FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada PARCHE contiene:
Trinitrato de glicerilo 25 mg, 50 mg
Vehículo csp un parche
El parche con 25 mg libera 5 mg/día. El parche con 50 mg libera 10 mg/día.
Sistema plano y multilaminado diseñado para liberar nitroglicerina de forma continua a través de una membrana después de la aplicación sobre la piel. La membrana de liberación restringe la cantidad de principio activo que penetra en la piel extremadamente permeable. La sustancia activa penetra en la piel y queda directamente biodisponible en la circulación general en concentraciones relativamente constantes durante el periodo de aplicación recomendado.

El excedente de nitroglicerina en el depósito sirve de reserva y no es liberado durante el empleo normal. Después de 12 horas, por ejemplo, cada sistema ha liberado el 10% de su contenido original de nitroglicerina. Puesto que la nitroglicerina es liberada desde NITRODERM TTS® a una tasa constante por cm2, la dosis administrada está en relación con el tamaño de la superficie de liberación de principio activo. La tasa nominal de cesión de nitroglicerina in vivo es de aproximadamente 20-25 μg/cm2 /hr.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento de la angina de pecho:

Solo (monoterapia) o asociado con otros antianginosos (politerapia), como betabloqueadores y/o antagonistas del calcio.

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva:

Medicamento complementario en los pacientes que no responden suficientemente al tratamiento convencional con digitálicos u otros agentes inótropos positivos y diuréticos.

Prevención de la flebitis y la extravasación (sólo NITRODERM TTS® 5):

Tratamiento profiláctico de la flebitis y de la extravasación resultante de un cateterismo venoso para la administración de líquidos y fármacos por vía intravenosa, cuando se espera que el tratamiento dure dos o más días.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Después de una sola aplicación de NITRODERM TTS®, las concentraciones plasmáticas de nitroglicerina alcanzan un nivel constante en el plazo de dos horas, que se mantiene durante el periodo de aplicación recomendado. Este valor es directamente proporcional al tamaño de la superficie de cesión del sistema. Se alcanzan las mismas concentraciones plasmáticas indiferentemente de si se aplica el sistema en la piel del brazo (entre el hombro y el codo), la pelvis o el tórax. El nivel plasmático desciende rápidamente después de haber retirado el parche. No se produce acumulación en caso de administración repetida de NITRODERM TTS®.

Nitroglicerina:

Distribución: La fracción de fijación a proteínas plasmáticas es del 61-64% para la nitroglicerina y del 23% y el 11 % para el 1, 2-dinitrato de glicerilo y el 1, 3-dinitrato de glicerilo, respectivamente.

Metabolismo: El principio activo es biotransformado rápidamente en mono y dinitratos de glicerilo en el hígado gracias a una reductasa de nitratos orgánicos dependiente del glutatión. Por otro lado, y esto es quizás lo más importante, los estudios in vitro han demostrado que el eritrocito humano también es un lugar de biotransformación por vía de un proceso enzimático dependiente del sulfhidrilo y de una interacción con la hemoglobina reducida. En los eritrocitos humanos, la concentración de hemoglobina reducida parece desempeñar un papel importante en la actividad metabólica, por lo que se debe actuar con cautela en los pacientes anémicos. En los estudios con animales se ha observado que los tejidos vasculares extrahepáticos (vena femoral, vena cava inferior y aorta) desempeñan asimismo un importante papel en el metabolismo de la nitroglicerina, hallazgo que es compatible con la elevada depuración sistémica de los nitratos. Así mismo se ha observado in vitro que la biotransformación de la nitroglicerina y la relajación del músculo liso vascular son procesos concurrentes; esta observación es coherente con la hipótesis de que la biotransformación de la nitroglicerina está implicada en el mecanismo de vasodilatación inducida por la nitroglicerina.

Eliminación: La nitroglicerina se elimina por vía renal en forma de los metabolitos dinitrato y mononitrato, conjugados glucurónidos y glicerol.

Las semividas de eliminación de la nitroglicerina, el di nitrato de 1,2-glicerilo y los mononitratos de glicerilo son de 10, 30-60 y 5-6 minutos, respectivamente.

Estudios clínicos:

NITRODERM TTS® es un producto establecido. No existen nuevos estudios clinicos realizados con NITRODERM TTS®.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Vasodilatadores utilizados en enfermedades cardiacas. Código ATC: C01DA02.

La nitroglicerina relaja la musculatura lisa en todo el cuerpo. En el sistema vascular actúa principalmente sobre las venas sistémicas y secundariamente en las grandes arterias coronarias.

En pequeñas dosis, la nitroglicerina es bioactivada por medio de la actividad de la aldehído-deshidrogenasa mitocondrial y se convierte en nitritos y metabolitos desnitrados (1, 2-dinitrato de glicerilo, 1-3-dinitrato de glicerilo) mediante la reductasa de nitratos orgánicos dependiente del glutatión. A su vez el nitrito es activado por la citocromo-oxidasa o por dismutación ácida en el espacio intermembranario (H+), para transformarse finalmente en óxido nítrico (NO) o en otro compuesto relacionado, que activa la guanililciclasa soluble e induce la vía de transducción de señales del cGMP (monofosfato cíclico de guanosina) por conducto de la proteína-cinasa dependiente de cGMP, lo cual causa relajación. El dinitrato de glicerilo, el mononitrato de glicerilo y la nitroglicerina, en dosis elevadas, son bioactivados por las enzimas del citocromo P450 en el retículo endoplásmico liso convirtiéndose directamente en NO, lo cual provoca relajación.

En la angina de pecho, el mecanismo fundamental de acción de la nitroglicerina se basa primariamente en un aumento de la capacidad venosa (acumulación de sangre en las venas) que da lugar a que disminuya el retorno de la sangre al corazón. Debido a este fenómeno, descienden la presión telediastólica en el ventrículo izquierdo (precarga) y, por tanto, el volumen de llenado, al igual que las necesidades de oxígeno por parte del miocardio en reposo y especialmente durante el esfuerzo, que se acompaña por una mejora de la capacidad de ejercicio en los pacientes con angina de pecho.

En la circulación arterial coronaria, la nitroglicerina dilata los vasos de conductancia extramural y los vasos de poca resistencia. Parece que este fármaco origina una redistribución del flujo coronario al subendocardio isquémico al dilatar selectivamente los grandes vasos epicardiacos. Es capaz de dilatar también las estenosis ateroscleróticas cuando el ateroma esté localizado excéntricamente. La nitroglicerina produce asimismo una relajación del vasoespasmo espontáneo o inducido por la ergonovina.

La nitroglicerina tiene ademas un efecto dilatador, dependiente de la dosis, sobre el lecho vascular arteriolar, a consecuencia de lo cual decrecen la resistencia vascular sistémica (poscarga) y la tensión parietal sistólica en el ventrículo izquierdo, dando lugar a que disminuya el consumo de oxígeno por parte del miocardio.

Aunque los regímenes posológicos para la mayoría de los fármacos que se administran crónicamente están diseñados para conseguir concentraciones plasmáticas que sean continuamente mayores que la concentración eficaz mínima, tal estrategia es probablemente inadecuada para los nitratos orgánicos. Algunos estudios clínicos bien controlados que empleaban pruebas de la tolerancia al esfuerzo han mostrado que la eficacia se mantiene cuando los dispositivos están adheridos continuamente. Sin embargo, la mayoría de tales estudios controlados han revelado que se desarrolla tolerancia (es decir, atenuación del efecto determinada mediante pruebas de esfuerzo) desde el primer día. Como era de esperar según las bases farmacológicas, la tolerancia también se ha observado con dosis transdérmicas altas incluso superiores a 4 mg/hora.

La eficacia de los nitratos orgánicos se restablece después de un intervalo exento de administración. No se ha definido cuál es el intervalo más corto exento de fármaco que sea suficiente para restaurar la respuesta. Se sabe que los intervalos de 8-12 horas bastan para restablecer la respuesta, pero los intervalos más breves no se han estudiado completamente. Cuando se administra en régimen intermitente, las dosis de NITRODERM TTS® que liberan 0.4-0.8 mg/hora (20-40 cm2) aumentan la capacidad de esfuerzo durante 8-12 horas.

Los datos de los estudios clínicos controlados sugieren que el empleo intermitente de nitratos puede estar relacionado con un descenso de la tolerancia al esfuerzo, en comparación con el placebo, durante la última parte del intervalo exento de nitratos; se desconoce la relevancia clínica de esta observación (ver Precauciones generales).

En la insuficiencia cardiaca crónica, el efecto dilatador venoso de la nitroglicerina reduce la presión aumentada de llenado en el ventrículo izquierdo, pero permanece invariable o sólo se eleva ligeramente el volumen minuto cardiaco. Los efectos favorables de la nitroglicerina en esta indicación se limitan a la insuficiencia cardiaca grave con síntomas predominantes de estasis pulmonar venosa a consecuencia de un marcado incremento de la presión de llenado en el ventrículo izquierdo. Si se desea elevar el volumen sistólico, se recomienda el tratamiento asociado con un vasodilatador arterial, como la hidralazina.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad conocida a la nitroglicerina y a nitratos orgánicos afines o a cualquier excipiente de NITRODERM TTS®.

• Insuficiencia circulatoria aguda asociada con hipotensión acusada (shock).

• Padecimientos que se acompañan de presión intracraneal elevada).

• Insuficiencia miocárdica por causa de obstrucción mecánica, como en la estenosis aórtica o mitral o en la pericarditis constrictiva.

• Está contraindicado el uso concomitante de NITRODERM TTS® con inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDES) tales como el sildenafil, dado que los inhibidores de la PDES pueden amplificar los efectos vasodilatadores de NITRODERM TTS® y producir una grave hipotensión.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No existe información disponible para esta sección.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas se enumeran con arreglo a la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, dichas reacciones se clasifican por orden decreciente de frecuencia y en cada grupo de frecuencia, se especifican por orden decreciente de gravedad. Además, se indica la categoría de frecuencia respectiva utilizando la convención siguiente CIOMS III: Muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, < 1/10); infrecuente (≥ 1/1000, < 1/100); rara (≥ 1/10 000, < 1/1000); muy rara (< 1/10 000), incluidas las comunicaciones aisladas.

Tabla 1. Reacciones adversas

1 Como otras formulaciones de nitratos, NITRODERM TTS® produce usualmente cefaleas dependientes de la dosis debido a la vasodilatación cerebral. Con frecuencia estas desaparecen en pocos días, aún sin interrumpir el tratamiento. Si la cefalea persiste durante la terapia intermitente, entonces debe contrarrestarse con analgésicos suaves. Las cefaleas rebeldes son una indicación de la necesidad de reducir la dosis de nitroglicerina o de suspender el tratamiento.

2 En caso necesario, el leve aumento reflejo de la frecuencia cardiaca puede evitarse mediante un tratamiento combinado con un betabloqueante.

3 Cualquier ligero enrojecimiento cutáneo desaparecerá generalmente a las pocas horas de retirar el parche. Se debe cambiar periódicamente la zona de aplicación para evitar la irritación local.

Desde la comercialización de NITRODERM TTS® se han notificado las reacciones adversas siguientes a través de comunicaciones espontáneas de casos y de casos publicados en la literatura específica. Como dichas reacciones las comunica de forma voluntaria una población de tamaño incierto no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia, de modo que esta última se considera "desconocida". En cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad.

Trastornos cardiacos: Palpitaciones.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema generalizado.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagenicidad: Se han obtenido resultados contradictorios en los estudios de mutagenia convencionales efectuados in vitro. Los cultivos celulares y los estudios in vivo no han arrojado indicios de actividad mutágena por parte de la nitroglicerina, por lo que la utilización de dicha sustancia se considera exenta de poder genotóxico en las exposiciones de interés para el ser humano.

Carcinogenia: Los estudios de administración con alimentos permiten concluir que la nitroglicerina no ejerce efectos cancerígenos cuando se administra en la gama de dosis terapéuticas al ser humano.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones por las que no se recomienda el uso concomitante:

La administración simultánea de NITRODERM TTS® y otros vasodilatadores tales como los inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), como el sildenafil, potencian el efecto hipotensor de NITRODERM TTS®.

Interacciones que se deben tomar en consideración: El tratamiento concomitante con antagonistas del calcio, IECA, betabloqueantes, diuréticos, antihipertensores antidepresivos tricíclicos y los tranquilizantes más importantes pueden potenciar el efecto hipotensor de NITRODERM TTS®, al igual que las bebidas alcohólicas. La coadministración de NITRODERM TTS® y dihidroergotamina puede aumentar la biodisponibilidad de esta última. Esta cuestión merece una especial atención en los pacientes con arteriopatía coronaria, dado que la dihidroergotamina antagoniza el efecto de la nitroglicerina y puede producir vasoconstricción coronaria.

No se puede excluir la posibilidad de que la ingestión de ácido acetilsalicílico y antinflamatorios no esteroides disminuya la respuesta terapéutica a NITRODERM TTS®.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado a la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias:

Al igual de lo que sucede con otros preparados nitrados, cuando se sustituyen los nitratos de acción prolongada por otra forma de medicación, se debe suspender la administración de nitroglicerina de forma gradual y superpuesta al tratamiento iniciado.

El parche de NITRODERM TTS® contiene una capa de aluminio; por lo tanto, el parche debe retirarse antes de aplicar campos magnéticos o eléctricos al paciente durante procedimientos como la resonancia magnética nuclear, la cardiovisión o desfibrilación eléctrica o diatermia.

En caso de infarto de miocardio reciente o de insuficiencia cardiaca aguda, el tratamiento con NITRODERM TTS® se debe llevar a cabo bajo estricta vigilancia médica y monitorización hemodinámica.

Precauciones especiales:

Hipoxemia: Se tendrá cuidado en los pacientes con hipoxemia arterial debida a anemia grave, ya que en tales sujetos está reducida la biotransformación de la nitroglicerina. De modo similar, se debe tener precaución en los pacientes con hipoxemia y desequilibario ventilación/perfusión a causa de una afección pulmonar o insuficiencia cardiaca isquémica. Los pacientes con angina de pecho, infarto de miocardio o isquemia cerebral suelen presentar anormalidades en las vías respiratorias menores (especialmente hipoxias alveolares). En tales circunstancias se produce una vasoconstricción pulmonar para desplazar la perfusión de las zonas de hipoxia alveolar hacia regiones mejor ventiladas de los pulmones. Por ser un vasodilatador potente, la nitroglicerina podría revocar dicha vasoconstricción protectora, dando lugar a un incremento de la perfusión de las zonas escasamente ventiladas, a un empeoramiento del desequilibrio ventilación/perfusión y a un descenso suplementario de la presión arterial parcial de oxígeno.

Miocardiopatía hipertrófica: La nitroterapia puede agravar la angina causada por miocardiopatia hipertrófica.

Angina inestable: En los periodos en los que no se utiliza el parche es posible que aumente la frecuencia de angina. En tales casos es conveniente administrar un tratamiento antianginoso concomitante.

Tolerancia a la nitroglicerina sublingual: En cuanto aparezca tolerancia a los dispositivos de nitroglicerina, puede ser que disminuya parcialmente el efecto de la nitroglicerina sublingual sobre la tolerancia al esfuerzo.

Uso de NITRODERM TTS® 5 en la prevención de la flebitis: Se ha de examinar de forma periódica la zona de infusión. Si se desarrolla flebitis, ésta se debe tratar en consecuencia.

Efectos sobre la capacidad de conducir u operar maquinaria: A la hora de conducir o utilizar máquinas, los pacientes deben estar al tanto de que NITRODERM TTS® puede causar mareos, especialmente al comienzo del tratamiento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Transdérmica.

Dosis y modo de empleo:

Regla en general: NITRODERM TTS® no es adecuado para el alivio inmediato de los ataques agudos de angina de pecho; si estos se producen, se recurrirá a los preparados de nitratos de acción rápida.

La respuesta a los preparados con nitratos varía de un paciente a otro, por lo que se prescribirá la dosis mínima eficaz.

Se cambiará regularmente el lugar de aplicación para prevenir la irritación local.

En general, durante la administración sostenida o frecuente de nitratos orgánicos de acción prolongada, como NITRODERM TTS® y otros sistemas transdérmicos, se desarrolla una tolerancia o atenuación del efecto terapéutico. Para evitar dicha tolerancia, se recomienda no aplicar el parche por un periodo de 8 a 12 horas al día, periodo que en general coincide con la noche. Los estudios clinicos han indicado que, en la mayoría de los pacientes, la administración intermitente es más eficaz que la continua. La aplicación continua de NITRODERM TTS® puede ser adecuada para los pacientes cuya respuesta clínica a largo plazo se puede evaluar con certitud.

Tratamiento de la angina de pecho:

El tratamiento se iniciará con un NITRODERM TTS® de 25 mg al día. Según la respuesta clínica, la dosis diaria se pude aumentar hasta:

• 1 parche de NITRODERM TTS® de 50 mg (dosis normal de mantenimiento).

• 1 parche de NITRODERM TTS® de 50 mg más un parche de 25 mg.

• 2 parches de NITRODERM TTS® de 50 mg.

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva:

Se recomienda comenzar la medicación en el hospital y controlar el estado hemodinámico del paciente; la terapéutica deberá proseguirse en el hospital hasta que se haya establecido la dosis de sostenimiento necesaria.

La dosis óptima se determinará teniendo en cuenta la respuesta clínica, la aparición de efectos secundarios y el control cuidadoso de los signos de sobredosificación, como caída de la tensión arterial y taquicardia.

Prevención de la flebitis y extravasación: Se debe aplicar un parche de NITRODERM TTS® de 25 mg cerca del sitio de la canulación intravenosa, o en un sitio distal, cuando se punciona vena. Es recomendable reponer el NITRODERM TTS® diaramente. Sin embargo, en un estudio el sistema se reemplazó cada 3 o 4 días y el efecto se mantuvo. El tratamiento con el NITRODERM TTS® debe ser eliminado una vez que la terapia intravenosa se termine.

Poblaciones especiales:

Uso en los pacientes geriátricos: No se dispone de información específica sobre la utilización de NITRODERM TTS® en personas de edad avanzada; no obstante, no existen indicios de que se deba ajustar la dosis en estos pacientes.

Uso en niños: No se conocen a fondo los efectos de NITRODERM TTS® en los niños; por lo tanto, no se recomienda su administración a pacientes de esta categoría de edad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos: Las dosis elevadas de nitroglicerina pueden resultar en hipotensión grave y taquicardia refleja o en colapso y síncope. También ha habido casos de metahemoglobinemia por sobredosis accidental. No obstante, la membrana de liberación de NITRODERM TTS® reduce la probabilidad de sobredosis.

Tratamiento: El efecto del nitrato de NITRODERM TTS® puede suprimirse de inmediato mediante la simple retirada del parche.

La hipotensión o el colapso que puedan manifestarse se tratan elevando las piernas del paciente y vendándolas si fuera necesario.

PRESENTACIONES: Caja con 7 o 10 parches adheribles en sobres termosellados, con 25 mg o 50 mg de Trinitrato de glicerilo que liberan 5 mg o 10 mg en 24 horas respectivamente e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Se eliminará con precaución, dado que el parche contiene aún cierta cantidad de nitroglicerina después de usado. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Propiedad de:

Sandoz GmbH

Biochemiestraβe 10, Kundl, Tirol, 6250

Austria.

Representante Legal e Importador:

SANDOZ, S.A. de C.V.

La Candelaria No. 186, Col. Atlántida,

C.P. 04370, Coyoacán, Ciudad de México, México.

Reg. No. 110M83 SSA IV

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