FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Temozolomida 20 mg, 100 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

NIMAN está indicada:

- Como tratamiento de primera línea en pacientes con glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico de reciente diagnóstico, ya sea como monoterapia o combinada con radioterapia.

- En pacientes con glioma maligno, como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presentan recurrencia o progresión después del tratamiento estándar.

- Tratamiento de primera línea en pacientes con melanoma metastásico avanzado.

- Como monoterapia o combinada con radioterapia o quimioterapia en el tratamiento de metástasis cerebrales de tumores sólidos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Los estudios de TEP (Tomografía por emisión de positrones) en humanos y los datos preclínicos sugieren que temozolomida cruza rápidamente la barrera hematoencefálica y está presente en el líquido cefalorraquídeo (LCR). La penetración al LCR fue confirmada en un paciente; los niveles en LCR en base al AUC (Área Bajo la Curva) fueron aproximadamente 30% de los plasmáticos, lo que es consistente con los datos obtenidos en animales.

La temozolomida oral en pacientes adultos se absorbe rápidamente alcanzando su concentración máxima 20 minutos después de su administración oral (tiempo promedio de 0.5 a 1.5 horas). La vida media plasmática de temozolomida es aproximadamente 1.8 horas. La concentración plasmática se incrementa en relación con la dosis. La depuración plasmática, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis.

Temozolomida muestra una baja unión a proteínas (10 a 20%), por lo que no se espera interacción con los agentes que tienen un alto índice de unión a proteínas. Después de la administración oral de temozolomida marcada con C14, la excreción fecal de C14 durante los 7 días posteriores a la dosis fue de 0.8%, lo que indica una absorción completa del fármaco. La principal ruta de eliminación es renal. Después de la administración oral de temozolomida, aproximadamente 5 a 10% de la dosis se recupera sin cambios en la orina en un periodo de 24 horas, y el resto se excreta como temozolomida ácido, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares no identificados.

El análisis poblacional con base en la farmacocinética de temozolomida reveló que la depuración plasmática de temozolomida es independiente de la edad, la función renal o el tabaquismo. En un estudio farmacocinético independiente, el perfil farmacocinético plasmático en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada fue similar al de los pacientes con función hepática normal.

Temozolomida se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a los metabolitos activos, 3-metil-(triazeno-1-il) imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un conocido intermedio en la biosíntesis de purina y ácido nucleico, y a metilhidrazina, que se cree es el metabolito alquilante activo. Se considera que la citotoxicidad del MTIC se debe fundamentalmente a la alquilación del DNA principalmente en las porciones O6y N7 de la guanina. En relación al AUC de temozolomida, la exposición a MTIC y AIC es 2.4 y 23% respectivamente. In vivo, la vida media de MTIC fue similar a la de temozolomida, 1.8 horas. En pacientes pediátricos el área bajo la curva es mayor que en pacientes adultos; sin embargo, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1,000 mg/m2 por ciclo tanto en niños como en adultos.

CONTRAINDICACIONES: NIMAN está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a sus componentes o a la dacarbacina (DTIC), durante el embarazo y lactancia (ver Precauciones generales y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia) y en pacientes con mielosupresión severa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Aún no se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en humanos. Debido al daño potencial al feto, las mujeres en edad de procrear deben utilizar un método anticonceptivo eficaz, mientras estén siendo tratadas con temozolomida. Se debe considerar cuidadosamente en las gestantes el riesgo-beneficio cuando se necesite esta medicación en situaciones de amenaza para la vida, en cuyo caso se informará claramente a la paciente sobre el riesgo potencial de daño fetal.

Los varones tratados con Temozolomida deben utilizar algún método anticonceptivo eficaz.

Lactancia: No se sabe con exactitud si la temozolomida se distribuye en la leche materna. Debido a que muchas drogas se distribuyen en ella y dado el daño potencial al menor, la lactancia debe suspenderse antes de comenzar con la administración de temozolomida.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los trastornos gastrointestinales, náuseas, vómito, estreñimiento, diarrea infecciones, leucopenia, neutropenia, anorexia, hiperglucemia, pérdida de peso, ansiedad, insomnio, cefaleas, somnolencia, disminución de la concentración, temblores, alteración del equilibrio, visión borrosa, dolor ocular, palpitaciones, tos, fatiga, fiebre, rash, disnea, alopecia, prurito, dermatitis, debilidad muscular, incontinencia urinaria, alteración del gusto, son las reacciones con mayor frecuencia; éstas en su mayoría son de grado 1 y 2, y responden bien con el tratamiento antiemético; grados más severos 3 y se presentan en poco pacientes.

Con menor frecuencia se reportan: anemia, petequias, neutropenia, agitación, apatía, depresión, ataxia, alteración de la coordinación, dolor ocular, sordera, vértigo, hipertensión, neumonía, infecciones respiratorias, gastroenteritis, fotosensibilidad y mialgia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Se han llevado a cabo estudios de toxicidad tras un solo ciclo (administración durante 5 días, 23 días sin tratamiento), 3 y 6 ciclos en ratas y perros. Los órganos principales de toxicidad fueron la médula ósea, el sistema linforreticular, el testículo, tracto gastrointestinal y, a dosis superiores, que fueron letales para el 60-100% de las ratas y perros tratados, se produjo degeneración de la retina.

La mayoría de la toxicidad mostró evidencia de reversibilidad, excepto las reacciones adversas sobre el sistema reproductor masculino y la degeneración de la retina. No obstante, dado que las dosis implicadas en la degeneración de la retina se encontraban en el intervalo de dosis letal y no se ha observado un efecto comparable en los estudios clínicos, no se consideró que este hallazgo tuviera relevancia clínica.

La temozolomida es un agente alquilante, embriotóxico, teratogénico y genotóxico. La temozolomida es más tóxica en la rata y el perro que en el ser humano, y la dosis clínica se acerca a la dosis letal mínima en la rata y el perro. Las reducciones, relacionadas con la dosis, en leucocitos y plaquetas muestran ser unos sensibles indicadores de toxicidad.

En el estudio de administración a la rata durante 6 ciclos, se observaron varias neoplasias, incluyendo carcinoma de mama, queratoacantoma y adenoma de células basales mientras que en los estudios en el perro no se observaron tumores o alteraciones paraneoplásicas. La rata parece ser particularmente sensible a los efectos oncogénicos de la temozolomida, con la aparición de los primeros tumores dentro de los tres meses del inicio del tratamiento. Este periodo latente es muy corto incluso para un agente alquilante.

Los resultados del test de Ames en salmonela y del test de aberración cromosómica en linfocitos en sangre periférica (HPBL) mostraron una respuesta positiva de mutagenia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. La administración de Temozolomida con ranitidina no provocó modificaciones del grado de absorción de la temozolomida o de la exposición a monometil-triazenoimidazol carboxamida (MTIC). La administración de Temozolomida con los alimentos resultó en una disminución de 33% de la Cmáx. y en una disminución de 9% del área bajo la curva (AUC). Como no se puede excluir que el cambio en la Cmáx. sea clínicamente importante, Temozolomida no debe administrarse junto a alimentos.

Con base en un análisis de farmacocinética poblacional observado en ensayos Fase II, la administración concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no modificó la eliminación de la temozolomida. Se asoció la administración concomitante de ácido valproico con una pequeña, pero estadísticamente importante disminución del aclaramiento de temozolomida. No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de temozolomida sobre el metabolismo o eliminación de otros fármacos. No obstante, dado que la temozolomida no requiere metabolismo hepático y muestra una baja unión a proteínas, es poco probable que afecte la farmacocinética de otros medicamentos. El empleo de Temozolomida en combinación con otros agentes inmunosupresores puede aumentar la probabilidad de mielosupresión.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se documentó trombocitopenia grados 3 o 4 y neutropenia en 19 y 17%, respectivamente de los pacientes con glioma, y en 20 y 22%, respectivamente de los pacientes con melanoma metastásico. Esto condicionó hospitalización y/o suspensión de NIMAN en 8 y 4%, respectivamente de los pacientes con glioma, y en 3 y 1.3%, respectivamente de los pacientes con melanoma. La mielosupresión fue predecible (generalmente dentro de los primeros ciclos), con nadir entre los días 21 y 28, la recuperación fue rápida, generalmente en 1-2 semanas.

No existió evidencia de mielosupresión acumulativa. En un estudio fase II de metástasis cerebrales, con 41 pacientes, hubo 5 episodios de trombocitopenia grado 3 y una leucopenia grado 4 transitoria y asintomática. Pancitopenia y anemia también han sido reportadas. Linfopenia ha sido reportada frecuentemente.

La presencia de trombocitopenia puede incrementar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede incrementar el riesgo de infección.

PRECAUCIONES GENERALES: NIMAN debe manejarse con precaución en pacientes pretratados con drogas citotóxicas y/o radioterapia.

Pacientes que recibieron NIMAN concomitante con radioterapia en un estudio piloto con un esquema prolongado de 42 días mostraron un riesgo particular para desarrollar neumonía por Pneumocystis carinii. Por lo tanto, la profilaxis contra Pneumocystis carinii se requiere en todos los pacientes que reciben NIMAN de manera concomitante a radioterapia por 42 días (con un máximo de 49 días), independientemente del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuar con la profilaxis hasta que ésta sea de un grado menor o igual a 1.

Tratamiento antiemético: Náuseas y vómito están comúnmente asociados a la utilización de NIMAN y las guías de tratamiento indican:

Pacientes con glioblastoma multiforme de reciente diagnóstico:

- Se recomienda profilaxis antiemética previa a la dosis inicial de NIMAN durante la fase concomitante.

- Se recomienda fuertemente profilaxis antiemética durante el uso de NIMAN durante la fase de mantenimiento.

Pacientes con glioma progresivo o recurrente: Pacientes que han experimentado vómito intenso (grados 3 o 4), en ciclos previos de tratamiento pueden requerir terapia antiemética.

Parámetros de laboratorio: Antes de la administración, se deben satisfacer los siguientes parámetros de laboratorio: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.5 x 109/L y plaquetas ≥ 100 x 109/L. Se debe realizar un recuento sanguíneo completo el día 22 (21 días después de administrarse la primera dosis) o dentro de las 48 horas de tal fecha, y semanalmente hasta obtener un RAN que haya sobrepasado 1.5 x 109/L y un recuento de plaquetas que exceda 100 x 109/L. Si el valor de RAN cae a < 1.0 x 109/L o el de plaquetas es de < 50 x 109/L durante cualquier ciclo, el siguiente ciclo debe reducirse en un nivel posológico.

Los niveles posológicos incluyen 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La dosis mínima recomendada es de 100 mg/m2.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática o renal: Los parámetros farmacocinéticos fueron comparables en los pacientes con función hepática normal y en aquellos con alteración leve o moderada de la función hepática. No existen datos disponibles de la administración de NIMAN a pacientes con disfunción hepática severa o con disfunción renal. Basados en los parámetros farmacocinéticos de temozolomida, es poco probable que se requiera reducción de las dosis en pacientes con disfunción hepática o renal severa. Sin embargo, se debe tener precaución cuando se administre NIMAN a estos pacientes.

Uso pediátrico: No se cuenta con experiencia clínica con el uso en niños menores de 3 años. Existe experiencia limitada en niños mayores de 3 años.

Melanoma: No hay experiencia clínica en pacientes menores de 18 años.

Uso en pacientes ancianos: Los pacientes ancianos (mayores de 70 años) parecen presentar un riesgo mayor de neutropenia y trombocitopenia en comparación con los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener precaución especial cuando se administre el fármaco a pacientes de edad avanzada. Excipientes: Este medicamento contiene lactosa; por lo tanto, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, con insuficiencia de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

NIMAN sólo deberá ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de reciente diagnóstico:

Fase concomitante con radioterapia: NIMAN se administra a 75 mg/m2 al día, vía oral, durante 42 días concomitante con radioterapia (60 Gy administrada en 30 fracciones) seguida de tratamiento adyuvante con NIMAN por 6 ciclos. No se recomienda disminuir la dosis, sin embargo, se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración de temozolomida de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica.

La dosis de NIMAN puede ser continuada a lo largo de los 42 días del periodo concomitante (hasta 49 días) si se reúnen las siguientes condiciones: Cuenta absoluta de neutrófilos ≥ 1.5 x 109/L, cuenta plaquetaria ≥ 100 x 109/L.

Criterios de toxicidad habituales (CTC) sin toxicidad hematológica ≤ a grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómito). Durante el tratamiento se debe realizar biometría hemática completa de manera semanal.

NIMAN deberá ser interrumpido o discontinuado durante la fase concomitante de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica que se muestran en la tabla 2.

Tabla 2. Interrupción o suspensión del tratamiento con NIMAN durante la aplicación concomitante con radioterapia

* Nota: La dosis de NIMAN puede ser continuada a lo largo de los 42 días del periodo concomitante (máximo 49 días) si se reúnen las siguientes condiciones: Cuenta absoluta de neutrófilos ≥ 1.5 x 109/L, cuenta plaquetaria ≥ 100 x 109/L. Criterios de toxicidad habituales (CTC) sin toxicidad hematológica ≤ a grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómito).

NIMAN como tratamiento adyuvante (monoterapia): Cuatro semanas después de completar el tratamiento de NIMAN de manera concomitante con radioterapia, NIMAN es administrado de manera adicional durante 6 ciclos como tratamiento adyuvante. La dosis en el ciclo 1 es de 150 mg/m2 una vez al día por 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Al inicio del ciclo 2, la dosis se incrementa a 200 mg/m2 si la toxicidad no hematológica según CTC en el ciclo 1 es de grado ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómito). Cuenta absoluta de neutrófilos ≥ 1.5 x 109/L, cuenta plaquetaria ≥ 100 x 109/L. Si no se incrementó la dosis en el ciclo 2, la dosis no debe incrementarse en los siguientes ciclos. Si se aumentó la dosis, se mantiene a 200 mg/m2 al día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, excepto si ocurre toxicidad.

Las reducciones y suspensiones de dosis durante la fase de monoterapia se deberán realizar de acuerdo con las tablas 3 y 4.

Durante el tratamiento con NIMAN se debe realizar biometría hemática completa en el día 22 de cada ciclo (21 días después de la primera dosis de NIMAN). La dosis de NIMAN se reducirá o suspenderá de acuerdo con la tabla 4.

Tabla 3. Niveles de dosis de NIMAN para tratamiento adyuvante (monoterapia)

Tabla 4. Reducción o suspensión de NIMAN durante el tratamiento adyuvante (monoterapia)

Nota b: NIMAN es suspendido si se requiere la dosis de reducción a < 100 mg/m2 o si el mismo grado de toxicidad no hematológica (excepto para alopecia, náuseas y vómito) recurre después de la reducción de la dosis.

Adultos con glioma progresivo o recurrente o melanoma maligno:

En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, NIMAN se administra por vía oral a una dosis de 200 mg/m2 una vez al día por 5 días, en ciclos de 28 días. Para los pacientes previamente tratados con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, que se aumenta en el segundo ciclo a 200 mg/m2 diariamente, siempre que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) sea de ≥ 1.5 x 109/L y el de plaquetas de ≥ 100 x 109/L en el día 1 del siguiente ciclo.

Pacientes pediátricos con glioma progresivo o recurrente:

En pacientes mayores de 3 años, NIMAN se administra por vía oral a dosis de 200 mg/m2 una vez al día por 5 días, seguido por una interrupción del tratamiento de 23 días (total 28 días). Los pacientes pediátricos previamente tratados con quimioterapia deben recibir una dosis inicial de 150 mg/m2 una vez al día por 5 días, aumentando hasta 200 mg/m2 una vez al día por 5 días en el ciclo siguiente si no se observa toxicidad.

No hay experiencia clínica sobre el uso de NIMAN en niños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores es muy limitada.

Pacientes con disfunción hepática o renal: La farmacocinética de temozolomida fue comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con disfunción hepática leve a moderada.

No hay datos disponibles sobre la administración de NIMAN a pacientes con disfunción hepática grave o con disfunción renal. Con base en las propiedades farmacocinéticas de temozolomida es poco probable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción hepática o renal grave. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar NIMAN a estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada:

Con base en el análisis farmacocinética, el aclaramiento de temozolomida no se ve afectado por la edad. Sin embargo, se debe tener precaución especial cuando se administre NIMAN a pacientes de edad avanzada. Todos los pacientes:

NIMAN debe administrarse en ayuno, por lo menos una hora antes de los alimentos. Debe administrarse tratamiento antiemético antes de la administración de NIMAN. Si se presenta vómito después de la administración de la dosis, no debe administrarse otra dosis del medicamento por ese día.

Las cápsulas de NIMAN no deben abrirse o masticarse; deben ingerirse con un vaso lleno de agua.

Si se daña alguna cápsula, evite contacto del polvo con la piel o mucosas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han evaluado clínicamente dosis de 500, 750, 1,000 y 1,200 mg/m2 (dosis total por ciclo de 5 días). El indicador de dosis tóxica es hematológico, y se ha reportado con cualquier dosis, aunque se espera que sea más grave con mayor dosis. Un paciente recibió una sobredosis de 10,000 mg (dosis total por ciclo de 5 días) y los eventos adversos reportados fueron pancitopenia, fiebre, falla orgánica múltiple y muerte.

Hay reportes de pacientes que han tomado más de 5 días de tratamiento (hasta 64 días) con reporte de eventos adversos que incluyeron supresión de médula ósea, con o sin infección, en algunos casos graves y prolongados que llevaron a la muerte. En un evento de sobredosis, la evaluación hematológica se considera indispensable. Se debe proveer de medidas de apoyo generales según se requieran.

PRESENTACIONES:

NIMAN caja de cartón con un frasco de vidrio ámbar con 5, 10 o 20 cápsulas de 20 mg o 100 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese el envase bien tapado a no más de 25°C. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

No se use durante el embarazo y lactancia.

Este medicamento no debe administrarse con alimentos. Medicamento de alto riesgo. Este medicamento deberá ser recetado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Este medicamento contiene lactosa. Este medicamento no debe administrarse con alimentos. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Si tiene alguna duda, consulte a su médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@farmabiot.com.mx y

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Reg. Núm. 249M2014, SSA IV