FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

SOLUCIÓN 0.1% cada ml contiene:

Pranoprofeno 0.001 g

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: NIFLAN® está indicado para el tratamiento de procesos inflamatorios subagudos y crónicos no infecciosos: blefaritis, conjuntivitis, blefaroconjuntivitis y uveítis anterior así como en el posoperatorio de intervenciones del polo anterior e inflamación ocular asociada a la cirugía de catarata.

Como el resto de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) posee actividad antiinflamatoria y analgésica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Los estudios de farmacocinética llevados a cabo en conejos, demostraron que la penetración intraocular del fármaco seguido de la administración ocular, es baja.

La concentración de los picos fue medida después de cinco minutos en la conjuntiva bulbar y después de 60 minutos en córnea y humor acuoso.

El pranoprofeno es un fármaco derivado del ácido propiónico del tipo antiinflamatorio no esteroide.

Se ha reportado que el fármaco inhibe a la enzima ciclooxigenasa, la cual es esencial para la biosíntesis de prostaglandinas. Los estudios llevados a cabo en ojos de animales demostraron que las prostaglandinas provocaron la apertura de la barrera acuosa sanguínea, vasodilatación, incremento en la permeabilidad vascular, leucocitosis e incremento en la presión intraocular.

Además, parece que las prostaglandinas desempeñan un papel en la respuesta niótica producida durante la cirugía ocular, por la constricción del iris, independientemente del mecanismo colinérgico.

Se ha determinado que el pranoprofeno disminuye los signos y síntomas de la inflamación que se presentan después de la cirugía de catarata y previene los efectos secundarios de las prostaglandinas en la estructura del ojo.

Absorción:

Oral: Los valores de Tmáx. de aproximadamente una hora y con aproximadamente t½ del orden de 1.3 a 2.7 horas en el ratón, 4 horas en la rata y cobayos y aproximadamente 1 hora en conejos, fueron obtenidos después de una sola dosis.

Gotas oftálmicas: Los estudios farmacocinéticos llevados a cabo en ratones demostraron que la penetración intraocular del fármaco seguido de la administración ocular es baja.

La concentración de los picos ha sido medida después de cinco minutos en la conjuntiva bulbar y después de 60 minutos en córnea y humor acuoso.

Distribución:

Oral: La información disponible de pranoprofeno es escasa, en el caso de la distribución de una dosis oral.

En ratones, el pranoprofeno fue estudiado a nivel placentario y en los fetos los niveles disminuyeron 24 horas después de la dosis oral.

Gotas oftálmicas: Se reporta que el tiempo de vida media del pranoprofeno es de 3.6 horas en la córnea, 2.4 horas en la conjuntiva, 2.9 horas en el humor acuoso y 3.6 horas en los párpados.

El fármaco no se encontró en tejido vítreo después de una administración única y repetida, demostrando así que el pranoprofeno apenas se difunde en el segmento posterior.

Metabolismo: Hepático.

Excreción:

Lactancia: En ratones lactantes, el pranoprofeno se presentó en las crías.

Otros: La excreción renal del pranoprofeno es de 40% en conejos, 50% en ratas y 80% en ratones.

También existe excreción biliar, el tiempo de vida media de eliminación es de 1.5 horas.

Farmacodinamia: El pranoprofeno es un agente antiinflamatorio no esteroide. Es un inhibidor de la actividad de la ciclooxigenasa, la cual causa una drástica reducción en la formación de productos derivados del ácido araquidónico como prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos, los cuales son mediadores de la inflamación.

Se ha encontrado que el pranoprofeno reduce los signos y síntomas de la inflamación ocular después del retiro de la catarata. Puede prevenir los efectos de las prostaglandinas en la estructura del ojo.

Estudios clínicos han demostrado la eficacia del pranoprofeno oftálmico en los síntomas asociados a otros tipos de inflamación no bacteriana del segmento anterior del ojo, como conjuntivitis, blefaritis, queratitis, escleritis, epiescleritis y uveítis anterior.

Estudios clínicos: En un ensayo multicéntrico doble ciego y con grupos paralelos, realizados en 151 pacientes, se comparó el pranoprofeno y la fluorometalona (ambos en solución tópica a 0.1% cuatro veces al día durante 15 días), para el tratamiento de conjuntivitis crónica moderada o grave.

Los resultados sugieren que el pranoprofeno presenta una eficacia clínica semejante a la de los corticosteroides tópicos oculares, si bien su uso podría evitar los efectos adversos asociados a los corticosteroides (en concreto, el incremento de la presión intraocular); no obstante estos datos precisan ser corroborados por estudios posteriores.

En el estudio se analizó el efecto antiinflamatorio del pranoprofeno en un modelo de uveítis inducida por endotoxina comparándolo con el diclofenaco y flurbiprofeno.

Para ello utilizaron 48 conejos albinos divididos en 4 grupos de 12 animales cada uno con un peso de 1.600 a 1.900 gramos, sin tener en cuenta el sexo.

Para inducir la uveítis se utilizó el lipopolisacárido A (ET) de Salmonella typhimurium (Sigma Co. Cell cultura reagents) disuelto en suero salino a una concentración de 2 ng/µL, inyectándose un total de 10 ng en el vítreo del ojo derecho de cada animal de experimentación previa anestesia (clorhidrato de ketamina intramuscular [35 mg /kg] y xylacina 5 mg/kg).

En el grupo I se inyectaron en el vítreo 5 µL de suero fisiológico.

A los grupos II, III y IV además de la administración de ET, se les aplicó tópicamente 2 gotas 2 horas antes de la inyección intravítrea de ET, 2 inmediatamente después y cada 2 horas hasta el sacrificio del animal.

Los fármacos aplicados a cada grupo fueron:

Grupo II: pranoprofeno 1 mg/ml.

Grupo III: diclofenaco sódico 0.2 mg/ml.

Grupo IV: flurbiprofeno sódico 0.3 mg/ml.

A las 24 horas de la inyección de ET (que es cuando la reacción inflamatoria alcanza su pico máximo) se realizó una valoración clínica, con microscopio quirúrgico, del polo anterior del animal; valorándose la condición con un puntaje de 0 a 4 (0 = nula, 1 = mínima, 2 = moderada, 3 = intensa, 4 = muy intensa) la hiperemia ciliar y del iris, el tyndall en cámara anterior y el exudado en rebote pupilar.

Seguidamente se extrajo el humor acuoso previa anestesia y bajo control microscópico utilizando agujas de 30G desechables y jeringas heparinizadas de insulina, sacrificándose a continuación los animales mediante una inyección intracardiaca de pentotal sódico.

Se utilizaron 18 µL de humor acuoso para determinar la concentración de proteínas mediante el método de Biuret. Por grupos y por determinación se realizó un estudio estadístico descriptivo de los resultados obtenidos.

Se han comparado las medias de dos en dos mediante la prueba de la U de Mann-Whitney; y los tres grupos de tratamiento entre sí mediante la prueba de Kruskall-Wallis.

Los resultados obtenidos en la valoración clínica se expresan en las tablas 1-4.

Tabla 1. Resultados de la valoración clínica de la hiperemia ciliar en los tres grupos de tratamiento a las 24 horas de administrar la ET

Media y desviación estándar n = 12

Tabla 2. Resultados de la valoración clínica de la hiperemia del iris en los tres grupos de tratamiento a las 24 horas de administrar la ET

Media y desviación estándar n = 12.

Se observa un descenso significativo en los 4 parámetros clínicos estudiados (hiperemia ciliar, tabla 1; hiperemia del iris, tabla 2; tyndall, tabla 3 y exudado en reborde pupilar, tabla 4) en los tres grupos de tratamiento con respecto al grupo control.

La hiperemia del iris, tyndall y exudado se redujeron de manera significativa (p < 0.05) con cualquiera de los tres AINEs estudiados, no así la hiperemia ciliar, donde las diferencias entre los grupos tratados y el control no fueron significativas; tampoco se encontraron diferencias significativas al comparar los tres grupos tratados entre sí.

Tabla 3. Resultados de la valoración clínica del tyndall en cámara anterior en los tres grupos de tratamiento a las 24 horas de administrar la ET

Media y desviación estándar n = 12.

Tabla 4. Resultados de la valoración clínica del exudado en borde pupilar en los tres grupos de tratamiento a las 24 horas de administrar la ET

Media y desviación estándar n = 12.

Los resultados de la determinación de proteínas en el humor acuoso se expresan en la tabla 5.

Existe un descenso significativo en todos los grupos tratados con respecto al grupo control (p < 0.05); siendo este descenso mayor en el grupo tratado con diclofenaco, que consiguió una reducción de 53.4% en la concentración de proteínas.

El pranoprofeno y flubiprofeno se han comportado de manera muy similar, reduciendo la concentración de proteínas en 34 y 39% respectivamente. La diferencia entre los grupos tratados no fue significativa.

Tabla 5. Resultados de la concentración de proteínas del humor acuoso en los tres grupos de tratamiento a las 24 horas de administrar la ET

Media y desviación estándar n = 12.

El pranoprofeno es un AINE de reciente aparición en su forma tópica para uso oftálmico que está indicado para el tratamiento de procesos inflamatorios de polo anterior (conjuntivitis, uveítis anterior, inflamaciones poscirugía de catarata, etcétera).

Dentro de los AINEs los salicilatos, fenamatos y derivados de pirazolonas se consideran demasiado tóxicos para su aplicación tópica ocular.

El pranoprofeno viene a añadirse a otros AINEs ya existentes en formulación tópica (indometacina, flurbiprofeno y derivados del ácido fenilacético como el diclofenaco sódico).

Basado en un modelo de uveítis inducida por endotoxina, desarrollado en el laboratorio de inflamación ocular de la Universidad de Alicante, se comparó el efecto del pranoprofeno con el de otros AINEs (diclofenaco y flurbiprofeno), valorando para ello la clínica inflamatoria y la concentración de proteínas en el humor acuoso.

Los tres AINEs estudiados han reducido de forma significativa los signos clínicos incluido el flurbiprofeno que en estudios de otros autores ha demostrado tener una capacidad inferior para controlar éstos.

El aumento de la concentración de proteínas en el humor acuoso tras el inicio de la inflamación evidencia la ruptura de la barrera hematoacuosa por el efecto entre otras sustancias, de la prostaglandina E2.

En general y con mayor o menor intensidad los AINEs (indometacina, ácido acetilsalicílico, flunixina, flurbiprofeno y diclofenaco sódico) reducen la concentración de proteínas en el humor acuoso.

También se presentó un descenso significativo de la concentración de proteínas con los tres AINEs estudiados, siendo el diclofenaco el que consiguió un mayor descenso.

El pranoprofeno y el flurbiprofeno, ambos derivados del ácido propiónico han demostrado una eficacia similar en el control de la uveítis inducida por endotoxina en el ojo del conejo.

Ninguno de los AINEs afecta directamente de la actividad lipooxigenasa, pero sí se ha demostrado que la modulan de forma indirecta.

De esta manera el flurbiprofeno puede estimular indirectamente esta vía y el diclofenaco parece inhibirla.

Este comportamiento se debe al destino que sigue el ácido araquidónico que no es metabolizado por la ciclooxigenasa, que en el caso del diclofenaco se incorpora al pool de triglicéridos, reduciendo de esta manera la síntesis de leucotrienos y ácidos 5-hidroxieicosatetranoicos.

Como conclusión se establece que la capacidad antiinflamatoria del pranoprofeno es comparable a la de otros AINEs derivados del ácido propiónico como el flurbiprofeno, consiguiendo controlar la inflamación en la uveítis inducida por endotoxina.

Por su capacidad antiinflamatoria y ausencia de efectos secundarios característicos de los corticoides se han utilizado los AINEs como tratamiento único de la inflamación poscirugía de la catarata, sin embargo hay pocos datos publicados en este sentido y se necesitarían estudios amplios que demuestren si son tan eficaces como los corticosteroides para controlar la inflamación de los posoperatorios no complicados.

Estos fármacos nos permiten disponer de un arma terapéutica valiosa útil en casos en los que los corticoides estén contraindicados como queratitis herpéticas, infecciones bacterianas, inflamaciones que requieran tratamientos prolongados y además por poseer una capacidad analgésica intrínseca, se podrían utilizar como analgésicos en úlceras corneales, erosiones recidivantes, queratitis, etcétera.

Ogawa y cols., estudiaron los efectos de múltiples dosis de pranoprofeno 0.1% (PPF) y midriáticos preinstilados (tropicamida 0.5% y fenilefrina 0.5%) sobre la concentración intraocular y su acción antiinflamatoria en ojos de conejo.

El PPF se aplicó en una sola y múltiples dosis: 1 a 4 veces consecutivamente en intervalos de 5 minutos con o sin midriáticos preinstilados.

Las concentraciones de PPF en el humor acuoso se incrementaron de manera dosis-dependiente y alcanzaron la máxima concentración por instilación 3 veces en la presencia de midriáticos pre-instilados y las concentraciones fueron 3.4 a 5.8 veces mayor que la dosis sin midriáticos.

Las concentraciones de PPF en la córnea, secundariamente en el humor acuoso y en el cuerpo ciliar se incrementaron de una manera dosis-dependiente y las concentraciones fueron mayores en la presencia de midriáticos.

El PPF redujo el incremento de proteínas en la respuesta secundaria acuosa y miótica las cuales se observaron después de la paracentesis.

Los porcentajes de inhibición estuvieron en un rango de 75 a 83%, pero las acciones inhibitorias no mejoraron por incrementos de la concentración del PPF intraocular.

Estos datos indican que las potentes acciones antiinflamatorias del PPF fueron obtenidas por una sola instilación, pero podría ser útil instilar el medicamento 3 veces consecutivas para asegurar concentraciones más altas del medicamento en combinación con midriáticos preinstilados.

CONTRAINDICACIONES: NIFLAN® Solución (pranoprofeno) está contraindicado en pacientes hipersensibles al medicamento o alguno de los componentes de la formulación.

Por otra parte, está también contraindicado en pacientes en quienes se ha administrado ácido acetilsalicílico u otros fármacos antiinflamatorios no esteroides o con accesos asmáticos, urticaria o rinitis aguda.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Estudios llevados a cabo en periodo de reproducción en ratas seguido de una administración oral con una dosis de 500 veces mayor a la dosis tópica en humanos (2.5 mg/kg), no mostraron influencia alguna en los estudios de fertilidad y teratogenicidad en ratas, ratones y conejos, demostrando así que no hay evidencia teratogénica relacionada al pranoprofeno.

En rata se reportó un periodo gestacional prolongado a dosis de 1 mg/kg y muerte en las madres a dosis de 5 mg/kg.

Sin embargo no hay efectos negativos comparables que hayan sido reportados en conejos.

Existen, sin embargo, estudios no adecuados y no controlados en mujeres embarazadas.

Debido a que los estudios de reproducción animal no son siempre predictivos de respuesta en humanos, estos fármacos deben ser usados durante el embarazo sólo si es realmente necesario.

La seguridad y eficacia de pranoprofeno oftálmico en mujeres en periodo de lactancia no ha sido establecida por lo cual no se recomienda su uso durante este periodo.

Debido a su efecto inhibitorio sobre la síntesis de prostaglandinas y sobre el sistema cardiovascular fetal, el uso de NIFLAN® Solución debe ser evitado en el último trimestre del embarazo.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Todos los fármacos antiinflamatorios no esteroides pueden inhibir la agregación plaquetaria y podrán prolongar el tiempo de sangrado, especialmente en pacientes que se encuentran sometidos a tratamiento con anticoagulantes o que son portadores de coagulopatías.

Después de la cirugía, un incremento en la incidencia de heridas drenadas y hematomas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: NIFLAN® Solución no muestra mutagenicidad potencial, según los resultados de varios estudios mutagénicos, incluyendo la prueba de Ames. El pranoprofeno administrado a ratas hembras y machos no mostró efectos adversos en la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El uso concomitante con corticosteroides oftálmicos puede afectar el proceso de cicatrización.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los fármacos antiinflamatorios no esteroides pueden causar hemorragias gastrointestinales, las cuales, en algunos individuos, pueden dar resultado positivo en el examen de hemocultivo fecal, y por lo tanto, interferir con la determinación de cáncer colorrectal.

PRECAUCIONES GENERALES: Con algunos fármacos no esteroides existe potencia para incrementar el tiempo de sangrado debido a la interferencia que se produce con la agregación plaquetaria.

Ha sido reportado que aplicar ocularmente fármacos antiinflamatorios no esteroides puede causar un incremento en el tiempo de sangrado del tejido ocular, en conjunto con la cirugía ocular.

Existe potencial para sensibilidad cruzada al ácido acetilsalicílico, derivados del ácido fenilacético y otros agentes antiinflamatorios no esteroides.

Por lo tanto, deben tomarse precauciones cuando se trate de individuos que previamente han presentado sensibilidad a estos fármacos. Todos los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINEs) de aplicación oftálmica pueden retrasar o hacer más lenta la cicatrización.

Los corticosteroides oftálmicos son también reconocidos por retrasar o hacer más lento el proceso de cicatrización.

El uso concomitante de AINEs y corticosteroides oftálmicos puede incrementar el potencial para los problemas de cicatrización.

La aplicación oftálmica de AINEs puede resultar en queratitis, rompimiento epitelial, adelgazamiento de la córnea, infiltrado en la córnea, erosión en la córnea, úlcera en la córnea y perforación en la córnea. Dichos eventos pueden poner en peligro la visión.

Los pacientes con evidencias de rompimiento epitelial de la córnea deben descontinuar inmediatamente el uso tópico de AINEs y deben recibir estrecha vigilancia para verificar la salud ocular.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oftálmica.

Administrar en el saco conjuntival una gota tres o cuatro veces al día, según lo indique el médico tratante sin exceder 10 días.

Con la cabeza inclinada hacia atrás, separar hacia abajo el párpado inferior y dejar caer la gota en el saco conjuntival (espacio entre el ojo y el párpado), mientras se dirige la mirada hacia arriba.

Cerrar los ojos suavemente y mantenerlos cerrados durante algunos segundos.

Antes de usar otras medicaciones oftálmicas, esperar como mínimo 5 minutos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La toxicidad posterior a la sobredosis aguda con NIFLAN® Solución es poco probable. Si se ingiere el fármaco accidentalmente, se recomienda el abundante consumo de líquidos para diluir el fármaco.

El riesgo de toxicidad se excluye, ya que el contenido total de pranoprofeno en un frasco de 5 ml es de 5 mg.

PRESENTACIÓN: NIFLAN® Solución caja con frasco gotero de 5 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y protegido de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El producto no deberá usarse después de 28 días de haber sido abierto el contenedor.

Hecho en España por:

Alcon Cusí, S. A.

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08320 El Masnou, Barcelona

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