FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Alprazolam 0.50 mg
Excipiente cbp 1 comprimido

Cada TABLETA contiene:
Alprazolam 0.25 mg, 0.50 mg, 1 mg, 2 mg
Excipiente cbp 1 tableta

Cada mL de SOLUCIÓN contiene:
Alprazolam 0.75 mg
Vehículo cpb 1 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: "Ansiolítico".

NEUPAX® Comprimido Sublingual está indicado como terapia de rescate en:

Ataque de pánico (crisis de angustia):

NEUPAX® Tableta y NEUPAX® Solución están indicados en el tratamiento de los estados de ansiedad asociada o no con depresión.

También en la ansiedad que cursa con otras enfermedades como son trastornos gastrointestinales, cardiovasculares o dermatológicos.

La ansiedad debe considerarse como un síndrome, manifestado por diversos síntomas y signos como son: aprensión acompañada de todas las sensaciones fisiológicas del miedo; inquietud con aumento de la tensión muscular, opresión de pecho, ahogo, sudoración, temblor y vómito, palpitaciones y mareo. Puede presentarse de manera no complicada, como en las neurosis de ansiedad, comunes a la mayoría de las enfermedades psiquiátricas. Por esto, NEUPAX® resulta muy útil, ya que comparte las propiedades ansiolíticas, hipnóticas y de relajación muscular de las benzodiacepinas, pero es menos tóxica y su potencia es 3 a 5 veces mayor que la del diazepam.

NEUPAX® Tableta y NEUPAX® Solución están indicados para el tratamiento del trastorno de pánico con o sin agorafobia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: El Alprazolam es un fármaco perteneciente a la familia de las benzodiacepinas, subclase de las triazolbenzodiacepinas, caracterizadas por la incorporación de un anillo triazol a la base benzodiazepínica. Esta variante estructural otorga al Alprazolam propiedades farmacológicas distintivas, tales como una mayor potencia de acción que sus similares (Diazepam, Oxazepam, Clordiazepóxido) y una vida media de eliminación mucho más breve, ya que los metabolitos producidos por su biodegradación son de corta vida y no prolongan la duración de los efectos de la droga. Esto le confiere al Alprazolam una utilización segura y confiable, sin riesgos acumulativos. Los sitios de unión de alprazolam se encuentran en abundancia en la corteza frontal y/o occipital y hay menor cantidad en el hipotálamo, cuerpo estriado y en la médula.

Los efectos del Alprazolam están ligados a una acción agonista específica sobre un receptor central que forma parte del complejo “receptores macromoleculares GABA-OMEGA” (igualmente dominados BZD1, y BZD2) moduladores de la apertura del canal de cloro.

Después de alcanzar la circulación sistémica, el Alprazolam es transportado a la circulación capilar en el cerebro, donde difunde pasivamente el agua extracelular del tejido cerebral. El grado en el cual el Alprazolam se une al complejo receptor benzodiazepínico específico depende de la concentración absoluta de la droga en el cerebro entero.

La unión de las benzodiacepinas al receptor facilita la unión y acción del neurotransmisor endógeno GABA. Es decir que los agonistas benzodiazepínicos acrecientan la fijación del GABA al complejo receptor. La inversa también es cierta: la presencia de GABA incrementa la fijación de las benzodiacepinas.

La activación de este receptor produce un incremento en la permeabilidad de la membrana celular a los iones cloruro. El ingreso de iones cloruro en la célula es acrecentado, el grado de polarización eléctrica a través de la membrana celular aumenta y la célula se torna más resistente a la despolarización. El resultado funcional es el efecto “sedativo” característico de las benzodiacepinas agonistas, observado clínicamente en humanos, así como en animales experimentales intactos.

Las benzodiacepinas clínicamente disponibles difieren ampliamente en su afinidad por el receptor benzodiazepínico. Para las de “alta afinidad”, como el Alprazolam, se requieren cantidades molares relativamente pequeñas para producir un grado dado de ocupación del receptor en comparación con las benzodiacepinas de “baja afinidad”. Las diferencias en la afinidad por el receptor se reflejan en las diferencias correspondientes en el rango posológico terapéutico. La única excepción posible a esta regla general es que se ha informado que el Alprazolam produce una “up relation” de los receptores (incremento del número de receptores) cuando las concentraciones cerebrales son las más bajas del rango usualmente encontrado en humanos. El significado de estos hallazgos no ha sido establecida, aunque podrían estar vinculados a algunos rasgos clínicos típicos del Alprazolam.

La experiencia clínica indica que el Alprazolam 1.5 a 2 mg diarios es comparable en eficacia a 15-20 mg de Diazepam diarios en pacientes ambulatorios con ansiedad, en tanto que los estudios iniciales en pacientes tanto con depresión como con ansiedad sugieren que el Alprazolam es comparable a la imipramina en este grupo.

El Alprazolam al igual que los antidepresivos tricíclicos, es capaz de prevenir el incremento en la densidad de receptores beta-adrenérgicos luego de la administración de Reserpina, lo que no sucede con las otras benzodiacepinas no antidepresivas. Asimismo, el Alprazolam es similar a los antidepresivos tricíclicos e IMAO en su capacidad de incrementar la latencia REM en función de la dosis, efecto que no tienen otras benzodiacepinas. Las indicaciones preferenciales del Alprazolam son los estados de ansiedad, componentes somáticos de la angustia, estados de pánico y depresiones ansiosas.

Farmacocinética: Luego de la administración sublingual se absorbe rápidamente, permitiendo detectar niveles plasmáticos de Alprazolam a partir de los 4 minutos.

Se absorbe rápidamente por vía oral alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre las 0.7 y 2.1 horas. La absorción se retarda en presencia de alimentos, pero no disminuye. Alprazolam y sus metabolitos son amplia y rápidamente distribuidos con un volumen aparente de distribución de 1.02 lt/Kg después de una dosis oral única de 1 mg y de 1.20 lt/Kg después de repetir la dosis. Se une en 80% a las proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina sérica. Su vida media es de 10.6 horas en personas de peso normal y de 21.8 horas en obesas. Se encontró en fetos de ratas, así como en la secreción láctea de las mismas.

Se metaboliza extensamente, se han identificado 29 metabolitos en la orina; los dos metabolitos predominantes son: alfa-hidroxi-alprazolam, 4-hidroxi-alprazolam y una benzofenona derivada del alprazolam. El metabolito benzofenónico es esencialmente inactivo. El 20% de la dosis se excreta en forma inalterada y 80% como metabolitos por orina y heces. A las 72 horas se elimina 94% de una sola dosis. Se ha encontrado que el promedio de la vida media de eliminación plasmática del alprazolam es de aproximadamente 11.2 horas (rango: 6.3-26.9 horas) en adultos sanos. El alprazolam y sus metabolitos son excretados primordialmente en la orina. Los niveles plasmáticos de estos metabolitos son extremadamente bajos. Empero, sus vidas medias parecen ser del mismo orden de magnitud que el alprazolam.

Se han reportado cambios en la absorción, distribución, metabolismo y excreción de benzodiacepinas en una variedad de padecimientos, incluyendo alcoholismo, función hepática deteriorada y función renal deteriorada.

Se ha demostrado cambios también en pacientes geriátricos.

En sujetos sanos se ha observado un promedio de vida media de alprazolam de 16.3 horas (rango: 9.0-26.9 horas, n=16), en comparación con 11.0 horas (rango: 6.3-15.8 horas, n=16) en sujetos adultos sanos.

La coadministración de anticonceptivos orales a mujeres sanas incrementó la vida media del alprazolam en relación con el grupo de mujeres control (media: 12.5, a = 11 vs. 9.6 horas, n=9).

Resultante de la coadministración de cimetidina a los mismos adultos sanos, hubo una prolongación del promedio de la vida media del alprazolam de 12.4 horas (rango 7.2) 14.8 horas, n=9) a 16.6 horas (rango: 10.0-24.3 horas, n=9). En pacientes con daño hepático de origen alcohólico la vida media de alprazolam varió de 5.8 a 65.3 horas (media: 19.7 horas, n=17), en comprobación con las de entre 6.3 y 26.9 horas (media: 11.4 hora, n=17) en sujetos sanos. En un grupo de sujetos obesos la vida media del alprazolam varió de 9.9 a 40.4 horas (media: 21.8 horas, n=12), contra entre 6.3 y 15.8 horas (media: 10.6 horas, n=12) en sujetos sanos.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en pacientes que presentan sensibilidad a las benzodiacepinas.

Tampoco debe administrarse a pacientes cuyo principal síntoma de depresión es el retardo psicomotor, en los que presentan depresión bipolar ni en pacientes con síntomas de psicosis, miastenia gravis o glaucoma de ángulo cerrado. No se use en menores de 18 años de edad.

No se use en combinación con alcohol u otros depresores del Sistema Nervioso Central.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se administre en embarazo ni lactancia, debido a que atraviesa la barrera placentaria y se excreta por la leche según experimentación en animales, en tanto no se conozcan más datos sobre su toxicidad.

Si alprazolam se usa durante el embarazo, o si una mujer se embaraza mientras toma alprazolam, la paciente debe ser informada acerca del peligro potencial para el feto. Los niveles de benzodiacepinas, incluyendo alprazolam, en la leche materna son bajos. Sin embargo, la lactancia no debe emprenderse si se están tomando benzodiacepinas.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos adversos, si ocurren, generalmente se observan al inicio de la terapia y normalmente desaparecen al continuar con el tratamiento o al disminuir la dosis.

Los efectos adversos asociados con el tratamiento con alprazolam en pacientes que participaron en estudios clínicos controlados fueron los siguientes:

En la experiencia poscomercialización, se han reportado las siguientes reacciones adversas:

En muchos de los reportes de casos espontáneos de efectos adversos sobre la conducta, los pacientes estaban recibiendo simultáneamente otros fármacos para el SNC o fueron descritos como pacientes que tienen condiciones psiquiátricas subyacentes. Los pacientes con un trastorno limítrofe de la personalidad, un historial anterior de comportamiento violento o agresivo, o abuso de alcohol o sustancias pueden tener el riesgo de presentar tales eventos. Los casos de irritabilidad, hostilidad y pensamientos intrusos han sido reportados durante la supresión de alprazolam en pacientes con trastorno de estrés postraumático.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos referentes a la teratogenicidad y los efectos en el desarrollo post-natal y el comportamiento después del tratamiento con benzodiacepinas son inconsistentes. Hay evidencia obtenida en algunos estudios previos con otros miembros de la clase de las benzodiacepinas de que la exposición en útero a estos fármacos puede estar asociada con malformaciones.

Los estudios posteriores con los fármacos de la clase de las benzodiacepinas no han proporcionado evidencia clara de algún tipo de defecto.

Se ha reportado que los productos expuestos a las benzodiacepinas durante el tercer trimestre del embarazo o durante el parto muestran ya sea el síndrome del bebé flojo o los síntomas de supresión neonatal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Las benzodiacepinas producen efectos depresivos del SNC cuando se coadministran con alcohol u otros fármacos que producen depresión del SNC.

Las interacciones farmacocinéticas pueden ocurrir cuando el alprazolam se administra junto con fármacos que interfieren en su metabolismo. Los compuestos que inhiben ciertas enzimas hepáticas, (sobre todo el citocromo P-450 3 A4) pueden aumentar la concentración de alprazolam e incrementar su actividad. Los datos de estudios clínicos con alprazolam, los de estudios in vitro con Alprazolam y los estudios clínicos con fármacos metabolizados de manera similar a alprazolam proporcionan evidencia de diversos grados de interacción y posible interacción con alprazolam para una serie de fármacos. En base al grado de interacción y el tipo de datos disponibles, se han elaborado las siguientes recomendaciones:

No se recomienda la coadministración de alprazolam con ketoconazol, itraconazol u otros antimicóticos de tipo azol.

Se recomienda precaución y consideración de la reducción de dosis cuando alprazolam se coadministre con nefazonoda, fluvoxamina y cimetidina.

Se recomienda precaución cuando alprazolam se coadministre con fluoxetina, propoxifeno, anticonceptivos orales, diltiazem o antibióticos macrólidos como eritromicina y la troleandromicina. Las interacciones que involucran inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo, ritonavir) y alprazolam son complejas y dependen del tiempo. Las dosis bajas de ritonavir resultaron en una gran disminución de la depuración de alprazolam, prolongaron su vida media de eliminación ya aumento de los efectos clínicos.

Sin embargo, con una exposición prolongada a ritonavir, la inducción de CYP3A compensa esta inhibición. Esta interacción requerirá un ajuste de dosis o descontinuar el alprazolam.

Los alimentos retardan su absorción pero no la reducen.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: El Alprazolam reduce la velocidad de reacción, por lo que deberá advertirse a los pacientes que manejen maquinaria pesada o vehículos.

NEUPAX® deberá discontinuarse gradualmente, sobre todo en terapias crónicas pues puede causar síntomas de supresión. Alprazolam deberá ser administrado bajo estricta vigilancia médica si es empleado concomitantemente con psicotrópicos o anticonvulsivos, en cuyo caso deberá considerarse cuidadosamente la farmacología de los agentes a emplear, en particular, con aquellos compuestos que puedan potenciar la acción de las benzodiacepinas. Como ocurre con otros medicamentos psicotrópicos, las precauciones usuales con respecto a la administración del fármaco y la magnitud de la prescripción, serán indicadas para pacientes extremadamente deprimidos o en aquellos con planes o ideas suicidas. Se recomienda que la dosis sea limitada a la mínima efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o sobredosificación, que puede ser un verdadero problema en pacientes ancianos o debilitados. Se han informado episodios de hipomanía y manía asociados a la administración de Alprazolam en pacientes con depresión.

El Alprazolam tiene un efecto uricosúrico. Aunque se ha informado que otros medicamentos con efectos uricosúricos débiles han provocado insuficiencia renal aguda, no se han observado casos atribuibles al tratamiento con NEUPAX®.

Se recomienda tener cuidado cuando se trate a pacientes con función renal o hepática deteriorada. Se puede desarrollar hábito y dependencia emocional/física con las benzodiacepinas, incluyendo alprazolam.

Como con todas las benzodiacepinas, el riesgo de dependencia aumenta con dosis más altas y el uso a largo plazo y aumenta posteriormente en pacientes con un historial de alcoholismo o abuso de drogas.

Durante la suspensión del tratamiento con alprazolam, la dosis debe reducirse lentamente en apego a buena práctica médica.

Se sugiere que la dosis diaria de alprazolam se disminuya en no más de 0.5 mg cada tres días.

Algunos pacientes pueden requerir una reducción de dosis aún más lenta.

Los síntomas de suspensión han ocurrido después de una disminución rápida o una suspensión abrupta de las benzodiacepinas incluyendo alprazolam. Éstos pueden ir de disforia leve a insomnio a un síndrome mayor que puede incluir calambres abdominales y musculares, vómito, sudoración, temblor, convulsiones por retirar el tratamiento han ocurrido al disminuir en forma rápida o suspender abruptamente la terapia con alprazolam.

Los trastornos de pánico han sido asociados con trastornos depresivos mayores primarios y secundarios y aumento de los reportes de suicidio entre los pacientes no tratados. Por lo tanto, cuando se usan dosis más altas de alprazolam para tratar pacientes con trastornos de pánico se debe tener la misma precaución que se observa con el uso de cualquier fármaco psicotrópico en el tratamiento de pacientes deprimidos o aquellos en quienes hay razón para esperar ideas suicidas ocultas.

La administración en pacientes severamente deprimidos o suicidas debe hacerse con las precauciones y dosis adecuadas de la prescripción.

El uso de alprazolam no ha sido establecido en ciertos tipos de depresión. Hay que prevenir a los pacientes sobre el uso de alprazolam mientras manejen vehículos automotores o máquinas en otras actividades peligrosas hasta que se establezca que no experimentan somnolencia o vértigo al tomar el fármaco.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de Administración: Oral.

NEUPAX® Comprimidos Sublinguales: “Disuélvase debajo de la lengua”.

Ataque de Pánico y Crisis de Ansiedad Aguda: Administrar un comprimido sublingual al iniciar el ataque de pánico o la crisis de ansiedad aguda, o cuando empiecen los síntomas prodrómicos (en aquellos pacientes que los presenten).

En los pacientes que estén bajo tratamiento para el trastorno de pánico con NEUPAX® Tabletas, se les deberá advertir que posterior a la dosis de rescate con NEUPAX® Comprimidos Sublinguales, deberán suspender la dosis siguiente inmediata de las tabletas (a fin de reducir al mínimo los efectos secundarios indeseables), posterior a lo cual continuará con su esquema posológico establecido.

NEUPAX® Tabletas:

Trastorno de ansiedad: La dosificación óptima de alprazolam es individual de acuerdo a la severidad de los síntomas y a la respuesta de cada paciente. Cuando necesite aumentarse, deberá incrementarse primero la dosis nocturna.

La dosis inicial recomendada es de 0.25 mg a 0.50 mg 3 veces al día, hasta una dosis máxima de 4 mg en 24 horas.

Trastornos de Pánico: Para trastorno de pánico, la dosis inicial también es de 0.5 mg 3 veces al día, pudiéndose aumentar hasta 1 mg cada 3-4 días. Un ajuste más lento puede ser necesario en dosis superiores a 4 mg /día. La dosis total debe dividirse en 3 o 4 tomas distribuidas uniformemente durante todo el día. Se ha utilizado un rango de dosis de 1 a 10 mg al día, con una dosis media de 5 a 6 mg al día.

Aunque con dosis de 2 mg/día se ha alcanzado una reducción de los ataques de pánico, se ha observado que dosis superiores a los 6 mg/día incrementan la posibilidad de que los ataques desaparezcan. Es necesario individualizar el ajuste de la dosis para alcanzar la respuesta deseada al tratamiento y reducir al mínimo los efectos secundarios indeseables.

NEUPAX® Solución: La dosis óptima debe individualizarse con base a la severidad de los síntomas y la respuesta individual del paciente. La dosis habitual generalmente llenará las necesidades de la mayoría de los pacientes. En los pacientes que requieran dosis más altas, la dosis se debe aumentar lentamente para evitar los efectos adversos. En general, los pacientes que no han recibido previamente medicamentos psicotrópicos requerirán dosis algo más bajas que aquellos tratados anteriormente con los tranquilizantes menores, antidepresivos o hipnóticos. Se recomienda seguir el principio general de usar la dosis más baja efectiva en pacientes geriátricos o pacientes débiles para impedir el desarrollo de ataxia o sobresedación.

La concentración de Alprazolam gotas es de 0.75 mg/ml. Cada ml equivale a 20 gotas.

Duración del tratamiento: Hay datos disponibles para apoyar el uso hasta por 6 meses para ansiedad y depresión, y hasta por 8 meses en el tratamiento del trastorno de pánico.

Suspensión del tratamiento: Para suspender el tratamiento con alprazolam, la dosis debe reducirse lentamente en apego a las buenas prácticas médicas. Se sugiere que la dosis diaria de alprazolam se disminuya por no más 0.5 mg cada 3 días. Algunos pacientes pueden requerir una reducción de dosis aún más lenta.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En caso de sobredosis, las manifestaciones son de ataxia y somnolencia. Deberá inducirse el vómito y efectuar lavado gástrico. Además de tener bajo vigilancia médica al paciente procurando mantener sus signos vitales estables. Una dosis tóxica en animales, provocó colapso cardiopulmonar que pudo ser manejada con ventilación mecánica y una infusión intravenosa de levarterenol.

Los síntomas de sobredosis con alprazolam son derivados de su acción farmacológica e incluyen mareo, discurso mal articulado, incoordinación motora, coma, depresión respiratoria.

Las secuelas raras son raras a menos que otros fármacos y/o etanol se ingieran simultáneamente.

El tratamiento de la sobredosis consiste principalmente en brindar soporte respiratorio y cardiovascular.

El valor de la diálisis no ha sido determinado. Flumazenil puede usarse como tratamiento adjunto para el manejo de la función respiratoria y cardiovascular asociada con la sobredosis.

PRESENTACIONES:

Comprimidos Sublinguales

Caja con 15 comprimidos de 0.50 mg.

Tabletas

Caja con 30 o 90 tabletas de 0.25 mg y 0.50 mg.

Caja con 30 tabletas de 1 mg y 2 mg.

Solución

Caja con un frasco gotero (0.75 mg/mL) con 20 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

Consérvese el frasco bien cerrado.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni la lactancia. No se recomienda su empleo en menores de 18 años. El uso prolongado, aun a dosis terapéutica, puede causar dependencia. No se administre con otros depresores del Sistema Nervioso Central. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Atención fenilcetonúricos, este producto contiene fenilalanina (Comprimido Sublingual).

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

pharmacovigilance@lab-armstrong.com.mx

ARMSTRONG LABORATORIOS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

División del Norte No. 3311, Col. Candelaria Coyoacán

C.P. 04380, Coyoacán, Ciudad de México, México

Regs. Núms. 206M2002, 308M93 y 142M2008 SSA II

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