánea de las dosis recomendadas determina una concentración sérica máxima de hasta 118 ng/ml. Los niveles séricos se mantienen por encima de 10 ng/ml durante 8 a 16 horas. El volumen de distribución en sangre es de aproximadamente 150 ml/kg.

La vida media de r-Hu-G-CSF es de 3.5 horas y la velocidad de eliminación se aproxima a 0.6 ml/minuto/kg.

Farmacodinamia: Filgrastim es una proteína no glucosilada altamente purificada, constituida por 175 aminoácidos. Tiene un peso molecular de 18,800 D y una secuencia de aminoácidos idéntica a la secuencia natural de aminoácidos específicos del DNA humano. Obtenida por técnicas de biotecnología en una cepa bacteriana de E. coli, en la cual ha sido insertado el gen del factor estimulador de colonias de granulocitos.

El G-CSF humano es una glucoproteína que actúa sobre células hematopoyéticas por uniones con receptores específicos en la superficie de la célula, estimulando y regulando la producción, diferenciación y activación celular en fases terminales de la diferenciación celular en la médula ósea. NEUKINE, que contiene rHu-G-CSF, la cual es una línea específica de factores estimulantes de colonias de granulocitos, la cual es producida por monocitos, fibroblastos y células endoteliales. El rHu-G-CSF regula la producción de células progenitoras de neutrófilos, proliferación, diferenciación y activación de éstos en las fases terminales de diferenciación, incluyendo la expresión de algunas funciones asociadas con antígenos de superficie. El rHu-G-CSF no es especie-específico y tiene mínimos efectos directos in vivo e in vitro en la producción de células hematopoyéticas que no sean neutrófilos, produciendo incrementos marcados en la cuenta de neutrófilos en sangre periférica en 24 horas, con incrementos menores en los monocitos.

El uso de filgrastim en pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica o a terapia mieloablativa, seguida de trasplante de médula ósea, conduce a reducciones significativas en la incidencia, severidad y duración de la neutropenia y la neutropenia febril.

El uso de filgrastim moviliza las células progenitoras hematopoyéticas en la sangre periférica. Estas células autólogas progenitoras en sangre periférica (CPHSP) pueden ser producidas e infundidas después de la terapia citotóxica con dosis elevadas, ya sea en lugar de o adicionalmente al trasplante de médula ósea. La infusión de CPHSP acelera la recuperación hematopoyética, reduciendo la duración del riesgo de complicaciones hemorrágicas y la necesidad de transfusiones plaquetarias.

El uso de filgrastim en los pacientes, niños o adultos, con neutropenia crónica grave (neutropenia congénita, cíclica o idiopática grave) induce a un incremento sostenido en la cuenta absoluta de neutrófilos en sangre periférica y una reducción de la infección y de los eventos relacionados a la misma.

CONTRAINDICACIONES:

• No administrarse a pacientes con hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de sus componentes o sensibilidad a productos derivados de E. coli.

• No utilizarse para incrementar la dosis de la quimioterapia citotóxica, más allá de los esquemas de dosificación establecidos.

• No administrarse a pacientes con neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Clasificación C: Existen efectos secundarios en fetos de animales de experimentación. No hay hasta el momento estudios adecuados en los seres humanos por lo que se desconocen los riesgos de su utilización en mujeres embarazadas. La terapia medicamentosa sólo es válida cuando el problema de salud indica sin lugar a dudas, la necesidad de su utilización. Se desconoce si NEUKINE pasa a la leche materna. No se recomienda su uso en las madres lactantes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El aumento del volumen del bazo, medido radiográficamente, se presenta al comienzo del tratamiento con NEUKINE y tiende a estabilizarse. Reacciones de tipo alérgico reportadas en pacientes tratados con Filgrastim, mucho más frecuentes tras la administración IV:

• Piel: Rash, urticaria, edema facial.

• Aparato respiratorio: Sibilancias y disnea.

• Sistema cardiovascular: Hipotensión y taquicardia.

La resolución de los síntomas ocurre en la mayoría de los casos después de la administración de antihistamínicos, esteroides, broncodilatadores y/o epinefrina. Los síntomas son recurrentes en más de la mitad de los pacientes que son tratados nuevamente.

En pacientes con cáncer: El efecto secundario clínico más frecuente cuando se administra filgrastim en dosis recomendadas, es el dolor osteomuscular, que suele ser leve o moderado, aunque en ocasiones puede ser grave; por lo general, estos dolores osteomusculares responden bien a los analgésicos habituales. Menos frecuentes son las alteraciones urinarias, especialmente disuria leve o moderada. Se han descrito casos aislados de hipotensión que no precisó tratamiento clínico.

Se han observado, de forma esporádica, también problemas vasculares (por ejemplo, enfermedad venooclusiva y alteraciones del volumen de los líquidos corporales) en pacientes sometidos a alotrasplante de médula ósea tras dosis altas de quimioterapia.

De forma muy infrecuente, se han observado reagudizaciones artríticas y síntomas sugestivos de reacciones alérgicas graves.

Los efectos secundarios con mayor frecuencia:

Las artromialgias pasajeras de intensidad leve o moderada.

La leucocitosis (leucocitos > 50 x 109/lt).

La trombocitopenia pasajera (plaquetas < 100 x 109/lt) tras tratamiento con filgrastim y leucocitaféresis.

En pacientes con neutropenia crónica grave: La frecuencia de efectos secundarios relacionados con el tratamiento de NEUKINE tiende a disminuir con el tiempo.

Las reacciones adversas clínicas más frecuentes son el dolor óseo y el dolor osteomuscular generalizado.

Otras reacciones descritas son la esplenomegalia y la trombocitopenia. Se ha observado cefalea y diarrea al comienzo del tratamiento. Con una incidencia similar se ha observado anemia y epistaxis. Asimismo, se han descrito aumentos transitorios de tipo asintomático de los niveles séricos de ácido úrico, LDH y fosfatasa alcalina. También se han observado descensos pasajeros y moderados de la glucemia postprandial. Otros efectos secundarios posiblemente relacionados son los siguientes: reacción en el lugar de inyección, cefalea, hepatomegalia, artralgias, alopecia, osteoporosis y exantema.

En pacientes infectados por el VIH: Los únicos efectos secundarios relacionados con la administración de filgrastin fueron las artromialgias (dolores osteomusculares), los dolores óseos de intensidad leve o moderada y las mialgias. La incidencia de estos efectos fue semejante a la descrita en los pacientes con cáncer.

El litio favorece la liberación de los neutrófilos, de modo que es probable que potencie el efecto de NEUKINE. Aunque esta interacción no se ha investigado de manera formal, no existen indicios de que pueda ser peligrosa.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No existen pruebas de carcinogénesis, mutagénesis y teratogenicidad de filgrastim en los estudios animales realizados en ratas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los medicamentos mielosupresivos disminuyen su efecto terapéutico.

Se desconoce la inocuidad y la eficacia de filgrastim cuando se administra el mismo día de la quimioterapia citotóxica mielosupresora. Sin embargo, no se recomienda su administración en el intervalo de las 24 horas previas ni siguientes a la aplicación de la quimioterapia citotóxica mielosupresora, debido a la sensibilidad de las células mieloides en fase de división rápida.

Los fármacos que puedan potenciar la liberación de neutrófilos, como el litio, deben ser usados con precaución.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La duración de la neutropenia severa se reduce y es seguida por una recuperación acelerada en las cuentas de neutrófilos. Por lo tanto, un monitoreo regular de las cuentas de células blancas, particularmente en el tiempo de la recuperación post-quimioterapia, es recomendado con el interés de evitar una excesiva leucocitosis.

Con relativa frecuencia se observa una elevación reversible, de leve a moderada de la lactodeshidrogenasa, fosfatasa alcalina, ácido úrico sérico y ?-glutamil transpeptidasa.

PRECAUCIONES GENERALES: Los factores estimulantes de las colonias de granulocitos puede promover el crecimiento in vitro de las células mieloideas y se han observado efectos similares in vitro en algunas células no mieloides.

NEUKINE no está indicado en el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide crónica ya que no se ha investigado aún su eficacia. En el caso de pacientes con leucemia mieloide aguda secundaria, mieloide aguda de novo en menores de 55 años y con citogenética favorable, los datos a cerca de eficacia y toxicidad son escasos, por lo que se propone administrarse con precaución.

En tratamientos junto con quimioterapia se ha observado, en menos de 5% de los pacientes tratados con dosis superiores a 0.3 MU (3 μg)/kg/d, elevaciones del número total de leucocitos > 100 x 109/lt; no se ha descrito, sin embargo, ningún efecto secundario directamente atribuible a este nivel de leucocitosis. No obstante, dada la posibilidad de que aparezcan reacciones asociadas con leucocitosis intensa, debe controlarse periódicamente el recuento de leucocitos. Si el recuento de leucocitos supera el nivel de 50 x 109/lt, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con NEUKINE.

El tratamiento con NEUKINE en monoterapia no evita la trombocitopenia y la anemia secundarias a la quimioterapia mielosupresora. Los pacientes tratados con quimioterapia en dosis altas, muestran un mayor riesgo de trombocitopenia y anemia.

No se recomienda su utilización en pacientes con quimioterapia y radioterapia en conjunto.

Debe vigilarse periódicamente el recuento plaquetario y el valor hematócrito. Lógicamente, deben tomarse medidas de precaución especiales cuando se administren fármacos o asociaciones quimioterápicas que causan trombocitopenia posterior a la quimioterapia mielosupresora.

Debido a la variabilidad individual entre pacientes y la variabilidad interanalítica de los recuentos de células CD34+, la elección del método adecuado de movilización (Filgrastim solo o con quimioterapia mielosupresora) debe realizarse de acuerdo con los objetivos terapéuticos globales para cada paciente concreto.

Algunos fármacos citotóxicos (el melfalán, la carmustina [BCNU] y el carboplatino) pueden perjudicar a las células progenitoras hematopoyéticas y su movilización. La administración de éstos durante periodos prolongados antes de la movilización pueden reducir el rendimiento de este método.

No se recomienda el uso de NEUKINE durante el embarazo y la lactancia ni en donantes sanos menores de 16 años ni mayores de 60 años.

No se ha investigado su inocuidad y eficacia en los recién nacidos ni en los pacientes con neutropenia autoinmunitaria.

Tampoco debe llevarse a cabo la leucocitaféresis en donantes anticoagulados o con trastornos hemostáticos.

Debe reducirse la dosis o suspenderse el tratamiento con NEUKINE si la cifra de leucocitos aumenta por encima de 70 x 109/lt.

Antes del tratamiento debe realizarse una biometría hemática completa (con fórmula leucocítica y recuento de plaquetas), un cariotipo y un estudio morfológico de la médula ósea, con el objeto de establecer cuidadosamente el diagnóstico de neutropenia crónica grave y diferenciarlo de otros trastornos hematopoyéticos como la anemia aplásica, la mielodisplasia o la leucemia mieloide.

Si un paciente con neutropenia crónica grave presenta citogenética anormal, se debe sopesar cuidadosamente la relación entre el beneficio y el riesgo de mantener el tratamiento con NEUKINE; si presenta un síndrome mielodisplásico o leucemia, debe interrumpirse la administración de NEUKINE. Se recomienda efectuar sistemáticamente (con periodicidad anual) exámenes morfológicos y citogénicos de la médula ósea en los pacientes con síndrome de Kostmann.

Se debe controlar cuidadosamente la biometría hemática, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento con NEUKINE. En los pacientes que presenten trombocitopenia, debe valorarse la posibilidad de suspender el tratamiento con NEUKINE de forma intermitente o reducir la dosis. Existen también otras alteraciones del biometría hemática, como la anemia o el aumento transitorio de los progenitores mieloideos, que obligan a realizar controles periódicos.

Pacientes infectados por el VIH: Biometría hemática diario al inicio del tratamiento y dos veces por semana durante las primeras dos semanas y una vez cada 7 o 15 días durante el tratamiento de mantenimiento.

La neutropenia también puede deberse a infecciones oportunistas (por ejemplo, complejo Mycobacterium avium) o neoplasias (por ejemplo, linfomas malignos) que infiltran la médula ósea. En los pacientes con infecciones o neoplasias mieloinfiltrantes debe plantearse la posibilidad de asociar un tratamiento adecuado de la enfermedad subyacente al tratamiento de la neutropenia con NEUKINE.

El monitoreo de la densidad ósea debe estar indicada en todo paciente que presente una enfermedad osteoporótica y haya recibido tratamiento con NEUKINE durante más de 6 meses.

La aparición de signos pulmonares (por ejemplo, tos, fiebre y disnea con infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax y deterioro de la función pulmonar) puede ser indicativa de un síndrome disneico del adulto. En tal caso, debe suspenderse la administración de NEUKINE e instaurarse el tratamiento adecuado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de Administración: Infusión intravenosa o subcutánea.

Dosis:

Neutropenia inducida por quimioterapia: La dosis inicial de NEUKINE recomendada es de 5 M.U.I./kg/día, administradas en una sola inyección diaria vía subcutánea o por una infusión corta intravenosa.

Las dosis pueden ser aumentadas en incrementos de 5 M.U.I./kg para cada ciclo de quimioterapia. El filgrastim debe ser administrado diariamente por más de dos semanas, hasta que el recuento de neutrófilos haya alcanzado 10,000/mm3. La duración de la terapia necesaria para atenuar la neutropenia inducida por la quimioterapia puede ser dependiente del potencial mielosupresor del régimen empleado de quimioterapia.

Neutropenia después del trasplante de médula ósea: La dosis recomendada es de 10 M.U.I./kg/día administradas en infusión intravenosa de 4 a 24 horas o como una infusión subcutánea continua de 24 horas. Para los pacientes que recibieron trasplante de médula ósea, la primera dosis debe ser administrada 24 horas después de la infusión de médula ósea.

Neutropenia congénita: La dosis inicial recomendada es de 6 M.U.I./kg/día subcutáneamente.

Neutropenia cíclica o idiopática: La dosis inicial diaria recomendada es de 5 M.U.I./kg en una sola inyección subcutánea cada día.

Después de superar el nadir teórico neutrofílico y que la cifra de neutrófilos se normalice, la dosis diaria de NEUKINE® se debe ajustar de la siguiente forma:

RAN = Recuento absoluto de neutrófilos.

Pacientes con neutropenia crónica severa:

Neutropenia congénita: La dosis inicial recomendada es de 1.2 M.U.I. (12 mg/kg/día), administrada subcutáneamente como una dosis única o en dosis divididas.

Neutropenia idiopática o cíclica: La dosis inicial recomendada es de 0.5 M.U.I. (5 mg/kg/día), administrada subcutáneamente como una dosis única o en dosis divididas.

Otras características: La terapia con NEUKINE debe administrarse en colaboración con un centro oncológico, que tenga experiencia en el tratamiento con G-CSF y hematología, y que cuente con las instalaciones necesarias para el diagnóstico. La movilización y los procedimientos de aféresis deben ser realizadas en colaboración con un centro de oncología-hematología, con una experiencia aceptable en este campo y en donde se puedan realizar correctamente el monitoreo de las células progenitoras hematopoyéticas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se ha recomendado para evitar los riesgos potenciales de la leucocitosis excesiva, descontinuar la terapia con filgrastim si sobrepasa el recuento de granulocitos más allá de 10,000/mm3, lo cual genera una disminución de 50% de los neutrófilos circulantes en un plazo de 1 a 2 días y su normalización en un plazo de 1 a 7 días.

No han sido reportados casos de muerte causados por filgrastim. La dosis máxima tolerada no ha sido determinada.

PRESENTACIONES: Caja con 1 o 5 frascos ámpula o jeringas precargadas con 30 MUI de filgrastim en 1.0 ml de solución inyectable.

Todas las presentaciones con instructivo anexo.

Para la presentación Venta público y Genérico Intercambiable.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: NEUKINE debe almacenarse en refrigeración a 2 ó 8°C (36 a 46°F). No debe congelarse. Proteger de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Sólo debe ser usada bajo la supervisión adecuada del especialista. Si no se administra el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Léase instructivo.

Reporte las reacciones adversas al 01-800-033-50-50 del Centro Nacional de Farmacovigilancia o al 52 03 49 93 ext. 421 de la Unidad de Farmacovigilancia de Accord Farma

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C.P. 07000, Deleg. Gustavo A. Madero,

D.F., México.

Reg. Núm. 085M2008, SSA IV