FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada jeringa prellenada contiene:
Filgrastim 300 μg (equivalente a 30 MU)
Vehículo cs 0.5 mL
Factor estimulante de colonias de granulocitos de origen ADN recombinante expresado en Escherichia coli.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

NEUPOGEN® está indicado:

• Para reducir la duración de la neutropenia y la incidencia de la neutropenia febril en los pacientes con neoplasias (con excepción de leucemia mieloide crónica y los síndromes mielodisplásicos) que reciben tratamiento con quimioterapia citotóxica convencional, así como para disminuir la duración de la neutropenia y sus secuelas clínicas en los pacientes sometidos a tratamiento mielosupresor seguido de trasplante de médula ósea (TMO) y con riesgo de neutropenia grave prolongada.

• Para reducir la duración de la neutropenia febril en pacientes con leucemia mieloide aguda sometidos a quimioterapia de inducción o de consolidación.

• Para la movilización autóloga de células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre periférica tras la quimioterapia mielosupresora, así como para la movilización alógena de células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre periférica en donantes sanos.

• Para la administración prolongada en adultos y niños con neutropenia grave, congénita, cíclica o idiopática con una cuenta absoluta de neutrófilos (CAN), ≤ 0.5 x 109/L, y antecedentes de infecciones recurrentes o graves, para aumentar el número de neutrófilos y reducir la incidencia y la duración de episodios infecciosos.

• Para el tratamiento de la neutropenia persistente (CAN ≤ 1.0 x 109/L) en pacientes con infección avanzada por el VIH, para reducir el riesgo de infecciones bacterianas, cuando no resulten adecuadas otras opciones terapéuticas para la neutropenia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Citocinas.

Código ATC: L03AA02

El FEC-G (factor estimulante de colonias de granulocitos humanos) es una glucoproteína que regula la producción y liberación de neutrófilos funcionales de la médula ósea. NEUPOGEN®, que contiene FEC-G humano genotecnológico metionílico (filgrastim) incrementa considerablemente la cuenta de neutrófilos en sangre periférica, en un plazo de veinticuatro horas, con un aumento mínimo en el número de monocitos. En algunos pacientes con neutropenia crónica grave (NCG), filgrastim también puede inducir un leve incremento en el número de eosinófilos y basófilos circulantes, con respecto a los valores basales; algunos de estos pacientes pueden presentar eosinofilia o basofilia desde antes del tratamiento. El incremento en la cuenta de los neutrófilos es dependiente de la dosis a las dosis recomendadas. Los neutrófilos producidos en respuesta a filgrastim muestran una función normal o aumentada, de acuerdo con las pruebas de función quimiotáctica y fagocítica. Una vez terminado el tratamiento con filgrastim, el recuento de los neutrófilos circulantes se reduce en un 50% en un periodo de 1 a 2 días y regresa a sus valores normales en un plazo de 1 a 7 días.

El empleo de filgrastim en pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica reduce de forma significativa la incidencia, gravedad y duración de la neutropenia y de la neutropenia febril. El tratamiento con filgrastim reduce significativamente la duración de la neutropenia febril, el uso de antibióticos y la hospitalización, tras la quimioterapia de inducción en la leucemia mieloide aguda o terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea. La incidencia de fiebre e infecciones documentadas no disminuyó en estas condiciones clínicas. No se redujo la duración de la fiebre en los pacientes sometidos a terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea.

Filgrastim, ya sea administrado solo o tras la quimioterapia, moviliza las células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre periférica. De este modo, resulta posible obtener estas células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica e infundirlas después de la terapia de alta-dosis de quimioterapia citotóxica, ya sea en lugar del trasplante de médula ósea o además de éste. Dado que la infusión de células progenitoras hematopoyéticas acelera la recuperación hematopoyética, reduce la duración del riesgo de complicaciones hemorrágicas y la necesidad de transfusiones de plaquetas.

Los pacientes que recibieron células progenitoras hematopoyéticas alogénicas de sangre periférica movilizadas con NEUPOGEN® experimentaron una recuperación hematológica significativamente más rápida, la cual se tradujo en un descenso importante del tiempo transcurrido hasta la recuperación de plaquetas sin apoyo transfusional en comparación con los pacientes sometidos a trasplante alogénico de médula ósea.

El empleo de filgrastim en pacientes, tanto niños como adultos, con NCG (neutropenia congénita severa, neutropenia cíclica e idiopática) induce un aumento sostenido en la cuenta absoluta de neutrófilos en sangre periférica y reduce el número de infecciones y procesos relacionados.

El empleo de filigrastim en pacientes infectados por el VIH mantiene la cuenta normal de neutrófilos para permitir la dosis pautada de los antivirales y/u otros medicamentos mielosupresores. No hay evidencia de que en los pacientes seropositivos tratados con filgrastim aumente la replicación del VIH.

Como sucede con otros factores de crecimiento hematopoyéticos, para el FEC-G se han demostrado propiedades estimulantes in vitro sobre las células endoteliales humanas.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Después de la administración SC (subcutánea), filgrastim se absorbe rápidamente y se obtienen las concentraciones séricas máximas entre las 2 a 8 horas después de la dosificación. La vida media de eliminación después de la dosificación se se encuentra usualmente entre las 2 y 4 horas. La depuración y la vida media dependen de la dosis y de la cuenta de neutrófilos. Cuando se satura la depuración mediada por neutrófilos por concentraciones altas de filgrastim o cuando disminuye por neutropenia, predomina la vía de depuración lineal y la farmacocinética parece lineal. Se estima que la biodisponibilidad absoluta del filgrastim, después de la administración SC es de 62% para una dosis de 375 mcg y de 72% para la dosis de 750 mcg. Después de discontinuar la dosis, las concentraciones de filgrastim disminuyen hasta concentraciones endógenas en las siguientes 24 horas.

Se evidencia una disminución en las concentraciones séricas de filgrastim después de múltiples dosificaciones en sujetos sanos y en pacientes con cáncer antes de la quimioterapia. Este incremento en la depuración de filgrastim es dependiente de la dosis y la magnitud del incremento parece estar cercanamente relacionada con el grado de neutrofilia de los pacientes que lo reciben, lo cual es consistente con el incremento en la depuración mediada por neutrófilos por el conjugado expandido de neutrófilos. En pacientes que recibieron filgrastim después de la quimioterapia, se mantuvieron concentraciones séricas estables hasta alcanzar la recuperación hematopoyética.

Distribución: Existe una correlación lineal positiva entre la dosis de NEUPOGEN® y la concentración sérica de filgrastim. Las concentraciones séricas se mantienen por encima de 10 ng/mL durante 8 a 16 horas después de la administración subcutánea de las dosis recomendadas. El volumen de distribución en la sangre es aproximadamente de 150 mL/kg.

Eliminación: Tras la administración continua de NEUPOGEN® durante periodos de hasta 28 días en pacientes que se recuperan de un trasplante autólogo de médula ósea, no se observaron datos de acumulación del fármaco y las vidas medias de eliminación se mantuvieron en niveles similares.

La depuración de filgrastim sigue una farmacocinética de primer orden después de la administración subcutánea. La vida media sérica de eliminación de filgrastim es de 3.5 horas, con una velocidad de eliminación de aproximadamente a 0.6 mL/min/kg.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Pediátrica: La farmacocinética del filgrastim en pacientes pediátricos después de la quimioterapia es similar a la de los adultos que recibieron la misma dosis establecida con base en el peso corporal, lo que sugiere que no hay diferencias relacionadas con la edad en la farmacocinética del filgrastim.

Geriátrica: No están disponibles los datos farmacocinéticos en pacientes geriátricos (> 65 años).

Disfunción hepática o renal: Los estudios de filgrastim en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave demuestran que exhibe unos perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos similares a los vistos en sujetos sanos. Bajo estas circunstancias no se requiere el ajuste de la dosis. Se observó una tendencia hacia una mayor exposición sistémica al filgrastim en los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) comparado con sujetos sanos y con pacientes con depuración de creatinina de 30 a 60 mL/min.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

No se use durante el embarazo o lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los datos del uso de filgrastim en mujeres embarazadas es limitado o inexistente. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Una mayor incidencia de pérdida de embriones se ha observado en conejos expuestos a dosis altas múltiples en comparación con las dosis cllnicas, así como en la presencia de toxicidad materna (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Existen informes en la literatura médica en los que se demostró el paso transplacentario de filgrastim en mujeres embarazadas.

No se recomienda la administración de NEUPOGEN® durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si filgrastim/metabolitos son excretados en la lecha materna. No se puede excluir el riesgo para los recién nacidos/infantes. Debe tomarse una decisión de suspender la lactancia o suspender/abstenerse de la terapia con NEUPOGEN® considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

Las reacciones adversas más graves que se pueden presentar durante el tratamiento con NEUPOGEN® incluyen: reacción anafiláctica, eventos adversos pulmonares graves (incluyendo neumonía intersticial y SDRA), síndrome de fuga capilar, esplenomegalia grave/ruptura esplénica, transformación a síndrome mielodisplásico o leucemia en pacientes con NCG, EICH en pacientes que recibían trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de células progenitoras de sangre periférica y crisis de células falciformes en pacientes con enfermedad de células falciformes.

Las reacciones adversas que se han notificado de manera más frecuente son fiebre, dolor musculoesquelético (incluyendo dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, dolor torácico musculoesquelético, dolor cervical) anemia, vómito y náusea. En ensayos clínicos que se realizaron en pacientes con cáncer, el dolor musculoesquelético fue leve o moderado en 10%, y severo en 3% de los pacientes.

Resumen tabulado de reacciones adversas: Los datos en la siguiente tabla describen las reacciones adversas informadas en ensayos clínicos y reportes espontáneos. Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan los efectos no deseables en orden decreciente de gravedad.

a Ver la subsección c (ver Descripción de algunas reacciones secundarias y adversas).

b Ha habido reportes de Enfermedad de Injerto contra Huésped y mortalidad asociada en pacientes después del trasplante alogénico de médula ósea (consultar la subsección c de Reacciones secundarias y adversas).

c Incluye dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor en extremidades, dolor musculoesquelético, dolor torácico musculoesquelético, dolor de cuello.

d Los casos se observaron en el entorno de post-comercialización en pacientes que se sometieron a trasplante de médula ósea o movilización de células progenitoras en sangre periférica.

e Eventos adversos con una incidencia superior en pacientes que reciben NEUPOGEN® en comparación con placebo y asociados con las secuelas de las enfermedades subyacentes o quimioterapia citotóxica.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

Hipersensibilidad: En ensayos clínicos y en la experiencia post-comercialización, se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxis, erupción, urticaria, angioedema, disnea e hipotensión durante el tratamiento inicial o subsecuente. En algunos casos, los slntomas se han repetido con la reexposición, sugiriendo una relación causal. NEUPOGEN® se debe suspender permanentemente en pacientes que experimenten reacciones alérgicas graves.

Acontecimientos adversos pulmonares: En ensayos clínicos y en la experiencia post-comercialización, se han notificado efectos adversos pulmonares incluyendo enfermedad pulmonar intersticial, edema pulmonar e infiltración pulmonar, en algunos casos, teniendo como resultado insuficiencia respiratoria o SDRA, los cuales pueden ser mortales (ver Precauciones generales).

Esplenomegalia y ruptura esplénica: Se han notificado casos de esplenomegalia y ruptura esplénica tras la administración de filgrastim. Algunos casos de ruptura esplénica resultaron ser mortales (ver Precauciones generales).

Síndrome de fuga capilar: Los casos de síndrome de fuga capilar se informaron con el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos. Estos generalmente ocurrieron en pacientes con enfermedades malignas avanzadas, sepsis, recibiendo múltiples agentes quimioterapéuticos o sometidos a aféresis (ver Precauciones generales).

Vasculitis cutánea: Se han notificado casos de vasculitis cutánea en pacientes tratados con NEUPOGEN®. Se desconoce el mecanismo de la vasculitis en pacientes tratados con NEUPOGEN®. La vasculitis cutánea ha sido notificada en el 2% de los pacientes con NCG durante el uso a largo plazo.

Leucocitosis: Se ha observado leucocitosis (recuento de leucocitos > 50 x 109/L) en el 41% de los donantes sanos y trombocitopenia transitoria (plaquetas < 100 x 109/L) tras la administración de filgrastim y se observó leucocitoaféresis en el 35% de los donantes (ver Precauciones generales).

Síndrome de Sweet: Se han notificado casos de síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda) en pacientes tratados con NEUPOGEN®.

Pseudogota (condrocalcinosis por pirofosfato): Se ha notificado pseudogota (condrocalcinosis por pirofosfato) en pacientes con cáncer tratados con NEUPOGEN®.

EICH: Se han notificado casos de EICH y muertes en pacientes que recibieron FEC-G tras el trasplante alogénico de medula ósea (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Población pediátrica: Datos de estudios clínicos en pacientes pediátricos indican que la seguridad y eficacia de NEUPOGEN® son similares en adultos y en niños que reciben quimioterapia citotóxica, lo que sugiere que la farmacocinética de filgrastim no cambia con la edad. La única reacción adversa consistentemente notificada fue el dolor musculoesquelético, que no cambia respecto a la experiencia en la población adulta.

No hay datos suficientes para evaluar el uso de NEUPOGEN® en pacientes pediátricos.

Otras poblaciones especiales:

Uso geriátrico: No se han observado diferencias globales en la seguridad y eficacia en los pacientes mayores de 65 años en comparación con los pacientes adultos jóvenes (> 18 años) que reciben quimioterapia citotóxica, y, en la experiencia clínica, no se han identificado diferencias entre las respuestas de los pacientes de edad avanzada y los adultos jóvenes. No hay datos suficientes para evaluar el uso de NEUPOGEN® en pacientes geriátricos en otras indicaciones aprobadas de NEUPOGEN®.

Pacientes pediátricos con NCG: Se han notificado casos de densidad ósea disminuida y osteoporosis en pacientes pediátricos con neutropenia crónica grave que reciben tratamiento crónico con NEUPOGEN®.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación riesgo-beneficio del medicamento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Filgrastim se analizó en estudios de toxicidad de dosis repetida hasta por 1 año, lo que reveló cambios atribuibles a las acciones farmacológicas esperadas, incluyendo el incremento en los leucocitos, hiperplasia mieloide en médula ósea, granulocitopoyesis extramedular y esplenomegalia. Todos estos cambios se revirtieron después de suspender el tratamiento.

Carcinogenicidad: No se ha estudiado el potencial carcinogénico del filgrastim. El filgrastim no logró inducir mutaciones en los genes bacterianos ya sea en presencia o en ausencia del sistema de enzimas que metabolizan fármacos.

Se ha demostrado que ciertas células malignas expresan receptores al factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G). No puede excluirse la posibilidad de que el filgrastim pueda actuar como factor de crecimiento para cualquier tipo de tumor.

Fertilidad: Filgrastim no afectó el desarrollo reproductivo o la fertilidad en ratas (macho o hembra).

Teratogenicidad: Se han estudiado los efectos del filgrastim en el desarrollo prenatal en ratas y conejos. La administración intravenosa (80 μg/kg/día) de filgrastim a conejos durante el periodo de organogénesis fue tóxica e incrementó el aborto espontáneo, la pérdida posterior a la implantación y disminuyó el tamaño medio de la camada viva y el peso del feto.

Con base en los datos registrados para otro producto de filgrastim similar a NEUPOGEN®, se reportaron hallazgos similares además del incremento en malformaciones fetales con dosis de 100 μg/kg/día, una dosis tóxica para la madre que correspondió a una exposición sistémica de aproximadamente 50-90 veces las exposiciones observadas en pacientes tratados con la dosis clínica de 5 μg/kg/día. El nivel del efecto adverso no observado para la toxicidad embriofetal en este estudio fue de 10 μg/kg/día, lo que correspondió a una exposición sistémica de aproximadamente 3-5 veces la exposición observada en pacientes tratados con la dosis clínica.

En ratas preñadas, no se observó toxicidad fetal o materna con dosis de hasta 575 μg/kg/día. Las crías de ratas que recibieron filgrastim durante los periodos perinatales y de lactancia, mostraron un retraso en la diferenciación externa y un retraso en el crecimiento (≥ 20 μg/kg/día) y se redujo ligeramente la tasa de supervivencia (100 μg/kg/día).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se ha podido determinar la seguridad y eficacia de NEUPOGEN® administrado el mismo día que la quimioterapia citotóxica mielosupresora. No se recomienda el uso de NEUPOGEN® entre las 24 horas previas y las 24 horas posteriores a la quimioterapia, debido a que las células mieloides en fase de replicación rápida son muy sensibles a la quimioterapia citotóxica mielosupresora. Los datos preliminares obtenidos con un reducido número de pacientes tratados simultáneamente con NEUPOGEN® y 5-Fluorouracilo indican que la neutropenia se podría exacerbar.

No se han investigado posibles interacciones con otras citocinas y factores de crecimiento hematopoyéticos en estudios clínicos.

Ya que el litio promueve la liberación de neutrófilos, parece que el litio potencia el efecto de NEUPOGEN®. Aunque esta interacción no se ha estudiado formalmente, no existe evidencia de que tal interacción sea perjudicial.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado incrementos reversibles, de leves a moderados en el ácido úrico, fosfatasa alcalina y lactato deshidrogenasa sin efectos clínicos asociados en pacientes que recibieron filgrastim después de la quimioterapia citotóxica.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias y precauciones especiales para todas las indicaciones:

Hipersensibilidad: Se ha reportado hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas, durante el tratamiento inicial o subsecuente en pacientes tratados con NEUPOGEN®. Discontinúe permanentemente NEUPOGEN® en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa. No administre NEUPOGEN® a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a filgrastim o pegfilgrastim.

Efectos adversos pulmonares: Se han notificado eventos adversos pulmonares tras la administración de FEC-G, en particular, enfermedad pulmonar intersticial. Los pacientes con historial reciente de infiltrados pulmonares o neumonía pueden presentar un mayor riesgo. La aparición de síntomas respiratorios tales como tos, fiebre y disnea, en asociación con signos radiológicos de infiltración pulmonar y deterioro de la función pulmonar, pueden ser síntomas preliminares del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), por lo que se deberá suspender NEUPOGEN® y administrar el tratamiento apropiado.

Glomerulonefritis: Se ha notificado glomerulonefritis en pacientes que reciben filgrastim y pegfilgrastim. En general, los acontecimientos de glomerulonefritis se resuelven tras reducción de dosis o eliminación de filgrastim y pegfilgrastim. Se recomienda la monitorización de los análisis de orina.

Síndrome de fuga capilar: Se ha notificado síndrome de fuga capilar, el cual puede resultar potencialmente mortal si se retrasa el tratamiento, tras la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos, que se caracteriza por hipotensión, hipoalbuminemia, edema y hemoconcentración. Los pacientes que desarrollan síntomas del síndrome de fuga capilar se deben monitorizar estrechamente y deben recibir tratamiento sintomático estándar, que puede incluir la necesidad de cuidados intensivos (ver Reacciones secundarias y adversas).

Esplenomegalia y ruptura esplénica: Se han notificado casos generalmente asintomáticos de esplenomegalia y de ruptura esplénica en pacientes y en donantes sanos después de la administración de NEUPOGEN®. Algunos casos de ruptura esplénica fueron mortales. Por lo tanto, el tamano del bazo debe monitorizarse cuidadosamente (p.ej., examen clínico, ultrasonido). Debe considerarse un diagnóstico de ruptura esplénica en los donantes y/o pacientes que refieran dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en el extremo del hombro. Se ha observado que la reducción de dosis de NEUPOGEN® retrasa o detiene la progresión de la esplenomegalia en pacientes con neutropenia crónica, y en un 3% de los pacientes se requirió esplenectomía.

Crecimiento neoplásico: El factor estimulante de colonias de granulocitos puede estimular el crecimiento in vitro de las células mieloides y se han observado efectos similares in vitro en algunas células no mieloides.

Síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide crónica: No se conocen aún la seguridad ni la eficacia del tratamiento con NEUPOGEN® en los pacientes con síndrome mielodisplásico o con leucemia mieloide crónica. NEUPOGEN® no está indicado en estas enfermedades. Debe prestarse especial cuidado en distinguir entre el diagnóstico de transformación blástica de la leucemia mieloide crónica y el diagnóstico de la leucemia mieloide aguda.

Leucemia mieloide aguda: Dada la escasez de datos sobre eficacia y seguridad en pacientes con leucemia mieloide aguda secundaria, NEUPOGEN® debe administrarse con precaución. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de NEUPOGEN® en pacientes menores de 55 años con leucemia mieloide aguda de nueva aparición y con citogenética favorable (t[8;21], t[15;17], e inv[16]).

Trombocitopenia: Se ha notificado trombocitopenia en pacientes que reciben NEUPOGEN®. Se recomienda monitorizar regularmente el recuento plaquetario, especialmente durante las primeras semanas de la terapia con NEUPOGEN®. Se debe considerar la interrupción temporal o la reducción de dosis de NEUPOGEN® en pacientes con neutropenia crónica grave que desarrollen trombocitopenia (recuento plaquetario < 100 x 109/L).

Leucocitosis: En menos del 5% de los pacientes con cáncer tratados con NEUPOGEN® con dosis superiores a 0.3 MU/kg/día (3 μg/kg/día) se han observado elevaciones del número total de leucocitos 100 x 109/L. No se ha descrito, ningún efecto secundario directamente atribuible a este nivel de leucocitosis. No obstante, dada la posibilidad de que aparezcan reacciones asociadas con leucocitosis grave, el recuento de leucocitos se debe monitorear periódicamente durante el tratamiento con NEUPOGEN®. Si el recuento de leucocitos supera el nivel de 50 x 109/L después del nadir (recuento más bajo) esperado, el tratamiento con NEUPOGEN® debe suspenderse inmediatamente. Cuando NEUPOGEN® se administre para la movilización de células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica, se debe suspender o disminuir la dosis si el recuento de leucocitos > 70 x 109/L.

Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad. La tasa de generación de anticuerpos contra filgrastim es generalmente baja. Como con todos los medicamentos biológicos, se generan anticuerpos de unión; sin embargo, hasta el momento no se han asociado con una actividad neutralizante.

Aortitis: Se ha notificado aortitis tras la administración de FEC-G en sujetos sanos y en pacientes con cáncer. Los síntomas experimentados incluyeron fiebre, dolor abdominal, malestar general, dolor de espalda y marcadores inflamatorios aumentados (p. ej., proteína C reactiva y recuento de leucocitos). En la mayoría de los casos, la aortitis se diagnosticó mediante TC y en general remitió tras suspender el FEC-G. Ver también Reacciones secundarias y adversas.

Advertencias y precauciones especiales asociadas con comorbilidades:

Precauciones especiales en pacientes con rasgo de células falciformes o enfermedad de células falciformes: Se ha notificado crisis de células falciformes, en algunos casos con desenlace mortal, con el uso de NEUPOGEN® en pacientes con rasgo de células falciformes o enfermedad de células falciformes. Los médicos deben tener precaución al prescribir NEUPOGEN® en pacientes con rasgo de células falciformes o enfermedad de células falciformes.

Osteimorosis: La monitorización de la densidad ósea puede estar indicada en los pacientes que presenten una enfermedad osteoporótica de base y sean tratados con NEUPOGEN® durante más de 6 meses.

Precauciones especiales en los pacientes con cáncer:

No se debe utilizar NEUPOGEN® para incrementar la dosis de quimioterapia citotóxica por encima de los regímenes de dosificación establecidos.

Riesgos asociados al incremento de la dosis de quimioterapia: Conviene actuar con extrema cautela cuando se administran dosis altas de quimioterapia a pacientes, pues no se ha demostrado una mejor respuesta tumoral y la intensificación de la dosis de quimioterapia puede conducir a una mayor toxicidad cardiaca, pulmonar, neurológica o dermatológica (consulte la información para prescribir de los distintos fármacos quimioterapéuticos).

Efectos de la quimioterapia en eritrocitos y trombocitos: El tratamiento con NEUPOGEN® en monoterapia no evita la trombocitopenia ni la anemia secundaria a la quimioterapia mielosupresora. Los pacientes tratados con quimioterapia en dosis altas (p.ej., dosis completas del esquema prescrito), muestran un mayor riesgo de trombocitopenia y anemia. Por lo anterior, se recomienda vigilar periódicamente el recuento plaquetario y el hematocrito. Deben tomarse medidas de precaución especiales cuando se administren fármacos o asociaciones quimioterapéuticas que causan trombocitopenia grave.

Se ha demostrado que el uso de células progenitoras hematopoyéticas de sangre periférica movilizadas por NEUPOGEN® reduce la intensidad y duración de la trombocitopenia tras la quimioterapia mieloablativa o mielosupresora.

Sindrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda en pacientes con cáncer de mama y cáncer de pulmón: En el contexto del estudio observacional post-comercialización, el síndrome mielodisplásico (SMD) y la leucemia mieloide aguda (LMA) se han asociado a la administración de pegfilgrastim, un FEC G alternativo, en conjunto con quimioterapia o radioterapia, en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama o cáncer de pulmón. No se ha observado una asociación similar entre filgrastim y SMD/LMA. No obstante, se debe monitorear a los pacientes con cáncer de mama y los pacientes con cáncer de pulmón en busca de signos y síntomas de SMD/LMA.

Otras precauciones especiales:

No se han estudiado los efectos de NEUPOGEN® en pacientes con disminución considerable de las células progenitoras mieloides. NEUPOGEN® actúa fundamentalmente sobre las células precursoras de neutrófilos para traducirse en un aumento en el número de neutrófilos circulantes. Por lo tanto, la respuesta al fármaco podría ser menor en pacientes con disminución de células precursoras (como en el caso de quienes reciben tratamiento con radioterapia o quimioterapia intensiva, o quienes presentan infiltración neoplásica en la médula ósea).

Los trastornos vasculares, incluyendo la enfermedad vena-oclusiva y alteraciones en el volumen de fluidos corporales, se han reportado de manera ocasional en pacientes que se someten a dosis altas de quimioterapia, seguida de trasplante.

Se han notificado casos de enfermedad de injerto contra huésped (GvHD, por sus siglas en inglés) y muertes en pacientes que recibieron FEC-G después de la realización de un trasplante de médula ósea alogénico (ver Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinámica).

El aumento en la actividad hematopoyética de la médula ósea como respuesta a la terapia con factor de crecimiento, se ha asociado con resultados anormales transitorios en escaneos óseos. Esto debe considerarse cuando se interpretan los resultados de imágenes óseas.

Precauciones especiales en pacientes bajo movilización de células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica:

Movilización: No hay datos comparativos aleatorizados prospectivamente de los dos métodos de movilización recomendados (NEUPOGEN® solo, o en combinación con quimioterapia mielosupresora) dentro de la misma población de pacientes. El grado de variación entre cada paciente, así como entre las pruebas de laboratorio de las células CD34+, indica que es difícil establecer cualquier comparación directa entre los distintos estudios. Por lo tanto, es difícil recomendar un método óptimo. La elección del método de movilización se debería considerar en relación con todos los objetivos del tratamiento para cada paciente en particular.

Exposición previa a fármacos citotóxicos: Los pacientes que han sido sometidos a quimioterapia mielosupresora previa muy intensiva, pueden no manifestar una movilización suficiente de células progenitoras hematopoyéticas para alcanzar el rendimiento mínimo recomendado(≥ 2.0 x 106/células CD34+/kg) o una aceleración en la recuperación plaquetaria, en el mismo grado.

Algunos fármacos citotóxicos muestran toxicidad especial en el reservorio progenitor hematopoyético, y ello puede afectar negativamente a la movilización de células progenitoras. Ciertos fármacos, como melfalán, carmustina (BCNU) y carboplatino, cuando se administran durante periodos prolongados, previos al intento de movilización de las células progenitoras hematopoyéticas pueden reducir el rendimiento del mismo. Sin embargo, la administración de melfalán, carboplatino o BCNU junto con NEUPOGEN® ha mostrado ser efectiva en la movilización de estas células. Cuando se requiera efectuar trasplante de células progenitoras de sangre periférica, se recomienda planificar el procedimiento de movilización de células madre al comienzo del periodo de tratamiento del paciente. En estos pacientes, antes de administrar quimioterapia en dosis altas, se prestará especial atención al número de células progenitoras hematopoyéticas movilizadas. Si los rendimientos no son adecuados, según el valor citado, se deben considerar otras formas alternativas de tratamiento que no requieran el soporte de células progenitoras hematopoyéticas.

Valoración del rendimiento de células progenitoras: Se recomienda prestar especial atención al método de cuantificación para valorar el número de células progenitoras hematopoyéticas recolectadas en los pacientes tratados con NEUPOGEN®. Los resultados de los análisis de la citometría de flujo del número de células CD34+ varían en función de la precisión de la metodología utilizada, debiéndose interpretar con precaución las recomendaciones numéricas basadas en estudios realizados en otros laboratorios.

El análisis estadístico de la relación existente entre el número de células CD34+ reinfundidas y la velocidad de recuperación plaquetaria tras la quimioterapia en dosis altas indica una relación compleja pero continua.

La recomendación de una cosecha mínima de ≥ 2.0 x 106 células CD34+/kg se basa en los datos publicados que dan como resultado una recuperación hematológica adecuada. Las cosechas superiores a dicha cifra parecen estar relacionadas con una recuperación más rápida; las cosechas inferiores, con una recuperación más lenta.

Precauciones especiales en donantes sanos sometidos a movilización de células progenitoras hematopoyéticas (PBPe):

La movilización de células progenitoras hematopoyéticas periféricas no aporta ninguna ventaja clínica directa para los donantes sanos y únicamente debería considerarse en el marco de un trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas.

La movilización de células progenitoras hematopoyéticas periféricas únicamente debe plantearse en donantes que satisfagan los criterios de elegibilidad clínicos y de laboratorio estándar para la donación de células progenitoras hematopoyéticas, prestando especial atención a los valores hematológicos y a las enfermedades infecciosas.

La seguridad y eficacia de NEUPOGEN® no se han evaluado en donantes sanos < 16 años o > 60 años.

Se ha observado una trombocitopenia transitoria (plaquetas < 100 x 109/L) después de la administración de filgrastim y los procesos de leucocitoaféresis en el 35% de los pacientes estudiados. Entre ellos, dos casos con trombocitopenia extrema < 50 x 109/L atribuida al procedimiento de leucocitoaféresis.

En caso de ser necesaria más de una leucocitoaféresis, se debe prestar especial atención a los donantes que antes de la leucocitoaféresis tengan un conteo de plaquetas < 100 x 109/L; en general, no debe llevarse a cabo la aféresis si el conteo de plaquetas es < 75 x 109/L.

No deben realizarse leucocitoaféresis en donantes tratados con anticoagulantes o que se sepa que tengan trastornos en la hemostasis.

Los donantes tratados con FEC-Gs para la movilización de PBPC deben ser vigilados estrechamente hasta que los índices hematológicos regresen a los valores normales.

Precauciones especiales en los receptores de células progenitoras hematopoyéticas periféricas alogénicas movilizadas con NEUPOGEN®: La información actual indica que las interacciones inmunológicas entre células progenitoras hematopoyéticas periféricas alogénicas trasplantadas y el receptor pueden asociarse a un aumento en el riesgo de EICH en comparación con el trasplante de médula ósea.

Precauciones especiales en los pacientes con NCG:

NEUPOGEN® no debe administrarse en pacientes con neutropenia congénita grave quienes han desarrollado leucemia o tienen evidencia de evolución de la leucemia.

Recuento de eritrocitos: Se pueden presentar otros cambios en las células sanguíneas, que incluyen anemia e incrementos transitorios en las células progenitoras mieloides que requieren vigilancia estrecha del recuento celular.

Transformación hacia leucemia o síndrome mielodisplásico: Conviene establecer cuidadosamente el diagnóstico de NCG y diferenciarlo de otros trastornos hematopoyéticos como la anemia aplásica, la mielodisplasia o la leucemia mieloide. Antes del tratamiento debe realizarse una biometría hemática completa (con diferencial leucocitaria y recuento de plaquetas), un cariotipo y un estudio morfológico de la médula ósea.

En los estudios clínicos, la frecuencia de síndromes mielodisplásicos (SMD) o leucemias fue baja (aproximadamente 3%) en los pacientes con NCG tratados con NEUPOGEN®. Esta observación se ha efectuado únicamente en pacientes con neutropenia congénita. Dado que tanto los SMD como las leucemias se cuentan entre las complicaciones naturales de la enfermedad, su relación con el tratamiento de NEUPOGEN® es incierta. Un subgrupo de aproximadamente el 12% de los pacientes con una evaluación citogenética normal en su evaluación basal, presentaron alteraciones posteriormente, incluyendo monosomía 7, al repetir sistemáticamente la evaluación de rutina. Actualmente no está claro si el tratamiento a largo plazo de los pacientes con NCG los predispone a anomalías citogenéticas, SMD o transformación leucémica. Se recomienda efectuar sistemáticamente (aproximadamente cada 12 meses) exámenes morfológicos y citogénicos de la médula ósea en los pacientes.

Otras precauciones especiales: Deben excluirse las causas transitorias de neutropenia, como infecciones virales.

Se ha reportado hematuria con frecuencia común y proteinuria en un pequeño número de pacientes, por lo que es necesario efectuar análisis periódicos de orina para monitorear estos acontecimientos.

La seguridad y la eficacia en neonatos y pacientes con neutropenia autoinmune aún no se ha establecido.

Precauciones especiales en pacientes infectados por el VIH:

Biometría hemática: La cuenta absoluta de neutrófilos (CAN) se debe monitorear cuidadosamente, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento con NEUPOGEN®. Algunos pacientes pueden responder rápidamente y con un aumento notable en la cuenta de neutrófilos con la dosis inicial de NEUPOGEN®. Se recomienda solicitar diariamente un recuento absoluto de neutrófilos (CAN) durante los 2-3 primeros días de tratamiento con NEUPOGEN®; después de este tiempo, al menos dos veces por semana durante las dos primeras semanas, y una vez cada 7 o 15 días durante el tratamiento de mantenimiento. Durante el tratamiento intermitente con 30 MU (300 μg)/día de NEUPOGEN®, la CAN puede variar considerablemente con el tiempo. Para determinar la CAN mínima del paciente, se recomienda extraer las muestras de sangre inmediatamente antes de cualquiera de las dosis pautadas de NEUPOGEN®.

Riesgo asociado con el aumento de la dosis de medicamentos mielosupresores: El tratamiento únicamente con NEUPOGEN® no descarta la trombocitopenia ni la anemia asociadas a los medicamentos mielosupresores. Como resultado de la posibilidad de recibir dosis mayores o un número mayor de estos medicamentos con el tratamiento con NEUPOGEN®, el riesgo de desarrollar trombocitopenia y anemia puede ser mayor. Se recomienda, solicitar biometría hemática periódicamente (ver arriba).

Mielosupresión de causa infecciosa o neoplásica: La neutropenia puede deberse a la infiltran la médula ósea por infecciones oportunistas tales como el complejo Mycobacterium avium o neoplasias tales como linfomas. En los pacientes que se sabe tienen infiltraciones infecciosas o neoplásicas en la médula ósea, se debe considerar una terapia apropiada para el tratamiento de la condición subyacente, además de la administración de NEUPOGEN®para el tratamiento de la neutropenia. Aún no está bien establecido el efecto de NEUPOGEN® sobre la neutropenia por infiltración infecciosa o neoplásica de la médula ósea.

En todos los pacientes: La cubierta de la aguja de la jeringa precargada puede contener caucho natural (un derivado del látex), que puede provocar reacciones alérgicas.

NEUPOGEN® contiene sorbitol (E420). No se debe administrar este medicamento a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF), a menos que sea estrictamente necesario.

NEUPOGEN® contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por jeringa prellenada, por lo tanto, se encuentra esencialmente libre de sodio.

Con la finalidad de mejorar la trazabilidad de los factores estimulantes de colonias de granulocitos (FEC-Gs), el nombre comercial del producto administrado debe estar claramente registrado en el expediente del paciente.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria: La influencia de NEUPOGEN® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante. Se pueden presentar mareos tras la administración de NEUPOGEN® (ver Reacciones secundarias y adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Subcutánea.

La terapia con NEUPOGEN® sólo debe administrarse en colaboración con un centro oncológico que tenga experiencia en el tratamiento con FEC-G y en hematología y que tenga las instalaciones diagnósticas necesarias. Los procedimientos de movilización y aféresis deben realizarse en colaboración con un centro hemato-oncológico con experiencia aceptable en este campo y donde el monitoreo del progenitor hematopoyético pueda realizarse correctamente.

Quimioterapia citotóxica convencional:

Posología: La dosis recomendada de NEUPOGEN® es de 0.5 MU (5 μg)/kg/día. La primera dosis de NEUPOGEN® no debe administrarse antes de que hayan transcurrido 24 horas desde la quimioterapia citotóxica. NEUPOGEN® debe administrarse una vez al día en forma de inyección subcutánea (SC).

El tratamiento diario con NEUPOGEN® debe continuarse hasta que se haya superado el punto mínimo previsto para el recuento de neutrófilos y éste haya vuelto a valores normales. Tras la quimioterapia convencional en tumores sólidos, linternas y leucemias linfocíticas, la duración necesaria del tratamiento para satisfacer estos criterios debería ser de 14 días como máximo. Después del tratamiento de inducción y consolidación de la leucemia mieloide aguda, la duración del tratamiento puede ser considerablemente mayor (hasta de 38 días) según el tipo, y la dosis de quimioterapia citotóxica aplicada.

En los pacientes tratados con quimioterapia citotóxica, suele observarse un aumento pasajero de la cuenta de neutrófilos de 1 a 2 días después de iniciar el tratamiento con NEUPOGEN® para conseguir una respuesta mantenida. No obstante, es preciso continuar con el tratamiento hasta que se haya superado el punto mínimo previsto para que la cuenta de neutrófilos regrese a valores normales. No se recomienda suspender el tratamiento con NEUPOGEN® antes de haber pasado el punto mínimo previsto de la cuenta de neutrófilos.

Para pacientes pediátricos (ver Población pediátrica).

En pacientes tratados con terapia mieloablativa seguida por trasplante de médula ósea:

Posología:

La dosis inicial recomendada de NEUPOGEN® es de 1.0 MU (10 μg)/kg/día, en aplicación SC cada 24 horas. La primera dosis de NEUPOGEN® debe administrarse no antes de haber transcurrido 24 horas de la quimioterapia citotóxica pero dentro de las 24 horas siguientes a la infusión de médula ósea.

En este grupo de pacientes no se ha estudiado aún ni la eficacia ni la seguridad del tratamiento con NEUPOGEN® durante periodos superiores a 28 días.

Una vez superado el punto mínimo teórico (nadir) en el recuento de neutrófilos, la dosis diaria de NEUPOGEN® debe ajustarse de acuerdo con la respuesta de los neutrófilos en la siguiente forma:

CAN = Cuenta absoluta de neutrófilos.

Para la movilización de células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica en pacientes sometidos a quimioterapia mielosupresora o quimioterapia mieloablativa seguida de trasplante autólogo de PBPC, con o sin TMO.

Posología: La dosis recomendada de NEUPOGEN® para movilizar células progenitoras hematopoyéticas periférica cuando se utiliza solo es de 1.0 MU (10 μg)/kg/día en forma de una inyección subcutánea diaria durante 5 a 7 días consecutivos. Ritmo en leucocitoaféresis: generalmente suele bastar con una o dos leucocitoaféresis en los días 5 y 6. En otras circunstancias, puede ser necesaria leucocitoaféresis adicional. La dosis de NEUPOGEN® debe mantenerse hasta la última leucocitoaféresis.

La dosis recomendada de NEUPOGEN® para movilizar PBPC tras la quimioterapia mielosupresora es de 0.5 MU (5 μg)/kg/día, administrados en forma de inyección SC desde el primer día tras la quimioterapia hasta que haya superado el momento previsto de máxima neutropenia y la cuenta de neutrófilos haya alcanzado valores normales. La leucocitoaféresis debería realizarse durante el periodo en que la CAN aumenta desde < 0.5 x 109/L hasta> 5.0 x 109/L. Para los pacientes que no han recibido quimioterapia intensiva, suele ser suficiente una leucocitoaféresis. En los demás casos, se recomienda realizar leucocitoaféresis adicionales.

Para la movilización de células progenitoras hematopoyéticas en donantes sanos previa al trasplante alogénico de células progenitoras:

Posología: Para movilizar PBPC células progenitoras hematopoyéticas en donantes normales, se debe administrar NEUPOGEN® en 1.0 MU (10 μg)/kg/día por vía se durante 4 a 5 días consecutivos. La leucocitoaféresis puede iniciarse el día 5 y continuarse el día 6 si fuera necesario para obtener 4x106 células CD34+/kg del peso corporal del receptor.

No se ha investigado la eficacia ni la toxicidad de NEUPOGEN® en donantes sanos menores de 16 años mayores de 60 años (ver Población pediátrica).

En pacientes con neutropenia crónica grave (NCG):

Posología:

Neutropenia congénita: La dosis inicial recomendada es de 1.2 MU (12 μg)/kg/día, que se administra por vía subcutánea como dosis única o en varias dosis.

Neutropenia idiopática o cíclica: La dosis inicial recomendada es de 0.5 MU (5 μg)/kg/día, que se administra por vía subcutánea en dosis única o en varias dosis.

Ajuste de la dosis: NEUPOGEN® debe administrarse diariamente como inyección subcutánea hasta que la cuenta de neutrófilos se estabilice por encima de 1.5 x 109/L. Una vez alcanzada la respuesta, debe determinarse la dosis mínima eficaz necesaria para mantener esta cuenta. La administración diaria prolongada es necesaria para mantener una cuenta de neutrófilos suficiente. Al cabo de 1 a 2 semanas de tratamiento, la dosis inicial puede reducirse a la mitad o aumentarse al doble de acuerdo con la respuesta del paciente. A partir de entonces, la dosis se ajustará en forma individual cada 1 a 2 semanas para mantener la cuenta de neutrófilos entre 1.5 x 109/L y 10 x 109/L. En los pacientes con infecciones graves puede plantearse la posibilidad de seguir una escalada más rápida de la dosis. En los ensayos clínicos, el 97% de los pacientes mostraron una respuesta completa al tratamiento con dosis ≥ 24 μg/kg/día. No se ha determinado aún la toxicidad a largo plazo del tratamiento con dosis de NEUPOGEN® superiores a 24 μg/kg/día en los pacientes con NCG.

En niños (ver Población pediátrica).

En pacientes con infección por el VIH:

Posología:

Para corregir la neutropenia: La dosis inicial recomendada de NEUPOGEN® es de 0.1 MU (1 μg)/kg/día en forma de inyección subcutánea única diaria con ajuste posterior hasta 0.4 MU (4 μg)/kg/día como máximo hasta alcanzar y mantener una cuenta normal de neutrófilos (CAN > 2.0 x 109/L). En los estudios clínicos, mas del 90% de los pacientes respondieron a esta dosis con corrección de la neutropenia en una mediana de 2 días.

En un reducido número de pacientes (< 10%), fueron necesarias dosis de hasta 1.0 MU (10 μg)/kg/día para corregir la neutropenia.

Para mantener la cuenta de neutrófilos dentro de la normalidad: Una vez corregida la neutropenia, debe determinarse la dosis mínima eficaz necesaria para mantener una cuenta normal de neutrófilos. Se recomienda comenzar el ajuste de dosis con 30 MU (300 μg)/día en inyección subcutánea a días alternos. En ocasiones puede ser necesario seguir ajustando la dosis de acuerdo con la CAN del paciente, para mantener la cuenta de neutrófilos > 2.0 x 109/L. En los estudios clínicos, fue necesario administrar 30 MU (300 μg)/día de 1 a 7 días por semana para mantener la CAN > 2.0 x 109/L; la frecuencia mediana de administración fue de 3 días por semana. Puede ser necesario un tratamiento prolongado para mantener la CAN > 2.0 x 109/L.

Personas de la tercera edad: Aunque en los ensayos clínicos realizados con NEUPOGEN® participaron algunos pacientes de edad avanzada no se han efectuado estudios especiales en este sentido, por lo que resulta imposible indicar recomendaciones de dosificación especiales para este grupo de edad.

Pacientes con insuficiencia renal: En los estudios realizados con NEUPOGEN® en pacientes con insuficiencia hepática o renal graves, se ha demostrado que presenta un perfil farmacocinético y farmacodinamico similar al observado en individuos normales. Por lo tanto, no se considera necesario ajustar la dosis en estas circunstancias.

Uso pediátrico en la NCG y cáncer: Las recomendaciones de dosificación en pacientes pediátricos son idénticas a las de los adultos tratados con quimioterapia citotóxica mielosupresora.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se desconocen los efectos de la sobredosificación del NEUPOGEN®. La discontinuación de la terapia con NEUPOGEN® usualmente produce una disminución del 50% en los neutrófilos circulantes en 1 a 2 días, con el retorno a niveles normales en 1 a 7 días.

PRESENTACIÓN:

Caja con una jeringa prellenada con protector de aguja manual con 300 μg (30 MU)/0.5 mL, con envase de burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: NEUPOGEN® debe almacenarse en refrigeración entre 2 °C y 8 °C.

La exposición accidental a temperaturas de congelación no afecta de manera adversa la estabilidad del NEUPOGEN®.

Mantenga el contenedor en la caja de cartón exterior para protegerlo de la luz.

Este medicamento sólo podrá utilizarse hasta la fecha de caducidad indicada en el envase (CAD).

Precauciones especiales para la eliminación y otras formas de manipulación:

NEUPOGEN es una solución transparente e incolora.

Antes de usarse, la solución debe inspeccionarse visualmente. Sólo deben usarse las soluciones claras libres de partículas.

NEUPOGEN no contiene conservantes. En vista de que existe un riesgo de posible contaminación microbiana, las jeringas prellenadas de NEUPOGEN sólo deben usarse una vez.

La eliminación del medicamento no utilizado o los residuos debe realizarse de acuerdo con la normativa local.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. NEUPOGEN sólo debe usarse bajo la supervisión adecuada del especialista. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo y la lactancia. La eliminación de los medicamentos no utilizados o caducados al medio ambiente se debe minimizar. Los medicamentos no se deben desechar por medio de las aguas residuales del drenaje y a través de los desechos domésticos. Se deben utilizar los sistemas de recolección especiales, de tenerse disponibles.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilanciamx@amgen.com

Titular del Registro Sanitario:

Amgen Manufacturing Limited

Carr. 31, km 24.6 Juncos, PR, EUA.

Representante Legal:

AMGEN MÉXICO, S.A. de C.V.

Av. Vasco de Quiroga No. 3000,

Piso 4, Col. Santa Fe, C.P. 01210,

Álvaro Obrgón, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 120M92 SSA IV

®Marca Registrada

NEUPOGEN® es una Marca Registrada de Amgen Inc.