FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Alprazolam 0.25 mg
Sulpirida 50.00 mg
Excipiente cbp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: NEUPAX® DUO-S es un ansiolítico modificador de la respuesta psicosomática. Está indicado en el tratamiento de los síntomas y signos psicosomáticos de enfermedades orgánicas y funcionales, particularmente gastritis, úlcera gastroduodenal, vómitos, colitis ulcerosa, colon irritable, hipertensión arterial, palpitaciones, precordialgia, tensión premenstrual, etc.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacodinámicas:

Alprazolam: El Alprazolam es un fármaco con propiedades ansiolíticas, perteneciente al grupo de las Benzodiazepinas, subclase de las triazol-Benzodiazepinas, que se caracterizan por la incorporación de un anillo triazol a la base benzodiazepínica. Esta variante estructural otorga al Alprazolam propiedades farmacológicas distintivas, tales como una mayor potencia de acción que sus similares (Diazepam, Oxazepam, Clordiazepóxido) y una vida media de eliminación mucho más breve, ya que los metabolitos producidos por su biodegradación son de corta vida y no prolongan la duración de los efectos de la droga. Esto permite su utilización segura y confiable, sin riesgos acumulativos.

Como toda Benzodiazepina, el Alprazolam es un ansiolítico que tiene, además, todas las propiedades comunes al grupo: sedativas, hipnóticas, anticonvulsivantes, miorrelajantes; las que podrían presentarse según el rango posológico. No obstante, a las dosis aconsejadas, no alcanza estos efectos.

Comparado con el Diazepam, prototipo de las Benzodiazepinas, el Alprazolam parece ser 10 a 20 veces más potente (p/p) en el control de las manifestaciones de la ansiedad, en tanto que en los estados de ansiedad con depresión, su efectividad antidepresiva es comparable a la de la Imipramina. Los resultados en los ataques de pánico, asociados o no a agorafobia, han resultado francamente exitosos, con una acción muy efectiva y de rápida instalación.

Las indicaciones básicas del Alprazolam son los trastornos de ansiedad, los componentes somáticos de la angustia, los estados de pánico y las depresiones ansiosas.

Mecanismo de acción: El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro.

El receptor GABA es un complejo proteínico asociado a los canales de cloro, que posee a la vez tres sitios de reconocimiento separado pero interactivo: el de unión con el ácido gamma-aminobutírico, el de unión con las Benzodiazepinas y el de unión con los barbitúricos; el etanol y el Meprobamato como agonistas y la Picrotoxina como antagonista.

Las Benzodiazepinas acrecientan la fijación del GABA por interacción alostérica de los sitios de unión, promoviendo la apertura directa del canal del ion cloruro con inhibición neuronal como resultado final.

Las Benzodiazepinas, los barbitúricos, el Meprobamato y el alcohol tienen efectos sedativos y pueden sustituirse uno por otro en el alivio de los síntomas de supresión. Sin embargo, las Benzodiazepinas ejercen un efecto ansiolítico no manifestado por los barbitúricos y distinto de los efectos sedativos que comparten con el etanol y el Meprobamato.

Al unirse al receptor, el Alprazolam produce un aumento de la frecuencia de apertura del canal de cloro que se encuentra acoplado al receptor central; al abrirse este canal, entra cloro dentro de la célula y se hiperpolariza la membrana, produciéndose una inhibición de la actividad bioeléctrica de las neuronas.

Este es el mecanismo por el cual las Benzodiazepinas producen sus efectos farmacológicos: acción ansiolítica, anticonvulsivante, panicolítica, miorrelajante, etc., ya que los receptores GABA dan lugar a efectos inhibitorios del sistema nervioso central.

Las Benzodiazepinas clínicamente disponibles difieren ampliamente en su afinidad por el receptor a Benzodiazepinas. Para las de “alta afinidad”, como al Alprazolam, se requieren cantidades molares relativamente pequeñas para producir un grado dado de ocupación del receptor, en comparación con las Benzodiazepinas, de “baja afinidad”. Las diferencias en la afinidad por el receptor se reflejan en las diferencias correspondientes en el rango posológico terapéutico.

La experiencia clínica indica que la administración de 1.5 a 2 mg diarios de Alprazolam es comparable en eficiencia a 15-20 mg de Diazepam diarios en pacientes ambulatorios con ansiedad, en tanto que los estudios iniciales en pacientes tanto con depresión como con ansiedad sugieren que el Alprazolam es comparable a la Imipramina en este grupo.

Sulpirida: La Sulpirida es un neuroléptico atípico perteneciente al grupo de los derivados Benzamídicos (Amisulpirida, Sultoprida, Sulpirida).

Estos compuestos tienen una acción bipolar caracterizada por una acción desinhibitoria en dosis bajas, y otra sedante en dosis altas, que se deberían a una afinidad diferente frente a los receptores Dopaminérgicos.

La Sulpirida es un bloqueante Dopaminérgico selectivo sobre los receptores D2 de las vías mesolímbica y mesocortical, sin acción sobre otros subtipos de receptores: D1, D3, D4 y D5. Dicha selectividad le confiere una mejor tolerabilidad clínica.

La Sulpirida es un neuroléptico atípico, de acción bipolar, que a las dosis bajas propuestas ejerce una acción activadora (desinhibitoria), simulando un efecto dopaminomimético, sobre todo a nivel de las estructuras hipotalámicas, lo que explicaría su actividad en las enfermedades psicosomáticas.

Con dosis superiores a los 600 mg/día, se comporta como un neuroléptico clásico (antagonista Dopaminérgico). Aumentando la dosis a 1200 mg/día se obtiene una disminución de las ideas delirantes y alucinaciones, pero su acción en este sentido es menos eficaz que la de las Butirofenonas.

En dosis bajas (de 50 a 200 mg/día) se la emplea en clínica médica por sus efectos antidepresivos (estimulantes).

Los excelentes efectos terapéuticos demostrados en pacientes con trastornos gastroentéricos (úlcera gastroduodenal, gastritis, etc.) han sido ampliamente divulgados por la escuela francesa. Queda por aclarar si estos efectos son primariamente producidos por el fármaco (efecto alfa bloqueante) o secundariamente por su acción psicoestimulante y antiemética.

Propiedades Farmacocinéticas:

Alprazolam: A continuación de su administración oral, el Alprazolam es rápida y extensamente absorbido en el tracto gastrointestinal, con un metabolismo pre-sistémico insignificante. La biodisponibilidad oral es del 92%. Las concentraciones plasmáticas pico son alcanzadas 1-2 horas después de la administración, en ayunas. A la dosis oral de 1 mg produce niveles plasmáticos pico (Cmax) en el rango de 10-25 μg/L. La Cmax varía proporcionalmente con la dosis.

El Alprazolam es rápidamente distribuido a través del cuerpo, con un volumen de distribución de 0.7-1.4 L/kg. La droga se liga en un 70-80% a las proteínas del plasma, primariamente a la albúmina, aunque cierta fijación a la glicoproteína α 1-ácida también puede ocurrir. La extensión de la ligadura es independiente de la concentración dentro y más allá del rango terapéutico. La vida media de eliminación plasmática en voluntarios jóvenes sanos es de 8-15 horas (media 12 hrs.), mientras el clearance corporal total es de 0.8-1.2 mL/min/kg.

La eliminación se puede describir mediante un modelo de un compartimiento. La farmacocinética de la droga es lineal, siendo independientes de la dosis, la vida media de eliminación y el clearance, en tanto que la Cmax y el AVC se incrementan proporcionalmente con la dosis. Durante la terapia multidosis crónica, el nivel de equilibrio ("steady state") medio plasmático cambia en 10 μg/L para cada incremento de dosis de 1 mg por día. Sin embargo, hay considerable variabilidad interindividual, probablemente por diferencias en el metabolismo. Como consecuencia de su extenso metabolismo por oxidación hepática, el clearance y la vida media del Alprazolam pueden ser influenciados por los factores que alteran la capacidad oxidante hepática. Alprazolam, en común con otras Benzodiazepinas que son sometidas a metabolismo oxidativo hepático, podría acumularse en mayor medida en los pacientes con enfermedad hepática alcohólica que en los sujetos sanos, por lo que la dosis diaria puede requerir ser reducida a la mitad. Alprazolam es eliminado por biotransformación y sus metabolitos son excretados principalmente por vía renal (80%).

En el animal, al igual que otras Benzodiazepinas, se recupera a nivel feto-placentario y en la leche materna.

Sulpirida: A continuación de su administración oral, la Sulpirida es extensamente absorbida en el tracto gastrointestinal en 4.5 horas. Después de la absorción de un comprimido de 200 mg de Sulpirida el pico plasmático alcanzado es de 0.73 mg/l.

La biodisponibilidad de la formulación oral es del 25 al 35%, las diferencias entre pacientes pueden ser muy importantes. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a las dosis administradas. La Sulpirida difunde rápidamente hacia los tejidos; principalmente hacia el hígado y el riñón.

El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0.94 L/kg. La tasa de fijación a las proteínas plasmáticas es inferior al 40%, el coeficiente de distribución entre eritrocitos y plasma es de 1.

El pasaje hacia la leche materna ha sido estimado en 1/1000 de la dosis diaria. Las determinaciones realizadas en animales con ayuda de Sulpirida marcada con C14, evidenció que atraviesa con dificultad la barrera placentaria.

Contrariamente a lo observado en los animales, en el hombre la Sulpirida sufre una escasa metabolización, recuperándose aproximadamente un 92% en orina en forma inmodificada, tras una dosis administrada por vía intramuscular. La vida media de eliminación plasmática es de 7 horas y el clearance total es de 126 mL/min. Su excreción es esencialmente renal mediante filtración glomerular.

Fundamento De la Asociación: La ansiedad es una reacción normal, pero cuando es severa e incapacitante se toma patológica. Es necesaria una evaluación cuidadosa del paciente, puesto que la ansiedad puede ser consecuencia de una enfermedad física subyacente o síntoma de una depresión de fondo o de una enfermedad cerebral orgánica que requiere tratamientos específicos.

En las denominadas enfermedades psicosomáticas se trata de pacientes con determinadas características de personalidad que presentan en forma crónica o cíclica, lesiones orgánicas de mayor o menor complejidad y/o riesgo de complicaciones: gastritis, úlcera gastroduodenal, colon irritable, hipertensión arterial, psoriasis, etc.

El stress psicosocial puede generar una serie de trastornos funcionales, sin sustrato orgánico, pero con importante influencia en la calidad de vida de los pacientes, involucrando diversas áreas (digestiva, cardio-respiratoria, génito-urinaria) dando lugar a una variada y abundante gama de signos y síntomas.

NEUPAX® DUO-S ha sido diseñado para el tratamiento de los síntomas y signos que acompañan a los trastornos orgánicos o funcionales del tracto gastrointestinal y otros procesos psicosomáticos tales como dispepsia funcional, reflujo, distensión postprandial, vómitos, úlcera gastroduodenal, colon irritable, colitis ulcerosa, hipertensión arterial, palpitaciones, precordialgia, tensión premenstrual, etc.

Por su doble enfoque farmacológico constituye un estabilizador psicosomático.

CONTRAINDICACIONES: Antecedentes de hipersensibilidad a Benzodiazepinas o alguno de los componentes de la formulación. No debe administrarse a pacientes cuyo principal síntoma de depresión es el retardo psicomotor. No debe administrarse a pacientes que cursan con fase depresiva del trastorno bipolar; ni pacientes con síntomas positivos de psicosis o crisis psicótica. No debe usarse en pacientes con Miastenia gravis, Glaucoma de ángulo cerrado, ni en combinación con alcohol u otros depresores del sistema nervioso central; ni en pacientes con Insuficiencia respiratoria descompensada. No debe administrarse a pacientes con Feocromocitoma. No debe usarse en menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No utilice NEUPAX® DUO-S durante el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Cuando se presentan efectos secundarios, éstos se observan habitualmente al iniciar el tratamiento, tendiendo a desaparecer con la prosecución del mismo. Los eventos adversos asociados con el tratamiento con Alprazolam en pacientes que participaron en estudios clínicos, fueron los siguientes:

• Todos los trastornos descritos fueron reversibles ante la suspensión del tratamiento.

En la experiencia poscomercialización de Alprazolam, se han reportado las siguientes reacciones adversas:

En muchos de los reportes de casos espontáneos de efectos adversos sobre la conducta, los pacientes estaban recibiendo simultáneamente otros fármacos para el SNC o fueron descritos como pacientes que tienen condiciones psiquiátricas subyacentes. Los pacientes con un trastorno limítrofe de la personalidad, un historial anterior de comportamiento violento o agresivo, o abuso de alcohol o sustancias pueden tener el riesgo de presentar tales eventos. Los casos de irritabilidad, hostilidad y pensamientos intrusos han sido reportados durante la supresión de Alprazolam en pacientes con trastorno de estrés postraumático.

Muy raramente se han registrado, con el uso de Alprazolam en dosis elevadas y por tiempo prolongado, los siguientes síntomas: alucinaciones, despersonalización, diplopía, disgeusia, trastornos hepáticos e ictericia.

Relacionado con el uso de Sulpirida, se han observado y descrito:

• Todos los trastornos descritos fueron reversibles ante la suspensión del tratamiento y en algunos casos aplicación de antiparkinsonianos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios de Teratogenicidad no han demostrado la aparición de toxicidad fetal. Tampoco se han registrado malformaciones fetales durante muchos años de uso clínico, sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de malformaciones tras la administración de Alprazolam y Sulpirida durante el embarazo. Por lo que deberá advertirse a los pacientes bajo terapia con este producto que avisen a su médico si se embarazan; y no deberán amamantar mientras lo estén tomando. No se tienen noticias de que tenga efectos mutagénicos, carcinogénicos o sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

• Depresores del Sistema Nervioso Central: (otras Benzodiazepinas, tranquilizantes no benzodiazepínicos, analgésicos y antitusivos derivados opiáceos, barbitúricos, antihistamínicos H1, alcohol): No es recomendable el uso simultáneo pues se potencian los efectos.

• Imipramina y Desipramina: Aumentan sus concentraciones plasmáticas en la fase estable con el uso de Alprazolam.

• Cimetidina y anticonceptivos orales: Disminuyen la eliminación de Alprazolam (y otras Benzodiazepinas), por lo que se eleva el nivel de éste, con el consiguiente riesgo de aparición de los efectos adversos. Con Cimetidina, se ha comprobado un mayor riesgo de somnolencia.

• L-dopa: En combinación con Sulpirida, antagonizan su efecto recíprocamente.

• Antihipertensivos: (incluyendo IECAs) Sulpirida tiene un efecto hipotensor aditivo.

• Cisaprida: Puede aumentar el efecto de sedación de las Benzodiazepinas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Muy raramente se han registrado trastornos hepáticos con elevación de enzimas e hiperbilirrubinemia.

Efectos endocrinos-metabólicos reversibles al suspender el tratamiento como la hiperprolactinemia.

PRECAUCIONES GENERALES: La ingestión de alcohol y otros fármacos depresores del sistema nervioso central puede potenciar los efectos de NEUPAX® DUO-S. En algunos pacientes el producto puede llegar a modificar la capacidad de atención, por lo que debe prevenirse a aquellos sujetos que realicen tareas delicadas (manejo de vehículos o maquinarias, atención de dispositivos de control, etc.).

En caso de ser necesaria la suspensión del tratamiento, se deberá efectuar gradualmente para evitar la aparición de un síndrome de supresión.

Al igual que con todas las Benzodiazepinas, el uso de Alprazolam en altas dosis y por tiempo prolongado (más de 4 mg/día por más de 8-12 semanas), puede dar lugar a un cierto grado de dependencia física y/o psíquica que se manifiesta por algunos signos al suprimir la medicación, pudiendo, llegar a presentarse desde disforia leve, cefalea, e insomnio y ansiedad importante, hasta un síndrome complejo incluyendo calambres musculares y abdominales, vómitos, transpiración profusa, temblores y convulsiones.

Se han descrito raros casos donde esta sintomatología se registró con el uso de dosis habituales, sobre todo en sujetos con antecedentes de dependencia (por ejemplo: alcohólicos). La mayoría de las veces el cuadro aparece ante la suspensión brusca del tratamiento o el descenso brusco de las dosis.

En ciertos casos resulta difícil determinar si se trata de síntomas desencadenados por interrupción del tratamiento o de la reaparición de síntomas iniciales que motivaron la prescripción de Alprazolam. En general, en el síndrome de supresión se presentan síntomas nuevos que declinan con el tiempo.

Si en un paciente tratado con el producto se presenta hipertermia brusca sin causa evidente, deberá suspenderse preventivamente el tratamiento de inmediato, ya que se podría estar en presencia de un “síndrome maligno por neurolépticos” caracterizado por hipertermia, palidez y trastornos neurovegetativos.

Las Benzodiazepinas en general, deben ser utilizadas con precaución.

En casos de insuficiencia respiratoria las Benzodiazepinas pueden agravar la hipoxia. En pacientes con deterioro de la función renal o adultos mayores o pacientes con Parkinson (o Parkinsonismos) tratados con L-dopa o epilépticos puede ser necesario el ajuste de dosis.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

La dosis se adaptará según criterio médico al cuadro clínico de cada paciente.

A modo de orientación se aconseja 1 comprimido 2 o 3 veces por día.

En adultos mayores, niños o portadores de insuficiencia renal severa, debe iniciarse el tratamiento con las dosis menores.

De ser posible, la duración del tratamiento debería estar entre las 4 a 12 semanas, aconsejándose la disminución paulatina de la dosis al suspender el mismo.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: El signo más característico es el sueño profundo provocado por el Alprazolam, que puede llegar al coma según la cantidad ingerida.

La Sulpirida, por su parte, puede llegar a provocar crisis discinéticas del tipo de tortícolis espasmódica, la protrusión lingual o el trismus. En muy raras ocasiones se manifiestan síndromes parkinsonianos graves y coma.

El tratamiento consiste en lavado gástrico, si el accidente es detectado en los primeros momentos. Posteriormente debe realizarse un tratamiento sintomático controlando los parámetros vitales (funciones respiratoria y cardiovascular) en medio hospitalario.

El tratamiento de la sobredosis es usualmente sintomático y la diálisis peritoneal o la hemodiálisis son inefectivas e innecesarias. Se debe vigilar sobre todo las funciones respiratorias y cardiovasculares en un medio especializado, hasta que la evolución sea favorable.

La administración de Flumazenil puede ser útil para el diagnóstico y/o el tratamiento de una sobredosificación intencional o accidental con Benzodiazepinas.

PRESENTACIONES: Caja con 10, 20 o 30 comprimidos.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para Médicos. Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y lactancia. No se administre con alcohol u otros depresores del sistema Nervioso Central. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Su uso prolongado aun a dosis terapéuticas puede provocar dependencia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

ARMSTRONG LABORATORIOS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

División del Norte No. 3311, Col. Candelaria Coyoacán

C.P. 04380, Deleg. Coyoacán, Ciudad de México, México.

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