FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:
Paclitaxel 300 mg, 100 mg o 30 mg
Vehículo csp 1 frasco ámpula
Cada ml contiene 6 mg de Paclitaxel

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Paclitaxel es un antineoplásico útil en el tratamiento de neoplasias epiteliales y tumores refractarios en combinación con otros quimioterápicos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción:

Paclitaxel promueve la unión de los dímeros de tubulina de los microtúbulos. Estabiliza los microtúbulos, impidiendo la despolimerización, resultando en la inhibición de la reorganización normal dinámica de la red de microtúbulos, esencial para las funciones celulares.

Paclitaxel también produce formaciones o “fascículos” anormales de microtúbulos a lo largo del ciclo celular y múltiples ésteres de microtúbulos durante la mitosis.

Farmacocinética:

La farmacocinética de Paclitaxel se ha evaluado sobre una amplia variación de dosis, hasta 300 mg/m2, y conforme a un programa de infusiones que va de 3 a 24 horas mostrando ser no lineal y saturable, existiendo desproporcionadamente un considerable aumento en Cmáx y en el área bajo la curva (ABC), acompañado por una disminución en la eliminación total del cuerpo, aparentemente relacionado a la dosis. Después de la administración intravenosa, Paclitaxel muestra una disminución bifásica en las concentraciones del plasma.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos y porciones de tejido mostraron que el paclitaxel es metabolizado primariamente a 6α-hidroxipaclitaxel por la isoenzima CYP2C8 del citocromo P450 y a 2 metabolitos menores, 3"-p-hidroxipaclitaxel y 6α, 3"-p-dihidroxipaclitaxel, por la CYP3A4. En condiciones in vitro, el metabolismo del paclitaxel a 6α-hidroxipaclitaxel fue inhibido por una gama de fármacos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

La disminución inicial rápida representa la distribución en el compartimento periférico y su eliminación; la última fase se debe en parte, al flujo relativamente lento de Paclitaxel del compartimento periférico.

En pacientes tratados con dosis de 135 y 175 mg/m2 dadas en infusiones de 3 a 24 horas, el promedio de la vida media terminal ha variado de 13.1 a 52.7 horas, y la eliminación total del cuerpo ha variado de 12.2 a 23.8 l/h/m2.

La constante media del volumen de distribución ha variado de 198 a 688 l/m2, indicando una distribución extravascular extensa y/o unión a los tejidos.

La variabilidad en la exposición sistémica de Paclitaxel, como la mide el ABC(O-¥) para cursos de tratamientos sucesivos fue mínima; no hubo evidencia de acumulación de Paclitaxel en múltiples cursos de tratamiento.

En promedio, 89% del medicamento va unido a las proteínas séricas; la presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afecta la unión de Paclitaxel a la proteína.

Después de la administración intravenosa de una dosis de 15-275 mg/m2 de Paclitaxel como infusión en 1, 6 ó 24 horas, los valores medios para una recuperación urinaria acumulativa de medicamento intacto varían de 1.3 a 12.6% de la dosis. Esto indica una eliminación no renal extensa de Paclitaxel.

Poblaciones especiales:

• Insuficiencia renal

No se ha investigado el efecto de la insuficiencia renal sobre la disposición del Paclitaxel.

• Insuficiencia hepática

Se evaluaron la disposición y toxicidad del Paclitaxel en una infusión en 3 horas en 35 pacientes con grados variados de función hepática. En relación con los pacientes con bilirrubina normal, la exposición del Paclitaxel plasmático en pacientes con bilirrubina sérica anormal ≤ 2 veces el límite normal superior (LNS) administrado a 175 mg/m2 se incrementó, pero sin un aparente incremento en la frecuencia o gravedad de la toxicidad. En 5 pacientes con bilirrubina sérica total > 2 veces LNS, se presentó una incidencia superior estadísticamente no significativa de mielosupresión grave, incluso a la dosis reducida (110 mg/m2), pero no se observó un incremento en la exposición plasmática.

CONTRAINDICACIONES:

Paclitaxel está contraindicado en pacientes que tengan historia de reacción de hipersensibilidad severa a Paclitaxel o al aceite de ricino polioxietilado.

No se deberá administrar Paclitaxel a pacientes con tumores sólidos que tengan una cuenta basal de neutrófilos <1,500 células/mm3 o en pacientes con sarcoma de Kaposi asociado a SIDA con cuenta basal o subsecuente de neutrófilos <1,000 células/mm3.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Paclitaxel puede causar daño fetal cuando es administrado en la mujer embarazada. Paclitaxel ha mostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos y ha disminuido la fertilidad en ratas.

No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. Las mujeres con potencial para procrear deberán ser informadas para evitar el embarazo durante el tratamiento con Paclitaxel.

Si Paclitaxel es utilizado durante el embarazo o si la enferma se embaraza durante el tratamiento, se deberá avisarle del riesgo potencial.

Lactancia: Aún se desconoce si Paclitaxel se excreta en la leche materna, por lo que se deberá descontinuar la alimentación al seno materno durante el tratamiento con Paclitaxel.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La frecuencia y severidad de los eventos adversos generalmente fueron similares entre los pacientes que recibieron tratamiento con Paclitaxel por cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de células no pequeñas del pulmón; sin embargo, los pacientes con sarcoma de Kaposi asociado a SIDA pueden tener más severa y frecuentemente toxicidad hematológica, infecciones y neutropenia febril.

Estos pacientes requieren de menor intensidad de dosis y de tratamiento de soporte.

Análisis conjunto de eventos adversos como experiencias en estudios monodroga: Los datos en la tabla siguiente están basados en la experiencia con 812 pacientes (493 con carcinoma de ovario y 319 con carcinoma de mama) que fueron incluidas en 10 estudios, recibiendo Paclitaxel en tratamiento monodroga. Doscientos setenta y cinco pacientes fueron tratadas en ocho estudios fase II con Paclitaxel con dosis que variaron de 135 a 300 mg/m2, administrado en 24 horas (en cuatro de estos estudios se administró soporte hematopoyético con factor estimulante de colonias).

Trescientos y un pacientes fueron tratadas en estudios aleatorizados de carcinoma del ovario fase III, en los que se compararon dos dosis (135 ó 175 mg/m2) y dos esquemas (3 ó 24 horas) de Paclitaxel.

Doscientos treinta y seis pacientes con cáncer mamario recibieron Paclitaxel (135 ó 175 mg/m2), administrados en 3 horas en un estudio controlado.

Resumenª de eventos adversos en pacientes con

Tumores sólidos tratados con Paclitaxel

en régimen Monodroga

ª Basado en el análisis del peor ciclo.

b Todas las pacientes recibieron premedicación.

c Durante las primeras 3 horas de infusión.

¶ Evento severo que es definido como mínimo de toxicidad, grado III.

Sarcoma de Kaposi: La tabla siguiente muestra la frecuencia de eventos adversos importantes en 85 pacientes con sarcoma de Kaposi que fueron tratados con Paclitaxel en dos regímenes monodroga distintos.

Frecuenciaª de eventos adversos importantes*

en los estudios de pacientes con sarcoma de

Kaposi asociado a SIDA

a Basado en el análisis del peor ciclo.

b Dosis de Paclitaxel* en mg/m2/duración de la infusión en horas.

c Todos los pacientes recibieron premedicación.

* Relevantes clínicamente y/o posiblemente relacionados.

¶ Evento severo que es definido como mínimo de toxicidad, grado III.

Hematológico: La supresión de la médula ósea ha sido la toxicidad limitante de la dosis de Paclitaxel más importante. La neutropenia, la toxicidad hematológica más importante, fue dependiente de la dosis y del esquema utilizados y generalmente fue rápidamente reversible. Entre los pacientes tratados en el estudio fase III de segunda línea en ovario con 3 horas de infusión, la cuenta de neutrófilos disminuyó por abajo de 500 células/mm3 en 14% de los pacientes tratados con una dosis de 135 mg/m2 comparado con 27% de los pacientes tratados con una dosis de 175 mg/m2 (p = 0.05). En el mismo estudio, la neutropenia severa (< 500 células/mm3) fue más frecuente en la infusión de 24 horas que en la de 3 horas; la duración de la infusión tuvo un mayor impacto que la dosis. La neutropenia no pareció incrementarse con la exposición acumulativa y no pareció ser más frecuente o severa en aquellos pacientes tratados previamente con radioterapia.

La fiebre fue frecuente (12% de todos los cursos de tratamiento). Los episodios infecciosos ocurrieron en 30% de todos los pacientes y en 9% de todos los cursos de tratamiento; estos episodios fueron fatales en 1% de todos los pacientes e incluyeron sepsis, neumonía y peritonitis.

Las infecciones del tracto urinario y respiratorio superior fueron las complicaciones infecciosas más frecuentemente reportadas. Se reportó por lo menos una infección oportunista en 61% de la población inmunosuprimida de pacientes con enfermedad de HIV avanzada y sarcoma de Kaposi relacionado a SIDA de bajo riesgo. En los pacientes que presentan neutropenia severa se recomienda tratamiento de soporte, incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos.

Por lo menos una vez durante el tratamiento, 20% de los pacientes presentaron una caída en su cuenta plaquetaria por debajo de las 100,000 células/mm3; 7% tuvieron cuentas plaquetarias de < 50,000 células/mm3 al momento de su peor nadir. Episodios de sangrado se reportaron en 4% de todos los cursos y en 14% de todos los pacientes. Todos los episodios fueron localizados y su frecuencia no tuvo relación con la dosis o el esquema utilizado de PACLITAXEL.

La anemia (Hb < 11 g/dl) se observó en 78% de los pacientes y fue severa (Hb < 8 g/dl) en 16% de los casos. No se observó una relación consistente entre la dosis o el esquema utilizados y la frecuencia de la anemia.

Reacciones de hipersensibilidad: Todos los pacientes recibieron premedicación antes de Paclitaxel. La frecuencia y severidad de las reacciones de hipersensibilidad no fueron afectadas por la dosis o el esquema utilizado de Paclitaxel. Las reacciones de hipersensibilidad se observaron en 20% de todos los cursos de tratamiento y en 41% de todos los pacientes. Estas reacciones fueron severas en menos del 2% de los pacientes y en 1% de los cursos de tratamiento. Los síntomas que más frecuentemente se observaron durante estas reacciones severas fueron la disnea, el rubor, dolor torácico y taquicardia. También se han recibido reportes de escalofríos y dolor de espalda asociado a reacciones de hipersensibilidad.

Cardiovascular: Ha ocurrido hipotensión durante las primeras 3 horas de infusión en 12% de todos los pacientes y en 3% de todos los cursos de tratamiento administrados. Bradicardia durante las primeras 3 horas de infusión ocurrió en 3% de todos los pacientes y en 1% de todos los cursos de tratamiento.

En aproximadamente 1% de todos los pacientes, se presentaron eventos cardiovasculares significativos, posiblemente relacionados con Paclitaxel como tratamiento monodroga. Estos eventos incluyeron síncope, anormalidades del ritmo, hipertensión y trombosis venosa.

Casos de infarto al miocardio han sido reportados rara vez. En forma característica han sido reportados casos de insuficiencia cardiaca congestiva, en los pacientes que han recibido otra quimioterapia, notablemente antraciclinas. Dentro del monitoreo continuo de la seguridad de PACLITAXEL, se ha reportado fibrilación atrial y taquicardia supraventricular en rara ocasión.

Respiratorio: Dentro del monitoreo continuo de la seguridad de Paclitaxel, en rara ocasión se ha reportado neumonía intersticial, fibrosis pulmonar y embolismo pulmonar. En rara ocasión se ha reportado neumonitis por radiación en pacientes recibiendo radioterapia concurrente.

Neurológico: En general, la frecuencia y severidad de las manifestaciones neurológicas fueron dependientes de la dosis en los pacientes que recibieron Paclitaxel como monodroga.

Se observó neuropatía periférica en 60% de todos los pacientes (severa en 3%) y en 52% de los pacientes sin neuropatía preexistente (severa en 2%).

La frecuencia de la neuropatía periférica se incrementó con la dosis acumulativa. En 1% de todos los pacientes, la neuropatía periférica fue la causa de que Paclitaxel se descontinuara. Usualmente, los síntomas sensoriales mejoraron o se resolvieron dentro de varios meses después de descontinuar Paclitaxel.

Comparaciones cruzadas respecto a la neurotoxicidad, entre estudios CA 139-209 y CA 139-022, sugieren que cuando Paclitaxel es administrado en combinación con 75 mg/m2 de Cisplatino, la incidencia de neurotoxicidad severa es más común con Paclitaxel administrado a dosis de 175 mg/m2 en infusión de 3 horas (21%) que a la dosis de 135 mg/m2 en infusión de 24 horas (3%).

Además de Ia neuropatía periférica, otros eventos neurológicos serios seguidos de la administración de Paclitaxel han sido raros (< 1%), y han incluido convulsiones del tipo gran mal, ataxia y encefalopatía.

Dentro del monitoreo continuo de la seguridad de Paclitaxel, en raras ocasiones han sido recibidos reportes de neuropatía autonómica manifestados por íleo paralítico y neuropatía motora con leve debilidad distal resultante. También, han sido reportadas perturbaciones visuales y/o del nervio óptico (fosfenos) particularmente en aquellos pacientes que han recibido dosis mayores a las recomendadas. Estos efectos generalmente han sido reversibles.

Sin embargo, existen reportes excepcionales en la literatura de potenciales evocados visuales anormales que sugieren daño persistente en el nervio óptico de los pacientes. Se han recibido reportes posmercadeo de ototoxicidad (pérdida auditiva y tinnitus).

Artralgia/mialgia: No existe una relación consistente entre la dosis o el esquema de Paclitaxel y la frecuencia y severidad de la artralgia/mialgia. En estudios clínicos de tratamiento como monodroga, 60% de todos los pacientes experimentaron artralgia/mialgia; 8% manifestaron síntomas severos. Los síntomas casi siempre fueron momentáneos, presentándose de dos a tres días después de la administración de Paclitaxel, resolviéndose posteriormente en pocos días. La frecuencia y severidad de los síntomas musculoesqueléticos, permanecieron sin cambio a través de todo el periodo de tratamiento.

Hepático: Dentro de los programas de monitoreo de seguridad de Paclitaxel, rara vez han sido reportadas necrosis hepática y encefalopatía hepática mortales.

Gastrointestinal: Náusea/vómito, diarrea y mucositis fueron reportadas en 52%, 38% y 31% de todos los pacientes, respectivamente. Estas manifestaciones comúnmente fueron leves a moderadas. La mucositis fue dependiente del esquema y ocurrió más frecuentemente en la infusión de 24 horas que en la de 3 horas.

Dentro de los programas de monitoreo de seguridad de Paclitaxel, rara vez han sido reportadas obstrucción intestinal, perforación intestinal, pancreatitis, colitis isquémica y deshidratación. Se han tenido reportes ocasionales de enterocolitis neutropénica (tiflitis), a pesar de la coadministración de factor estimulante de colonias G, observada en pacientes que recibieron tratamiento con Paclitaxel como monodroga o en combinación con otros agentes quimioterápicos.

Reacciones en sitio de inyección: Éstas incluyen reacciones secundarias a la extravasación y comúnmente son leves, consistiendo en eritema, aumento de sensibilidad, decoloración dérmica o edema en el sitio de inyección. Estas reacciones han sido observadas con más frecuencia en la infusión de 24 horas, que en la infusión de 3 horas. En rara ocasión ha sido reportada una reacción recurrente en el sitio de una extravasación previa, seguida de la administración de Paclitaxel en sitio distinto, conocida como reacción dérmica evocativa (recall).

Dentro de los programas de monitoreo de seguridad de Paclitaxel, rara vez han sido reportadas flebitis, celulitis, induración, exfoliación dérmica, necrosis y fibrosis. En algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio de inyección ocurrió ya sea durante la infusión prolongada o retrasada de una semana a 10 días.

Otros eventos clínicos: Se observó alopecia en casi todos los pacientes (87%). Han sido observados cambios dérmicos momentáneos debidos a las reacciones de hipersensibilidad relacionada con Paclitaxel, pero no se ha asociado a la administración de Paclitaxel otras toxicidades significativas en piel. Fueron poco comunes (2%) los cambios ungueales (cambios en pigmentación o decoloración del lecho ungueal). Se reportó edema en 21% de todos los pacientes (17% de ellos, sin edema al inicio); sólo 1% tuvo edema severo y ninguno de estos pacientes requirió descontinuar el tratamiento. El edema fue más comúnmente focal y relacionado con la enfermedad. El edema fue observado en 5% de todos los cursos terapéuticos de los pacientes que no presentaban edema al inicio de tratamiento y no incrementó en el tiempo durante el estudio.

Dentro de los programas de farmacovigilancia, en raras ocasiones se ha reportado anormalidades en la piel relacionadas con el fenómeno de evocación después de la radioterapia, así como salpullido maculopapular, prurito, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. También, se han recibido reportes de astenia y malestar general.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

El potencial carcinogénico de Paclitaxel aún no ha sido estudiado. Paclitaxel ha mostrado ser clastogénico tanto en pruebas in vitro (aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) como in vivo (prueba micronuclear en ratón). Paclitaxel no fue mutagénico en la prueba de Ames o en el ensayo CHO/HGPRT de mutación genética. Disminuyeron la fertilidad, el número de implantaciones y el número de fetos vivos en ratas que recibieron Paclitaxel.

Paclitaxel ha mostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos que recibieron el medicamento durante la organogénesis (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Cisplatino: Cuando Paclitaxel es combinado con un compuesto de platino, debe ser administrado antes que dicho compuesto de platino. En estudios clínicos referentes a la combinación de medicamentos, la mielosupresión fue más profunda y se redujo la eliminación renal de Paclitaxel en aproximadamente 33%, cuando Paclitaxel fue administrado después de Cisplatino, comparado cuando Paclitaxel fue administrado antes de Cisplatino.

Sustratos, inductores, inhibidores del citocromo P450 2C8 y 3A4: El metabolismo de Paclitaxel es catalizado por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450. Se debe tener precaución al administrar Paclitaxel de forma concomitante con sustratos conocidos, inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, efavirenz, nevirapina) o inhibidores (por ejemplo, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil) de las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450. En condiciones in vitro, el metabolismo del paclitaxel a 6α-hidroxipaclitaxel fue inhibido por varios fármacos (ketoconazol, verapamil, diazepam, quinidina, dexametasona, ciclosporina, tenipósido, etopósido y vincristina), pero las concentraciones utilizadas excedieron a aquellas encontradas en condiciones in vivo después de una dosis terapéutica normal. La testosterona, 17α-etinilestradiol, ácido retinoico, montelukast y quercetina, un inhibidor específico de la CYP2C8, también inhiben la formación del 6α-hidroxipaclitaxel in vitro. La farmacocinética del paclitaxel también pudiera verse alterada in vivo como resultado de interacciones con compuestos que son sustratos, inductores o inhibidores de la CYP2C8 y/o CYP3A4.

Doxorubicina: Cuando Paclitaxel y Doxorubicina se han combinado administrando Paclitaxel antes de Doxorubicina y utilizando periodos de infusión más largos de lo recomendado (Paclitaxel administrado en 24 horas; Doxorubicina administrada en 48 horas), se han observado efectos relacionados con la secuencia de aplicación caracterizados por episodios más profundos de neutropenia y de estomatitis.

Paclitaxel contiene alcohol anhidro: Deberán hacerse consideraciones pertinentes con respecto a posible afectación del SNC u otros efectos del alcohol en todos los pacientes.

Los niños pueden ser más sensibles que los adultos a los efectos del alcohol.

Otras interacciones: Existe un riesgo elevado de presentar enfermedad de vacuna sistémica fatal con el uso concomitante de vacunas de virus vivos. No están recomendadas las vacunas de virus vivos en pacientes inmunosuprimidos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

La neutropenia fue dependiente de la dosis y del esquema utilizados; en general, fue rápidamente reversible. La neutropenia no pareció incrementarse con la exposición acumulativa y no pareció ser más frecuente o severa en aquellos pacientes tratados previamente con radioterapia. También puede presentarse trombocitopenia y anemia (véase Reacciones secundarias y adversas).

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias: Paclitaxel (Paclitaxel) deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Paclitaxel deberá ser administrado como una solución diluida. Los pacientes deberán ser pretratados con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas H2, antes de recibir Paclitaxel (véase Dosis y vía de administración).

Anafilaxis y reacciones severas de hipersensibilidad: Caracterizadas principalmente por disnea que requiera de broncodilatadores, hipotensión que requiera tratamiento, angioedema o urticaria generalizada, han ocurrido en aproximadamente 2% de los pacientes que reciben Paclitaxel.

Estas reacciones probablemente son dependientes de histamina. Rara vez ha ocurrido una reacción fatal en pacientes premedicados. Todos los pacientes deberán ser tratados con corticosteroides, difenhidramina y antagonistas H2 (véase Dosis y vía de administración).

En caso de una reacción de hipersensibilidad severa, la infusión de Paclitaxel deberá descontinuarse de inmediato y el paciente no deberá ser expuesto nuevamente al medicamento. Reacciones menores de hipersensibilidad como rubor, reacciones dérmicas, taquicardia, disnea e hipotensión, que no requieran de tratamiento, no necesitarán interrupción de la terapia (véase Reacciones secundarias y adversas).

Supresión de la médula ósea (principalmente neutropenia): Es dependiente de la dosis y del esquema y es la toxicidad principal limitante de la dosis dentro de un régimen. Se deberá instituir un monitoreo frecuente de la biometría hemática durante el tratamiento con Paclitaxel. Paclitaxel no deberá ser administrado en pacientes con cuenta inicial de neutrófilos menor de 1,500 células/mm3 (< 1,000 células/mm3 para pacientes con sarcoma de Kaposi). En caso de neutropenia severa (< 500 células/mm3) durante el tratamiento con Paclitaxel, se recomienda una reducción de 20% en la dosis en los ciclos subsiguientes (véase Reacciones secundarias y adversas y Dosis y vía de administración).

Anormalidades severas en la conducción cardiaca: Han sido reportadas en < 1% de los pacientes durante el tratamiento con Paclitaxel. Si los pacientes desarrollan anormalidades significativas de la conducción durante la administración de Paclitaxel, deberá ser instituido un monitoreo electrocardiográfico continuo, así como un tratamiento adecuado durante los ciclos subsecuentes con Paclitaxel (véase Reacciones secundarias y adversas).

Uso pediátrico: No ha sido establecida la seguridad y efectividad de Paclitaxel en pacientes pediátricos. En un estudio clínico en el que Paclitaxel se administró vía intravenosa en 3 horas a dosis que variaron en un rango de 350 mg/m2 a 420 mg/m2, hubo reportes de toxicidad del sistema nervioso central (rara vez asociados con muerte). La toxicidad es más bien atribuible a la dosis elevada del componente de alcohol del vehículo de Paclitaxel que fue administrado en corto periodo. El uso concomitante de antihistamínicos puede intensificar este efecto. Aun cuando no puede descartarse un efecto directo de Paclitaxel por sí mismo, al evaluar la seguridad de Paclitaxel para su uso en esta población, se deben considerar las altas dosis utilizadas en este estudio clínico (casi el doble de la dosis recomendada en el adulto).

Cardiovascular: Durante la administración de Paclitaxel se han observado hipotensión, hipertensión y bradicardia; los pacientes generalmente están asintomáticos y no requieren de tratamiento. En casos severos y conforme al criterio del médico tratante, puede ser necesario interrumpir la infusión de Paclitaxel.

Se recomienda el monitoreo frecuente de los signos vitales, particularmente durante la primera hora de infusión de Paclitaxel. No se requiere de monitoreo electrocardiográfico continuo, excepto en aquellos pacientes con serias anormalidades de conducción.

Sistema nervioso: La presencia de neuropatía periférica es frecuente pero generalmente no severa. En caso de neuropatía severa, se recomienda una reducción en 20% de la dosis de Paclitaxel en los cursos terapéuticos subsecuentes.

Deterioro hepático: Existe evidencia de que la toxicidad de Paclitaxel se incrementa en pacientes con enzimas hepáticas elevadas. Se debe tener precaución cuando se administre Paclitaxel en pacientes con deterioro hepático moderado a severo y se debe considerar un ajuste en la dosificación.

Reacción en el sitio de inyección: Estas reacciones, incluyendo las secundarias a la extravasación, generalmente son leves y consisten en eritema, aumento de sensibilidad, decoloración dérmica o edema en el sitio de inyección. Estas reacciones han sido observadas con más frecuencia en la infusión de 24 horas, que en la infusión de 3 horas.

En rara ocasión, ha sido reportada una reacción recurrente en el sitio de una extravasación previa, seguida de la administración de Paclitaxel en sitio distinto, conocida como reacción dérmica evocativa (recall).

Dentro de los programas de monitoreo de seguridad de Paclitaxel, rara vez se reportaron flebitis, celulitis, induración, exfoliación dérmica, necrosis y fibrosis.

En algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio de inyección ocurrió durante la infusión prolongada o retrasada de una semana a diez días.

Debido a la posibilidad de extravasación, durante la administración es aconsejable el cuidadoso monitoreo del sitio de venopunción buscando una posible infiltración (véase Reacciones secundarias y adversas).

Uso geriátrico: De los 2228 pacientes que recibieron PACLITAXEL en 8 estudios clínicos que evaluaron su seguridad y eficacia en el tratamiento de cáncer de ovario avanzado, carcinoma de mama o carcinoma pulmonar de células no pequeñas, y 1570 pacientes que fueron aleatorizadas para recibir Paclitaxel en el estudio adyuvante de cáncer de mama, 649 pacientes (17%) tenían 65 años o más incluyendo 49 pacientes (1%) de 75 años o mayores. En la mayoría de los estudios, la mielosupresión grave fue más frecuente en pacientes mayores; en algunos estudios, la neuropatía grave fue más común en pacientes mayores. En 2 estudios clínicos en carcinoma pulmonar de células no pequeñas, los pacientes mayores tratados con Paclitaxel presentaron una mayor incidencia de efectos cardiovasculares. Los estimados de la eficacia parecen ser similares en pacientes mayores y en pacientes menores; sin embargo, no se puede determinar la eficacia comparativa con seguridad debido al reducido número de pacientes mayores estudiados. En un estudio de tratamiento de primera línea de cáncer de ovario, las pacientes mayores tuvieron una mediana de supervivencia menor que las pacientes más jóvenes, pero ningún otro parámetro de eficacia favoreció al grupo de pacientes más jóvenes.

Efectos sobre la capacidad para manejar y usar máquinas: Dado que Paclitaxel contiene etanol, se deben considerar los posibles efectos sobre el SNC y otros efectos. Se deberán considerar los efectos sobre el SNC de premedicaciones administradas para reducir el riesgo de reacciones de hipersensibilidad graves.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Para reducir el riesgo de severas reacciones de hipersensibilidad, todos los pacientes deben ser premedicados antes de administrarles Paclitaxel. Dicha premedicación puede consistir en 20 mg de Dexametasona por vía oral (o su equivalente) aproximadamente 12 y 6 horas antes de Paclitaxel, Difenhidramina (50 mg) o Clorfenamina (10 mg) I.V., 30 a 60 minutos antes de Paclitaxel, y Cimetidina (300 mg) o Ranitidina (50 mg) I.V., 30 a 60 minutos antes de Paclitaxel.

Carcinoma metastásico de ovario:

Esquema de combinación: Para pacientes sin tratamiento previo, la dosis recomendada de tratamiento, administrada cada 3 semanas, es de Paclitaxel 175 mg/m2 intravenosamente en 3 horas, seguido de un compuesto de platino.

Alternativamente, un régimen más mielosupresivo de Paclitaxel puede ser administrado intravenoso a dosis de 135 mg/m2 en 24 horas, seguido de un compuesto de platino, cada 3 semanas.

Esquema monodroga: En pacientes tratados previamente con quimioterapia, el régimen recomendado es de 175 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas.

Carcinoma mamario:

Tratamiento adyuvante: Paclitaxel 175 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas por 4 cursos terapéuticos, en forma secuencial al esquema de combinación estándar.

Esquema monodroga, como primera línea de tratamiento después de recaída dentro de los primeros 6 meses después de un tratamiento adyuvante: Paclitaxel 175 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas.

Esquema monodroga, como segunda línea de tratamiento después de falla terapéutica a esquema de combinación para enfermedad metastásica: Paclitaxel 175 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas.

Carcinoma pulmonar de células no pequeñas:

Esquema de combinación: En pacientes sin tratamiento previo, la dosificación del régimen recomendado, con un intervalo de 3 semanas entre cada curso terapéutico, es Paclitaxel 175 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas, seguido de un compuesto de platino. Alternativamente, Paclitaxel, en un régimen más mielosupresivo, puede ser administrado intravenoso a dosis de 135 mg/m2 en 24 horas, seguido de un compuesto de platino, cada 3 semanas.

Esquema monodroga: 175 mg/m2 a 225 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas.

No se deben repetir los cursos terapéuticos con Paclitaxel en los pacientes con tumores sólidos, hasta que la cuenta de neutrófilos sea por lo menos de 1,500 células/mm3 y la cuenta plaquetaria de por lo menos 100,000 células/mm3. Aquellos pacientes que presenten neutropenia severa (< 500 células/mm3) o neuropatía periférica severa, deben recibir 20% de reducción de la dosis para los cursos terapéuticos subsecuentes. Dentro de un régimen terapéutico, la incidencia de neurotoxicidad y la severidad de la neutropenia, se incrementa con la dosis.

Sarcoma de Kaposi asociado a SIDA:

Esquema en segunda línea de tratamiento: Paclitaxel 135 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas o 100 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas con un intervalo de 2 semanas entre cursos terapéuticos (intensidad de dosis de 45-50 mg/m2/semana).

Sobre la base de la inmunosupresión observada en pacientes con enfermedad VIH avanzada, se recomiendan las siguientes modificaciones en estos enfermos:

1) La dosis de Dexametasona, como uno de los tres medicamentos de la premedicación, debe ser reducida a 10 mg por vía oral.

2) El tratamiento con Paclitaxel sólo deberá iniciarse o repetirse si la cuenta de neutrófilos es por lo menos de 1,000 células/mm3.

3) La dosis en cursos terapéuticos subsecuentes con Paclitaxel deberá reducirse en 20% en aquellos pacientes que presenten neutropenia severa (< 500 células/mm3 por una semana o más).

4) Se deberá iniciar con factor estimulante hematopoyético (factor estimulante de colonias granulocíticas), conforme sea clínicamente indicado.

Administración:

Precauciones en la preparación y administración: Paclitaxel es un medicamento citotóxico contra el cáncer y, como con otros medicamentos con alto potencial citotóxico, se debe observar precaución en el manejo de Paclitaxel.

Deben de ser observados los procedimientos para un adecuado manejo y disposición de los medicamentos anticancerosos.

Se recomienda el uso de guantes. Si la solución con Paclitaxel tiene contacto con la piel, lávese la zona de contacto de inmediato con abundante agua y jabón. Si Paclitaxel entra en contacto con mucosas, éstas deberán ser enjuagadas abundantemente con agua. Después de la exposición tópica, se ha observado picazón, urencia y eritema.

Al inhalarse, se ha reportado disnea, dolor torácico, urencia ocular, dolor de garganta y náusea. En vista de que existe la posibilidad de extravasación, es aconsejable monitorear cuidadosamente el sitio de la infusión por posibles infiltraciones durante la administración del medicamento.

No es recomendable el contacto de Paclitaxel sin diluir con los equipos o dispositivos que contienen PVC (cloruro de polivinilo) y que serán utilizados en la preparación de las infusiones.

Para minimizar la exposición del paciente al PVC plastificado con DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato] que puede ser extraído de las bolsas o equipos para infusión, las diluciones con Paclitaxel deberán ser preparadas y almacenadas en frascos (vidrio, polietileno o polipropileno) o bolsas de plástico (polietileno, polipropileno) y administradas a través de un equipo para venoclisis de polietileno.

Paclitaxel debe ser administrado a través de un filtro en línea de membrana porosa no mayor de 0.22 micras, con el cual, no se ha notado pérdida significativa de la potencia después de su administración.

La utilización de equipos con filtros que incorporan tubería de entrada y salida corta, recubierta de PVC, no ha resultado en una extracción significativa del plastificante DEHP.

Preparación para administración intravenosa: Paclitaxel debe diluirse para obtener una concentración final de 0.3 a 1.2 mg/ml antes de su infusión por venoclisis.

Paclitaxel puede ser diluido en alguna de las siguientes soluciones parenterales: solución de cloruro de sodio al 0.9% o en solución de dextrosa al 5%.

Al estar preparada, la solución es transparente.

Estas soluciones son estables por 72 horas a temperatura ambiente a no más de 25 ºC y en cuarto con iluminación habitual; la solución diluida debe ser empleada inmediatamente, si no es así, las condiciones de conservación y uso antes de su empleo serán responsabilidad del usuario.

En raras ocasiones, se ha reportado precipitación con infusiones de mayor duración a las de 3 horas recomendadas.

La vibración, el sacudir o la agitación excesiva pueden inducir precipitación, por lo que deberán evitarse. El equipo de venoclisis deberá purgarse con una solución compatible antes de utilizarse.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay un antídoto conocido para la sobredosificación de Paclitaxel. Las principales complicaciones que en forma primaria pudieran anticiparse con la sobredosis consistirían en supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis. La sobredosificación en pacientes pediátricos puede estar relacionada con toxicidad aguda por alcohol (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

PRESENTACIONES:

Caja con 1, o 10 frascos ámpula con 30 mg/5 ml.

Caja con 1 frasco ámpula con 100 mg/16.7 ml o 300 mg/50 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese la caja bien cerrada. No se administre si el cierre ha sido violado. Almacenar los frascos ámpula en su empaque original.

Los frascos ámpula sin abrir de Paclitaxel (Paclitaxel) solución inyectable deben ser conservados a temperatura ambiente a no más de 25 ºC, en lugar seco. El almacenamiento de los frascos ámpula de esta manera garantiza la estabilidad del medicamento hasta la fecha de caducidad impresa en el empaque.

Hecha la dilución, la solución puede conservarse máximo durante 72 horas a no más de 25ºC. Si no se administra toda la solución deséchese el sobrante. La solución diluida debe ser empleada inmediatamente.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intravenosa. Léase instructivo anexo. Dilúyase con solución estéril de cloruro de sodio al 0.9% o dextrosa al 5% al volumen indicado. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en Oncología u otros médicos especialistas con experiencia en el uso de quimioterapia antineoplásica. No se use durante el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@heterodrugs.com

Hecho y Acondicionado en India por:

Hetero Labs Limited

UNIT-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy. No. 410 &411,

Polepally Village, Jadcherla Mandal,

Mahaboobnagar-District, Telangana, PIN-509301, India.

Representante Legal e Importador en México:

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Av. de los 50 Metros No. 402,

Col. CIVAC, C.P. 62578,

Jiutepec, Morelos, México.

Almacenado y Distribuido por:

Amarox Pharma, S.A. de C.V.

Calle Olivo, Parque Prologis Álamos No. 27,

Nave 6B-Int. 18, Col. Recursos Hidráulicos,

C.P. 54913, Tultitlán, México, México

Reg. Núm. 087M2018 SSA IV