FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

NIZORAL® TABLETAS:

Cada TABLETA contiene:

Ketoconazol 200 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

NIZORAL® SUSPENSIÓN:

Cada 100 ml contienen:

Ketoconazol 2 g

Vehículo, c.p.b. 100 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicado en infecciones dérmicas, de la piel cabelluda y mucosa, causadas por dermatófitos y/o levaduras que no pueden ser tratadas tópicamente debido al sitio de su localización o tamaño de lesión o infección concomitante de la piel.

• Dermatofitosis.

• Pitiriasis versicolor.

• Foliculitis por Pityrosporum.

• Candidosis cutánea.

• Candidosis mucocutánea crónica.

• Candidosis orofaríngea y esofágica.

• Candidosis vaginal recurrente y crónica.

Infecciones sistémicas por hongos: Ketoconazol no penetra bien en SNC, por tanto, la meningitis micótica no debe ser tratada con ketoconazol oral.

• Paracoccidioidomicosis.

• Histoplasmosis.

• Coccidioidomicosis.

• Blastomicosís.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: NIZORAL® es un antimicótico de amplio espectro que actúa eficazmente contra una amplia variedad de dermatófitos, levaduras (Candida, Pityrosporum, Torulopsis, Cryptococcus), hongos dimorfos, hongos diversos y eumicetos.

Menos sensibles son: Aspergillus spp, Sporothrix schenckii, algunas Dematiaceae, Mucor spp, y otros ficomicetos, excepto Entomophthorales.

Ketoconazol inhibe la biosíntesis del ergosterol en el hongo y cambia la composición de otros lípidos componentes de la membrana.

Absorción: El ketoconazol es un agente dibásico y por tanto requiere de condiciones de acidez para su disolución y absorción.

Se alcanzan niveles plasmáticos medios de 3.5 mcg/ml en la primera o segunda hora postadministración oral de 200 mg por vía oral con los alimentos.

Distribución: La unión in vitro a proteínas es de 99% principalmente a albúmina.

El ketoconazol se distribuye ampliamente en los tejidos, sin embargo, sólo una proporción insignificante alcanza el líquido cefalorraquídeo.

Metabolismo: Después de la absorción del tubo digestivo es convertido en varios metabolitos inactivos. Los principales caminos metabólicos identificados son oxidación y degradación de los anillos imidazólico y piperidínico, por acción de enzimas microsomales hepáticas.

Adicionalmente, una O-dealquilación oxidativa e hidroxilación aromática suceden también. No se ha demostrado que el ketoconazol induzca su propio metabolismo.

Eliminación: La eliminación del plasma es bifásica, con una vida media de 2 horas durante las primeras 10 horas, y 8 horas posteriormente.

Aproximadamente 13% de la dosis se excreta por la orina de lo que 2 a 4% es medicamento sin cambios. La principal ruta de excreción es a través de la bilis hacia el tracto gastrointestinal.

Condiciones en poblaciones especiales: En pacientes con insuficiencia hepática o renal, la farmacocinética general no fue significativamente diferente cuando se le comparó con aquélla de sujetos sanos.

CONTRAINDICACIONES: NIZORAL® se encuentra contraindicado en las siguientes situaciones:

• Pacientes con hipersensibilidad a ketoconazol o cualquiera de sus excipientes.

• Pacientes con enfermedad hepática, aguda o crónica.

• En la coadministración de sustratos a ser metabolizados por el CYP3A4, como astemizol, bepridil, cisaprida, disopiramida, dofetilida, halofantrina, levacetilmetadol (levometadil), mizolastina, pimozida, quinidina, sertindol o terfenadina, el uso de NIZORAL® se encuentra contraindicado, toda vez que puede ocasionar prolongación del segmento ST y, raramente, Torsades de pointes.

• Está contraindicada la coadministración con domperidona, ya que la combinación puede desencadenar una prolongación del QT.

• Contraindicada la coadministración de triazolam y midazolam oral.

• Contraindicada la coadministración de inhibidores de HMG-CoA reductasa que se metabolizan por el sistema de citocromos CYP3A4, como simvastatina y lovastatina.

• Contraindicada la coadministración de alcaloides de la ergotamina, como dihidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina y metilergometrina (metilergonovina).

• Contraindicada la coadministración de nisoldipina.

• Contraindicada la coadministración de eplerenona.

NIZORAL® no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática aguda o crónica o con hipersensibilidad conocida a los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Existe información limitada respecto al uso de NIZORAL® Tabletas durante el embarazo y lactancia. Estudios en animales muestran toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Por tanto, NIZORAL® no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que el beneficio potencial a la madre sobrepase los riesgos para el feto.

Lactancia: Debido a que el ketoconazol se excreta en la leche materna, las madres bajo tratamiento no deben amamantar.

No se use en el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en asociación con el uso de NIZORAL® fueron de origen gastrointestinal, como dispepsia, náusea, dolor abdominal y diarrea. Reacciones adversas reportadas menos frecuentemente incluyen cefalea, incremento reversible de las enzimas hepáticas, trastornos menstruales, vértigo, fotofobia, parestesia y reacciones alérgicas. Reacciones adversas reportadas con muy baja frecuencia son: trombocitopenia, alopecia, impotencia e incremento reversible de la presión intracraneal (por ejemplo, papiledema, abultamiento de la fontanela en infantes).

Con dosis más altas que la dosis terapéutica recomenda-da de 200 a 400 mg diarios se han reportado casos aislados de ginecomastia y oligospermia reversibles.

Al nivel terapéutico de 200 mg una vez al día, se puede observar una disminución transitoria en los niveles de testosterona en plasma.

Los niveles de testosterona se normalizan dentro de las 24 horas después de la administración de NIZORAL®. En tratamientos a largo plazo a esta dosis, los niveles de testosterona no son diferentes significativamente de los controles.

Durante el tratamiento con NIZORAL®, ha sido reportada hepatitis (muy probablemente idiopática). Ésta es usualmente reversible si el tratamiento se suspende rápidamente.

A la dosis terapéutica de 200 mg una vez al día, se observan decrementos transitorios de las concentraciones de testosterona plasmática.

Las concentraciones de testosterona se normalizan a niveles pre-dosis posterior a 24 horas de la administración de ketoconazol. Durante una terapia crónica con esta dosis, los niveles séricos de testosterona no fueron significativamente diferentes a aquéllos mostrados por los controles.

En voluntarios expuestos a dosis diarias de 400 mg, y superiores, se vio que el ketoconazol redujo la respuesta expresada como liberación de cortisol ante la estimulación por ACTH (véase Indicaciones terapéuticas).

Estudios clínicos: En un estudio multinacional multicéntrico, abierto, en pacientes con varios tipos de micosis superficiales y profundas, se evaluaron los eventos adversos mostrados al tratamiento con ketoconazol en 1,361 casos, de los cuales en el 11% (149 casos) se reportaron eventos adversos. Tales fueron sumarizados sin distinción de evaluación de causalidad por el investigador.

Los eventos adversos más frecuentemente reportados fueron gastrointestinales, como náusea y vómito.

Los eventos adversos reportados con incidencia > 5% se enlistan en la tabla 1.

Tabla 1

Eventos adversos con incidencia ³ 0.5% durante el tratamiento con ketoconazol en 1,361 casos con varios tipos de micosis superficial y profunda

Experiencia post-comercialización: Reacciones adversas provenientes de reportes espontáneos efectuados durante la permanencia de NIZORAL® en el mercado, que cumplen con los criterios de clasificación usual, se encuentran resumidos en la tabla 2. Tales fueron clasificados por frecuencia, utilizando la siguiente convención:

Muy común: ³ 1/10

Común: ³ 1/100 y < 1/10

Infrecuente: ³ 1/1,000 y < 1/100

Raro: ³ 1/10,000 y < 1/1,000

Muy raro: < 1/10,000, incluyendo reportes aislados.

La frecuencia manifestada abajo refleja las tasas de reportes para eventos adversos provenientes de reportes espontáneos, y no representa estimados más precisos que podrían ser obtenidos en estudios clínicos o provenir de estudios epidemiológicos.

Tabla 2

Reportes post-mercadeo de eventos adversos

Reportes post-mercadeo de eventos adversos

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: NIZORAL® provoca sindactilia en ratas a una dosis de 80 mg/kg. No hay estudios disponibles de su uso en mujeres embarazadas. Por lo tanto, NIZORAL® no deberá administrarse durante el embarazo a menos que los beneficios potenciales justifiquen el posible riesgo para el feto.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Medicamentos que afectan la absorción de ketoconazol: Medicamentos que afectan la acidez gástrica: véase Precauciones generales o Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia.

Medicamentos que afectan el metabolismo del ketoconazol: El ketoconazol se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4.

Medicamentos inductores enzimáticos como rifampicina, rifabutina, carbamazepina, isoniacida, nevirapina y fenitoína, reducen significativamente la biodisponibilidad de ketoconazol.

La combinación de ketoconazol con inductores enzimáticos potentes no se recomienda.

El ritonavir incrementa la biodisponibilidad de ketoconazol. Por tanto, al ser prescritos concomitantemente, se debe considerar una reducción en la dosis de ketoconazol.

Efecto del ketoconazol en el metabolismo de otras drogas: Ketoconazol puede inhibir el metabolismo de drogas metabolizadas por enzimas hepáticas P-450, especialmente de la familia del citocromo 3A. Esto puede resultar en un incremento y/o prolongación de sus efectos, incluyendo los efectos adversos.

Ejemplos incluyen:

Medicamentos que se encuentran contraindicados durante el tratamiento con NIZORAL®:

• La co-administración de sustratos del citocromo CYP3A4, como astemizol, bepridil, cisaprida, disopiramida, dofetilida, halofantrina, levacetilmetadol (levometadil), mizolastina, pimozida, quinidina, sertindol o terfenadina, está contraindicada ya que incrementan las concentraciones plasmáticas de tales productos, lo que puede llevar a prolongación del intervalo QT y, raramente, Torsades de pointes.

• Véase Contraindicaciones, para un listado completo de los medicamentos contraindicados para ser administrados conjuntamente con ketoconazol.

Cuando se administren con ketoconazol oral, las siguientes drogas deben ser utilizadas con cuidado, y sus concentraciones plasmáticas y posibles efectos adversos ser monitoreados. Su dosis, al ser administradas conjuntamente con ketoconazol, debe reducirse de ser necesario. Tal debe ser considerado cuando se prescriba la medicación concomitante.

Ejemplos incluyen:

• Anticoagulantes orales.

• Inhibidores de proteasas anti-VIH, como indinavir, saquinavir.

• Ciertos agentes antineoplásicos como alcaloides de la vinca, busulfan y docetaxel.

• Bloqueadores de canales de calcio metabolizados por el CYP3A4 como dihidropiridinas y probablemente verapamil.

• Ciertos agentes inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, rapamicina = sirolimus.

• Ciertos inhibidores de HMG-CoA reductasa, como atorvastatina.

• Ciertos glucocorticoides como budesonida, dexametasona y metilprednisolona.

• Digoxina (vía inhibición de glucoproteína P).

• Otros: alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspirona, carbamazepina, cilostazol, ebastina, eletriptán, fentanil, midazolam I.V., reboxetina, rapaglinida, rifabutina, sildenafil, tolterodina, trimetrexate.

Se han reportado casos aislados de reacciones con alcohol, similares a la de disulfiram, caracterizadas éstas por enrojecimiento facial, rash, edema periférico, náusea y dolor de cabeza. Estos síntomas desaparecen completamente en pocas horas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se observaron efectos hepatotóxicos en un estudio de dosis repetidas de 12 meses de duración. Ligeros cambios patológicos del riñón, suprarrenales y ovarios fueron notados en un estudio de dosis repetidas en ratas.

Adicionalmente, ratas hembras mostraron incremento en la fragilidad ósea. El nivel no-observado de eventos adversos (NOAEL por sus siglas en inglés) en ambos estudios fue de 10 mg/kg/día.

En estudios sobre reproducción, dosis elevadas, maternalmente tóxicas (80 mg/kg/día y mayores), el ketoconazol disminuyó la fertilidad de las ratas hembras y produjo embriotoxicidad y teratogenicidad (oligodactilia y sindactilia) de embriones. A 40 mg/kg en ratas y conejos, el ketoconazol careció de efectos embriotóxicos, así como teratogenicidad, y efectos sobre la fertilidad. No se observaron efectos teratogénicos en ratas a ninguna dosis probada hasta 160 mg/kg.

El ketoconazol no es carcinogénico ni genotóxico.

Estudios electrofisiológicos han demostrado que el ketoconazol inhibe los componentes rápidamente activados del rectificador de la corriente de potasio, prolongando la duración del potencial de acción, pudiendo prolongar el intervalo QT.

PRECAUCIONES GENERALES: NIZORAL® tiene un potencial para interacciones medicamentosas importantes clínicamente (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Disminución de la acidez gástrica: La absorción es perjudicada cuando disminuye la acidez gástrica. En pacientes que también reciben medicamentos que neutralizan la acidez gástrica (por ejemplo, hidróxido de aluminio) éstos deben ser administrados por lo menos 2 horas antes de la toma de NIZORAL®.

En pacientes con aclorhidria así como ciertos pacientes con SIDA y pacientes con supresores de la secreción ácida (por ejemplo, antagonistas H2, inhibidores de la bomba de protones) es aconsejable administrar NIZORAL® con bebidas de cola.

Hepatotoxicidad: Debido al riesgo de hepatotoxicidad, NIZORAL® debe utilizarse únicamente cuando se determine que los beneficios potenciales derivados de su uso, exceden los riesgos potenciales, teniendo en consideración la disponibilidad de otras terapias anti-fúngicas efectivas.

Casos raros de hepatotoxicidad seria, incluyendo casos con un desenlace fatal, o que requirieron del trasplante de hígado, se han reportado con el uso de ketoconazol. Algunos pacientes no mostraron factores de riesgo obvios para hepatopatía. Se reportaron casos dentro del primer mes del tratamiento, incluyendo algunos durante la primera semana inclusive.

La dosis acumulada del tratamiento es en sí un factor de riesgo para desarrollar hepatotoxicidad seria.

El monitoreo de las enzimas hepáticas en todos los pacientes que reciban tratamiento con NIZORAL®, es indispensable. El monitoreo debe incluír la obtención de pruebas de funcionamiento hepático previas a la administración de NIZORAL® Tabletas, para descartar hepatopatía crónica o aguda.

El monitoreo debe efectuarse a intervalos regulares y frecuentemente durante el tratamiento, y a los primeros signos o síntomas de posible toxicidad hepática. Cuando las pruebas de función hepática indiquen la presencia de daño hepático, el tratamiento debe ser suspendido inmediatamente.

En pacientes con enzimas hepáticas elevadas, o que han experimentado hepatotoxicidad con otros medicamentos, el tratamiento no debe iniciarse a menos que los beneficios esperados sobrepasen el riesgo de daño hepático. En tales casos, el monitoreo estrecho de la función hepática es necesario.

Los pacientes deben ser instruidos para reportar con rapidez a su médico tratante los signos y síntomas sugestivos de hepatitis, como anorexia, vómito, fatiga, náusea, ictericia, dolor abdominal y coluria. En estos pacientes, el tratamiento debe descontinuarse de inmediato y efectuarse pruebas de la función hepática.

Monitoreo de la función corticosuprarrenal: En voluntarios, una dosis de 400 mg o más de ketoconazol oral ha demostrado reducir la respuesta de cortisona para la estimulación de ACTH, por lo tanto, la función adrenal debe ser monitorizada en pacientes con insuficiencia adrenal o con función adrenal limitada y en pacientes sometidos a periodos prolongados de estrés (cirugía mayor, terapia intensiva, etcétera), así como en pacientes bajo tratamientos prolongados que han mostrado síntomas sugestivos de insuficiencia corticosuprarrenal.

Uso pediátrico: El uso documentado de NIZORAL® en niños de menos de 15 kg de peso, es limitado. Por tanto, no se recomienda la administración de NIZORAL® en niños pequeños.

Disminución de la acidez gástrica: La absorción de NIZORAL® se encuentra alterada cuando la acidez gástrica se reduce. En pacientes a los que también se ha prescrito medicamentos neutralizantes del ácido gástrico (por ejemplo, hidróxido de aluminio), deben ser administrados al menos 2 horas posteriores a la ingesta de NIZORAL®. En pacientes con aclorhidria, como ciertos tipos de SIDA y pacientes que reciben supresores de la secreción de ácido (por ejemplo, antagonistas H2 e inhibidores de la bomba de protones), se aconseja administrar NIZORAL® conjuntamente con una bebida de cola.

Potenciales interacciones medicamentosas: NIZORAL® tiene potencial para generar interacciones medicamentosas clínicamente significativas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: NIZORAL® debe ser tomado durante las comidas para una máxima absorción.

Infecciones de la piel, cabello y mucosas debidas a dermatófitos o hifas, e infecciones sistémicas que no puedan ser tratadas tópicamente debido a su localización o extensión de la lesión o involucro de partes profundas de la piel.

Niños:

Niños de hasta 15 kg: 1 ml (= 20 mg) 3 veces al día con los alimentos (3-4 mg/kg/día).

Niños entre 15 y 30 kg: 5 ml (= 100 mg) una vez al día con la comida.

Niños de más de 30 kg: Igual a la dosis para adultos (200 mg), dosis máxima 400 mg.

En general, este esquema de dosificación deberá continuarse sin ninguna interrupción cuando menos 1 semana después de que los síntomas hayan desaparecido y hasta que los cultivos se conviertan en negativos.

Tratamiento profiláctico para pacientes inmunodeficientes:

Adultos: 2 tabletas (= 400 mg) o 20 ml, una vez al día.

Niños: 4-8 mg/kg o 0.2-0.4 ml/kg.

Adultos: Una tableta (200 mg) una vez al día con los alimentos.

Adultos con candidosis vaginal: 2 tabletas (400 mg) una vez al día con los alimentos.

Niños:

Niños que pesen entre 15 a 30 kg: ½ tableta (100 mg) una vez al día con los alimentos.

Niños de más de 30 kg de peso: Igual a la dosis para adultos. En general, este esquema de dosificación deberá continuarse sin ninguna interrupción cuando menos 1 semana después de que los síntomas hayan desaparecido y hasta que los cultivos se conviertan en negativos.

La duración usual del tratamiento es:

Candidosis vaginal: 5 días consecutivos.

Micosis de la piel inducidas por dermatófitos: Aproximadamente 4 semanas.

Pitiriasis versicolor: 10 días.

Micosis oral y de la piel inducidas por Candida: 2-3 semanas.

Infecciones del cabello: 1-2 meses.

Paracoccidioidomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis: La duración óptima de la terapia es de 6 meses.

Para todas las indicaciones, el tratamiento debe ser continuado sin interrupción hasta que un parámetro clínico o alguna prueba de laboratorio indiquen que la infección por el hongo se ha resuelto. Un periodo inadecuado de tratamiento puede llevar a la reincidencia de la infección activa. Sin embargo, el tratamiento debe detenerse inmediatamente y la función hepática debe ser evaluada cuando los signos y síntomas sugieren hepatitis, como anorexia, náusea, vómito, fatiga, ictericia, dolor abdominal o coluria.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se tiene información disponible. En caso de ingestión accidental de una sobredosis de NIZORAL® se recomienda medidas de sostén incluyendo lavado gástrico. El uso de carbón activado puede ser considerado apropiado.

PRESENTACIONES: NIZORAL® Suspensión: Frasco con 60 ml, pipeta dosificadora e instructivo anexo.

NIZORAL® Tabletas: Caja con 10 y 20 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Tabletas: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Suspensión: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.

JANSSEN CILAG, S. A. de C. V.

Regs. Núms. 0269M80 y 87M83, SSA IV

IEAR-06330022080132/RM2006 y
CEAR-06330022080190/RM2007