FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Tableta de liberación retardada
Cada TABLETA contiene:
Ilaprazol 10 o 20 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: NORUTEC® (tabletas de liberación retardada) está indicado en:

Tratamiento a corto plazo de esofagitis erosiva: está indicado para el tratamiento a corto plazo (hasta 8 semanas) de todos los grados de esofagitis erosiva. Tratamiento a corto plazo de úlcera duodenal: está indicado para el tratamiento a corto plazo (hasta 4 semanas) de la úlcera duodenal.

Tratamiento a corto plazo de úlcera gástrica: está indicado para el tratamiento a corto plazo (hasta 4 semanas) de la úlcera gástrica.

Erradicación de Helicobacter pylori: está indicado para la erradicación de H. pylori, en combinación con el esquema antibiótico (amoxicilina y claritromicina) para reducir el riesgo de recurrencia de úlcera gástrica o duodenal.

La enfermedad ácido-péptica es un grupo de entidades nosológicas de fisiopatología común en la que la hipersecreción de ácido es el elemento principal, el H. pylori tiene un papel importante y cuyo espectro abarca a la enfermedad por reflujo gastroesofágico (que incluye esofagitis no erosiva y esofagitis erosiva), úlcera péptica (sea duodenal o gástrica), gastritis y dispepsia no ulcerosa o funcional. En este contexto, es importante mencionar que la farmacodinamia del ilaprazol es precisamente inhibiendo dicha hipersecreción de ácido.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción y distribución: NORUTEC® es una formulación de tableta con recubrimiento entérico (gastro-resistente) de ilaprazol como un racemato de dos enantiómeros activos. El ilaprazol es inestable en ácido. La absorción del ilaprazol es rápida, con concentraciones pico en plasma que se presentan aproximadamente 3-4 horas después de la administración de una dosis de 20 mg. La ingesta de alimentos retarda la absorción del ilaprazol, aunque esto no tiene ninguna influencia significativa sobre el efecto del ilaprazol sobre la acidez intragástrica. En el rango de dosis de 10 a 40 mg, los valores de ABC medios y de Cmáx para el ilaprazol se incrementan con dosis cada vez mayores de ilaprazol. El ilaprazol exhibe 35% de biodisponibilidad con una sola dosis.

El volumen aparente de distribución en el estado estable en sujetos sanos es aproximadamente 24.11 L. El ilaprazol se une a proteínas plasmáticas en un 98.9%.

El perfil farmacocinético del ilaprazol fue determinado en 30 sujetos sanos después de la administración diaria repetida de 10 mg, 20 mg y 40 mg de ilaprazol en un período de cinco días. Los resultados se muestran en la siguiente tabla:

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos del ilaprazol el día 5 después de la administración oral durante 5 días:

Metabolismo y excreción: La media armónica para el t½ total del ilaprazol después de su administración diaria estuvo en el rango de 5.1 a 5.3 horas y fue similar a través de todas las dosis y la depuración total corporal se estima que es 4.6 a 5.3 L/h.

El ilaprazol es extensamente metabolizado por oxidación, reducción y conjugación a varios metabolitos en plasma, orina y heces. Aunque el ilaprazol fue el principal componente detectado en plasma, el sulfuro de ilaprazol y la sulfona del ilaprazol fueron los principales metabolitos observados. El ilaprazol no se detectó en orina o heces. Los metabolitos en orina consistieron en su mayoría de conjugados de glucuronil y de sulfonil de ilaprazol y sus metabolitos. Los metabolitos en heces se derivaron principalmente de la conjugación y/u oxidación del sulfuro de ilaprazol.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que el ilaprazol es metabolizado por isoenzimas del CYP450 (mayor: CYP3A4 y menor: CYP2C19). Los estatus in vivo de estos hallazgos indican que no se espera ninguna interacción entre el ilaprazol y el midazolam (sustratos del CYP3A4).

Después de una sola dosis oral de 40 mg de ilaprazol marcado con 14C, el 95% de la dosis radioactiva fue recuperado en las heces, con distribución casi igual entre orina y heces.

Farmacodinamia:

Actividad anti-secretora: después de la administración oral con ilaprazol 10 mg y 20 mg, el inicio del efecto se presenta en el lapso de 1 hora. Después de 5 días de administración oral de 10 y 20 mg de ilaprazol, se mantuvo el pH intragástrico por arriba de 4 durante un tiempo medio de 17.6, 19.1 horas y el pH medio intragástrico durante 24 horas fue de 4.62, 4.89. La proporción de pacientes que mantuvieron un pH intragástrico por arriba de 4 durante el tiempo después de la administración entre 0-4 horas, > 4-9 horas, > 9-12 horas, > 12-16 horas y > 16-24 horas para ilaprazol 10 mg fue de 84.8%, 83.7%, 78.7%, 91.7% y 50.1%, respectivamente. Las proporciones correspondientes para ilaprazol 20 mg fueron de 85.6%, 92.1%, 87.8%, 97.4% y 57.2% en los mismos intervalos de tiempo. Utilizando el ABC como un parámetro sustituto para la concentración plasmática se ha mostrado una relación entre la inhibición de la secreción de ácido y la exposición.

Tabla 2. Media de los resultados del pH intragástrico el día 5 (N = 40):

*,**, *** Indican significancia estadística en el nivel de 0.05, 0.01 o 0.001 respectivamente (A vs D, B vs D, C vs D).

D = Esomeprazol 40 mg.

Durante las horas de la tarde y noche (> 12 a 16 y > 16 a 24 horas), la media del porcentaje de tiempo en el que el pH intragástrico excedió 4 con ilaprazol 10 mg y 20 mg fue mayor que con cualquier otro inhibidor de la bomba de protones (IBP). El ilaprazol puede ser más potente que los IBPs actualmente disponibles en la actividad anti-secretora y puede tener una duración más prolongada debido a la vida media más larga del ilaprazol.

Tabla 3. Porcentaje del tiempo que el pH intragástrico excedió 4 el día 5 (N = 40):

*,**,*** Indican significancia estadística en el nivel de 0.05, 0.01 o 0.001 respectivamente (A vs D, B vs D, C vs D).

D = Esomeprazol 40 mg.

Estudios clínicos:

Esofagitis erosiva:

En estudios aleatorizados, doble ciego y multicéntricos, se evaluó el porcentaje de curación al tratar con 20 mg de ilaprazol y 30 mg de lansoprazol (la dosis aprobada para esta indicación) en pacientes que padecían esofagitis erosiva diagnosticada mediante endoscopía. Se evaluaron los porcentajes de curación a las 8 semanas y se muestran en la siguiente tabla:

Tabla 4. Índices de curación a la octava semana (análisis por protocolo):

En este mismo estudio con pacientes que padecían esofagitis erosiva, se evaluó la resolución de la pirosis prolongada y el tiempo para lograr la resolución de ésta. Lo anterior se muestra en las siguientes tabla y figura:

Tabla 5. Tiempo para lograr siete días consecutivos sin síntomas mayores:

(a) Estimado de Kaplan-Meier, (b) Prueba Log-Rank.

Figura 1. Tiempo para lograr la resolución de los síntomas:

Figura 1. Tiempo para lograr la resolución de los síntomas:

La mediana de tiempo para lograr la resolución prolongada fue de 32 días en el grupo tratado con 20 mg de ilaprazol y de 47 días en el grupo tratado con 30 mg de lansoprazol, lo que indica que los pacientes tratados con 20 mg de ilaprazol lograron la resolución de los síntomas más rápido (p = 0.002).

Úlcera duodenal:

En Asia, en un estudio doble ciego, multicéntrico y controlado con activo, realizado con 276 pacientes que padecían úlcera duodenal documentada por endoscopia, el porcentaje de pacientes curados después de 4 semanas fue considerado un éxito (ilaprazol: 86.33%, omeprazol: 83.94%) en cuanto a dicho porcentaje de curación de úlcera. No se detectó una diferencia estadísticamente significativa (valor de p=0.8486) entre los dos grupos.

Tabla 6. Clasificación del porcentaje de curación de úlcera por grupo de tratamiento (análisis ITT):

En Corea, en un estudio doble ciego, multicéntrico, controlado con activo, en donde participaron 269 pacientes que padecían úlcera duodenal documentada por endoscopia, el porcentaje de pacientes curados después de 4 semanas fue considerado un éxito (ilaprazol: 92.48%, omeprazol: 92.65%) en cuanto a porcentaje de curación de úlcera. No se detectó una diferencia estadísticamente significativa (valor de p=1.0000) entre los dos grupos.

Tabla 7. Clasificación del porcentaje de curación de úlcera por grupo de tratamiento (análisis ITT):

Úlcera gástrica:

En Asia, en un estudio doble ciego, multicéntrico, controlado con activo, en donde participaron 529 pacientes que padecían úlcera gástrica documentada por endoscopia, el porcentaje de pacientes curados después de 6 semanas fue considerado un éxito (ilaprazol: 84.27%, omeprazol: 82.82%) con respecto al porcentaje de curación de úlcera. No se detectó una diferencia estadísticamente significativa (valor de p=0.2913) entre los dos grupos.

Tabla 8. Clasificación del porcentaje de curación de úlcera por grupo de tratamiento:

Erradicación de H. pylori:

Se llevó a cabo un estudio doble ciego, paralelo, aleatorizado, multicéntrico, en donde participaron 320 pacientes que padecían úlcera gástrica o duodenal documentada por endoscopia, con el fin de evaluar la eficacia y la seguridad del efecto de erradicación de H. pylori al comparar la terapia triple con 10 mg de ilaprazol y la terapia triple con 40 mg de pantoprazol. Mediante la prueba de urea marcada en la espiración (UBT) y una biopsia para confirmar o descartar la presencia de dicha bacteria después de 7 semanas de la terminación del tratamiento, se concluyó que la terapia triple con ilaprazol no fue inferior a la terapia triple con pantoprazol.

Tabla 9. Erradicación de H. pylori:

* Terapia de combinación antibacteriana: 500 mg de claritromicina + 1 g de amoxicilina dos veces al día durante 7 días.

CONTRAINDICACIONES: NORUTEC® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la formulación o a cualquier benzimidazol sustituido. Las reacciones de hipersensibilidad pueden incluir anafilaxia, angioedema, broncoespasmo, nefritis intersticial aguda y urticaria.

Los inhibidores de la bomba de protones (IBPs), incluyendo a NORUTEC®, no deben ser administrados con atazanavir, ritonavir o rilpivirina.

Cuando NORUTEC® se utilice con el esquema antibiótico de referencia vigente se deben respetar las contraindicaciones de los antibióticos utilizados en dicho esquema, por ejemplo, ampicilina y claritromicina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo Categoría B: En el resultado de la prueba de fertilidad en rata y la prueba de embriogénesis temprana, el NOAEL materno fue de 320 mg/kg/día y los fetos en el grupo de 320 mg/kg/día mostraron malformación de órganos internos y osteodistrofia. La prueba de toxicidad embrio-fetal fue realizada en ratas y conejos. En la rata no se observaron toxicidad materna o fetal. En el conejo, se incrementó la muerte de los embriones, el número de fetos que sobrevivieron disminuyó y el peso de los fetos se redujo a una dosis de 80, 240 mg/kg/día y se observó retardo de la osificación de los fetos en el grupo de 240 mg/kg/día. En el resultado de la prueba de desarrollo antes y después del nacimiento y la prueba de función materna en ratas se observó toxicidad en un padre (F0) y en la siguiente generación (F1) a dosis de 200 mg/kg/día. El número de cuerpos lúteos, el número de implantaciones y el tamaño de la camada se redujeron en la siguiente generación con la dosificación de 1 000 mg/kg/día.

La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida ya que los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos. NORUTEC® debe administrarse cuando el beneficio terapéutico exceda el riesgo para mujeres embarazadas o mujeres que posiblemente estén embarazadas.

Madres lactantes: En estudios en animales se reportó la excreción en leche materna y el peso corporal y del hígado de las crías se redujeron antes y después del nacimiento cuando el medicamento se administró oralmente. Por lo tanto, no se debe utilizar NORUTEC® en mujeres que se encuentren en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos adversos reportados en los pacientes que recibieron NORUTEC® durante los estudios clínicos (de úlcera gástrica, úlcera duodenal y esofagitis erosiva) fueron evaluados con relación de causalidad de “posible” a “relacionada” al tratamiento con NORUTEC® y se enlistan en la Tabla 10.

Tabla 10. Eventos adversos de los estudios clínicos para úlcera gástrica, úlcera duodenal y esofagitis erosiva en los cuales la relación de causalidad fue determinada como “posible” a “relacionada”, listados mediante la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia [muy frecuente (> 1/10), común (> 1/100, < 1/10), ocasional (> 1/1,000, < 1/100), raro (> 1/10,000, < 1/1,000), muy raro (< 1/10,000) y N.A. (no predecible):

Las sospechas de reacciones adversas reportadas en los pacientes que recibieron NORUTEC® durante la experiencia postcomercialización de NORUTEC® fueron principalmente gastrointestinales: diarrea, pirosis, dispepsia, náusea, vómito y dolor abdominal; en forma esporádica se reportaron: cefalea, mareo, insomnio, edema de extremidades inferiores y aumento de peso.

La mayoría de los eventos adversos reportados en los estudios clínicos y de las sospechas de reacciones adversas reportadas durante la experiencia postcomercialización fueron de intensidad leve a moderada y transitorios. No se han identificado sospechas de reacciones adversas o eventos adversos relacionados con la dosis.

Finalmente, los siguientes son datos de seguridad del estudio clínico comparativo con pantoprazol para la erradicación de H. pylori en donde participaron 320 pacientes en total. 161 pacientes recibieron 10 mg de NORUTEC®, 500 mg de claritromicina y 1000 mg de amoxicilina dos veces al día durante siete días. La mayoría de los eventos adversos durante el estudio fueron de leves a moderados y 2% o más de los eventos adversos fueron diarrea (4.3%) y disgeusia (3.1%).

En la Tabla 11 se enlistan los eventos adversos reportados por los pacientes a quienes se les administró NORUTEC® durante el estudio clínico y en los que no se pudo descartar una relación causal con la administración de ilaprazol. Estos fueron clasificados por órganos y sistemas, además de frecuencia absoluta. Los eventos adversos reportados son los siguientes (muy frecuente (≥ 1/10), común (≥ 1/100, < 1/10), ocasional (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 10000, < 1/1000), muy rara (< 1/10000), N.A. (impredecible):

Tabla 11. Eventos adversos en el estudio clínico de erradicación de H. pylori:

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En el resultado de las pruebas de fertilidad en ratas y la prueba de embriogénesis temprana, el NOAEL materno fue de 320 mg/kg/día y para el feto en el grupo de 320 mg/kg/día mostró malformación de los órganos internos y osteodistrofia. La prueba de toxicidad embriofetal fue realizada en ratas y conejos. En ratas, no se observó toxicidad materna ni toxicidad fetal. En conejos, se incrementó la muerte de embriones, el número de fetos sobrevivientes y el peso de los fetos se redujeron en una dosis de 80, 240 mg/kg/día y se observó retraso de la osificación en fetos en el grupo de 240 mg/kg/día. En el resultado de la prueba de desarrollo antes y después del nacimiento y la prueba de función materna en ratas, se observó toxicidad en los padres (F0) y en la siguiente generación (F1) a la dosis de 200 mg/kg/día. El número de cuerpos lúteos, el número de implantes y el tamaño de la camada se redujeron en la siguiente generación a dosis de 1000 mg/kg/día.

En la prueba de mutación de reversa que utiliza bacterias, la prueba de aberración cromosómica de células de CHL y la prueba de mutación, se observó genotoxicidad. No se mostró genotoxicidad en la prueba del micronúcleo en ratón.

En el resultado de un estudio con ilaprazol oral a dosis de hasta 138 mg/kg/día en ratas durante 104 semanas se observaron tumor neuroendocrino benigno o tumor neuroendocrino maligno en el estómago y tumor hepático a una dosis mayor de 43 mg/kg/día.

La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han reportado interacciones medicamentosas específicamente cuando NORUTEC® es coadministrado con otros medicamentos, excepto con midazolam; dicha interacción ha resultado en sensación de embriaguez y sensación de relajación como síntomas significativos.

A continuación, se describirán tanto las interacciones reportadas o teóricas de los IBPs, incluyendo NORUTEC®:

Relacionadas con la supresión de ácido gástrico: Incremento en la biodisponibilidad: digoxina, metildigoxina, nifedipino, aspirina, furosemida, claritromicina.

Disminución en la biodisponibilidad: atazanavir, ritonavir, rilpivirina, alendronato, ketoconazol, tiroxina.

No se recomienda el uso concomitante de IBPs con atazanavir, ritonavir o rilpivirina. Es de esperar que la coadministración de atazanavir, ritonavir o rilpivirina con IBPs, incluyendo el ilaprazol, reduzca sustancialmente las concentraciones en plasma del azatanavir, ritonavir o rilpivirina, lo que puede dar como resultado la pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia a estos medicamentos antivirales.

En el caso de los fármacos (ketoconazol, itraconazol, sales de hierro, ésteres de ampicilina, calcio, vitamina B12 y hierro, entre otros) cuya biodisponibilidad está principalmente determinada por el pH del ácido gástrico, la absorción de ellos podría ser teóricamente inhibida debido a una acción en este sentido y a largo plazo sobre la secreción de ácido gástrico por NORUTEC®.

Relacionadas con el metabolismo del citocromo P450: Incremento en la biodisponibilidad: diazepam, fenitoína, carbamazepina, warfarina, cilostazol, tacrolimus. NORUTEC® es metabolizado a través del citocromo P450, especialmente por el CYP3A4 en el hígado, al igual que otros IBPs. Alguna interacción puede presentarse cuando NORUTEC® se combine con fármacos metabolizados a través del citocromo P450, como la ciclosporina, el disulfiram y las benzodiazepinas.

Si el omeprazol, un fármaco que pertenece a los IBPs, se combina con tacrolimus, el tacrolimus en plasma puede incrementarse. Por lo tanto, debe monitorearse el tacrolimus plasmático cuando se inicie o termine la administración de NORUTEC®.

Los IBPs también pueden inhibir el efecto antitrombótico del clopidogrel por su acción sobre la enzima hepática CYP2C19 del citocromo P450, que no interviene en el metabolismo de NORUTEC®.

Los pacientes deben monitorearse cuidadosamente cuando se combina NORUTEC® con estos fármacos y se debe ajustar la dosis de ellos si es necesario, aunque NORUTEC® es metabolizado principalmente por el CYP3A4 y tiene poca o ninguna actividad inhibitoria in vivo del CYP3A4/5. Por lo tanto, NORUTEC® no debería afectar significativamente el metabolismo de otros fármacos que se metabolizan por el CYP3A4/5. No es necesario ajustar la dosis de ilaprazol (NORUTEC®) con el uso concomitante de midazolam, aunque sí debe vigilarse a los pacientes que toman ilaprazol y midazolam concomitantemente debido a la posibilidad de interacción medicamentosa. Relacionadas con la administración en combinación con amoxicilina y claritromicina para la erradicación de H. pylori: Un estudio paralelo fue efectuado con 28 voluntarios sanos utilizando NORUTEC® 10 mg en monoterapia o en terapia combinada con amoxicilina 1000 mg y claritromicina 500 mg. La terapia triple con ilaprazol, claritromicina y amoxicilina produjo un incremento de 1.07 veces en el AUCúltimo y un decremento de 0.93 veces en la Cmáx de ilaprazol en comparación a la monoterapia con ilaprazol. La terapia triple con claritromicina, amoxicilina e ilaprazol produjo un incremento de 1.09 veces en el AUCúltimo y un decremento de 0.90 veces en la Cmáx de claritromicina en comparación con la terapia doble con amoxicilina. La terapia triple con amoxicilina, claritromicina e ilaprazol produjo un decremento de 0.86 veces en la Cmáx de la amoxicilina, pero el AUC fue similar, en comparación con la terapia doble con claritromicina.

Otros mecanismos de interacción:

Metotrexato: los reportes de casos y los estudios publicados de farmacocinética poblacional sugieren que el uso concomitante (principalmente a dosis altas: ver Información para Prescribir del metotrexato) de algunos IBPs con metotrexato puede elevar y prolongar los niveles plasmáticos del mismo y/o de su metabolito hidroximetotrexato, llevando posiblemente a toxicidad por metotrexato. Sin embargo, no se ha realizado ningún estudio formal de interacción del metotrexato con dichos IBPs. Cuando se administre metotrexato a dosis altas puede considerarse una suspensión temporal de la administración de los IBPs en algunos pacientes.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En estudios clínicos para úlcera gástrica, úlcera duodenal y esofagitis erosiva se presentaron trastornos del sistema hepático y biliar caracterizados por concentraciones de AST/ALT alteradas, principalmente, aumentadas, así como anemia, eosinofilia, neutrofilia, tiempo de protrombina prolongado, volumen celular medio anormal, leucocitosis, hematuria, proteinuria, albuminuria, azotemia e hipergastrinemia.

Por otro lado, la concentración sérica de la cromogranina A (CgA) se incrementa secundariamente al decremento de la acidez gástrica inducida por medicamentos. La CgA elevada puede causar resultados falsos positivos en investigaciones diagnósticas para detectar tumores neuroendocrinos. El médico tratante debe suspender temporalmente el tratamiento con NORUTEC® al menos 14 días antes de evaluar la concentración de CgA y considerar repetir el estudio si la concentración inicial de CgA está aumentada. Si se realizan determinaciones en serie (por ejemplo, para monitorización) debe utilizarse el mismo laboratorio clínico debido a que los intervalos de referencia pueden variar.

PRECAUCIONES GENERALES:

Tumor gástrico maligno: Los síntomas de un tumor maligno podrían aliviarse o podría retrasarse el diagnóstico del mismo debido a NORUTEC®, de manera que los pacientes deben ser estudiados para identificar un tumor maligno en caso de úlcera gástrica con síntomas premonitorios (pérdida de peso notable y no intencionada, vómito recurrente, disfagia, hematemesis o vómito negro) de un tumor maligno. Se deben utilizar rayos X o endoscopia en caso de la etapa temprana de un posible tumor de estómago. Si se confirma un cáncer gástrico, se debe suspender el uso de NORUTEC®.

Aumento en el riesgo de infecciones: Podría esperarse que la acidez gástrica reducida por el IBP incrementará las cuentas gástricas de bacterias que normalmente se encuentran en el tracto gastrointestinal. El tratamiento con NORUTEC® puede llevar a un riesgo ligeramente incrementado de infecciones gastrointestinales tales como Salmonella, Campylobacter y Clostridium difficile. Los estudios observacionales publicados sugieren que los IBPs pueden estar asociados con mayor riesgo de diarrea relacionada a Clostridium difficile, especialmente en pacientes hospitalizados. Este diagnóstico debe considerarse cuando la diarrea no mejora.

Se ha reportado también mayor riesgo de infecciones oportunistas asociadas al uso de IBPs, tales como neumonía adquirida en la comunidad y neumonía nosocomial, aunque lo anterior no ha sido claramente demostrado.

Los pacientes deben utilizar la dosis más baja y la duración de la terapia con IBPs debe ser la más corta y apropiada para la alteración que está siendo tratada.

Fractura ósea: Se ha reportado que los IBPs podrían estar relacionados con el incremento del riesgo de fractura de cadera, muñeca y columna en algunos estudios epidemiológicos. El riesgo de fractura se incrementó en los pacientes que recibieron una dosis alta que excedía las recomendaciones y en quienes utilizaron un IBP a largo plazo (durante más de un año). Los pacientes en riesgo de padecer osteoporosis deben recibir cuidados de acuerdo a los lineamientos clínicos vigentes y deben tener una ingestión adecuada de vitamina D y calcio.

Hipomagnesemia: En pacientes tratados con IBPs durante más de tres meses, raramente se reportó hipomagnesemia y fue más frecuente en caso de tratamientos mayores de 1 año. La mayoría de los pacientes necesitaron suplemento de magnesio y la suspesión del uso de dichos IBPs para tratar la hipomagnesemia. Es necesario el monitoreo regular del magnesio desde el inicio del tratamiento con IBPs para los pacientes que requieren terapia a largo plazo o que combinan IBPs con digoxina o fármacos que inducen hipomagnesemia (p.ej., diuréticos). Las reacciones adversas serias incluyen rigidez, arritmia y convulsiones.

Malabsorción de vitamina B12: El tratamiento con cualquier medicamento supresor de ácido durante un período largo (por ejemplo, más de 3 años) puede llevar a la malabsorción de cianocobalamina (vitamina B12) causada por hipoclorhidria o aclorhidria.

Lupus eritematoso cutáneo (LEC) y sistémico (LES): El LEC y el LES han sido reportados en pacientes que toman IBPs. Estas alteraciones se han presentado tanto de novo como en forma de exacerbación de enfermedad autoinmune existente. La mayoría de los casos de lupus eritematoso inducidos por IBPs correspondieron a LEC. La forma más común de LEC reportado en pacientes tratados con IBPs fue la subaguda (LECS) y ocurrió semanas o años después de terapia medicamentosa continua en pacientes en un intervalo de edad comprendido desde la lactancia hasta la vejez. Generalmente, fueron observados hallazgos histológicos sin afectación de los órganos. El lupus eritematoso sistémico (LES) fue reportado menos comúnmente que el LEC en pacientes que recibían IBPs. El LES asociado a los IBPs es usualmente más leve que el LES no inducido por medicamentos. El inicio del LES típicamente ocurrió entre días y años después de iniciar el tratamiento y en pacientes que estuvieron comprendidos entre la edad adulta joven y la vejez. La mayoría de los pacientes presentaron exantema; sin embargo, también se reportaron artralgia y citopenia. Con base en lo anterior, se recomienda que la administración de IBPs no se prolongue más de lo necesario y que si se detectan signos o síntomas consistentes con LEC o LES en pacientes que reciben NORUTEC®, se suspenda el medicamento y se refiera al paciente con el especialista apropiado para su evaluación. La mayoría de los pacientes mejoran solo con la suspensión del IBP en 4 a 12 semanas. Las pruebas serológicas (por ejemplo, anticuerpos antinucleares) pueden ser positivas y mantenerse con valores elevados, así como resolverse en más tiempo que las manifestaciones clínicas (véase Sección Reacciones secundarias y adversas).

Terapia de combinación con antibióticos: Véase la información para prescribir correspondiente de amoxicilina y claritromicina en relación a contraindicaciones, advertencias y precauciones.

No se debe administrar amoxicilina o claritromicina en pacientes con hipersensibilidad conocida a los antibióticos penicilínicos o macrólidos cuando se evalúe utilizar un tratamiento de erradicación de H. pylori en combinación con NORUTEC®.

Interacción con investigaciones diagnósticas para tumores neuroendocrinos: La concentración de la cromogranina A (CgA) sérica se incrementa secundariamente al decremento de la acidez gástrica inducida por medicamentos. La CgA elevada puede causar resultados falsos positivos en investigaciones diagnósticas para detectar tumores neuroendocrinos. El médico tratante debe suspender temporalmente el tratamiento con NORUTEC® al menos 14 días antes de evaluar la concentración de CgA y considerar repetir el estudio si la concentración inicial de CgA está aumentada. Si se realizan determinaciones en serie (por ejemplo, para monitorización) debe utilizarse el mismo laboratorio clínico debido a que los intervalos de referencia pueden variar.

Uso pediátrico: el uso de NORUTEC® no está recomendado en adolescentes menores de 18 años ni en niños ya que los datos clínicos son limitados.

Uso geriátrico: NORUTEC® es principalmente metabolizado en el hígado y la función hepática en ancianos está habitualmente deprimida. Por lo tanto, se debe utilizar el producto con cuidado y suspender en caso de reacciones adversas.

Insuficiencia renal: no se ha llevado a cabo estudio alguno en pacientes con función renal disminuida. Como el riñón es el responsable de la excreción de metabolitos del ilaprazol, pero no de la eliminación del compuesto original, no se espera que cambie el metabolismo del ilaprazol en pacientes con función renal deteriorada. Sin embargo, deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal, a criterio del médico tratante.

Insuficiencia hepática: El ilaprazol, como es el caso de otros miembros de la clase de los IBPs, es metabolizado a través del sistema hepático de metabolismo de fármacos. Debido a que no se ha realizado estudio alguno en pacientes con función hepática disminuida, deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática aguda o crónica (incluyendo, pacientes cirróticos) o pacientes con insuficiencia hepática aguda. En casos de insuficiencia hepática crónica se deberá tomar en cuenta la clasificación de severidad Child-Pugh: grado A (enfermedad bien compensada); grado B (compromiso funcional significativo) o grado C (enfermedad descompensada), a criterio del médico tratante.

Género: después de la administración repetida, una vez al día, de ilaprazol 10 mg, durante 7 días, no hubo diferencias significativas en la media de CSS,máx y el ABCτ por sexo de los parámetros farmacocinéticos después del ajuste por peso corporal y no hubo diferencia significativa alguna en la comparación por sexo para el efecto sobre la secreción de ácido gástrico.

Polimorfismo del CYP2C19: después de la administración repetida una vez al día de ilaprazol 10 mg durante 7 días, la CSS,máx media y el ABCτ obtenidas de la curva de concentración de ilaprazol en pacientes con el genotipo CYP2C19 no mostraron diferencias significativas entre los metabolizadores extensos y los metabolizadores pobres. No se observó ninguna diferencia significativa en los pacientes con el genotipo CYP2C19 en relación con el efecto del ilaprazol sobre la secreción de ácido gástrico.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis recomendada: La enfermedad ácido-péptica es un grupo de entidades nosológicas de fisiopatología común en la que la hipersecreción de ácido es el elemento principal y cuyo espectro abarca a la enfermedad por reflujo gastroesofágico (que incluye esofagitis no erosiva y esofagitis erosiva), úlcera péptica (sea duodenal o gástrica), gastritis y dispepsia no ulcerosa o funcional. En este contexto, es importante mencionar que la farmacodinamia del ilaprazol es precisamente inhibiendo dicha hipersecreción de ácido.

NORUTEC® se suministra en tabletas de liberación retardada para administración oral. Las dosis recomendadas se describen en la siguiente tabla. La duración de la administración de un IBP debe basarse sobre datos disponibles de seguridad y eficacia específicos para la indicación y esquema de administración definidos y, según se describe en esta Información para Prescribir, en las necesidades médicas individuales del paciente. El tratamiento con un IBP sólo debe iniciarse y continuarse si los beneficios sobrepasan los riesgos de esto.

Tabla 12. Esquema de dosis recomendadas de NORUTEC®:

Nota: de acuerdo al IV Consenso Mexicano sobre Helicobacter pylori, publicado en 2018, cualquier esquema de erradicación (incluyendo antibióticos) debe administrarse duranate 14 días.

Poblaciones especiales:

Función renal o hepática deteriorada: No hay necesidad de un ajuste de dosis en pacientes con función renal deteriorada. NORUTEC® es metabolizado principalmente en el hígado, por lo que debe utilizarse con cuidado y descontinuarlo en caso de reacciones adversas en pacientes con función hepática deteriorada.

Población geriátrica: NORUTEC® es metabolizado principalmente en el hígado. Puesto que la función hepática en los ancianos está habitualmente deprimida, debe utilizarse con cuidado y descontinuarse en caso de reacciones adversas (véase sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Población pediátrica: No se recomienda el uso de NORUTEC® en adolescentes menores de 18 años y en niños, ya que los datos clínicos en esas poblaciones son limitados.

Información de administración importante: NORUTEC® debe tomarse al menos una hora antes de los alimentos; la absorción de NORUTEC® se retarda más de 11 horas cuando se administra con alimentos. Se debe advertir a los pacientes que las tabletas de NORUTEC® no deben dividirse, romperse o masticarse.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Existe experiencia muy limitada respecto a sobredosis accidental (un solo caso en estudios clínicos). No se conocen desintoxicantes o antídotos especiales. El ilaprazol no es dializado debido al alto porcentaje de unión a proteínas (98.9%). Por lo tanto, se recomienda el tratamiento sintomático y terapia de soporte vital para la sobredosis con ilaprazol.

PRESENTACIONES: Caja con 14 o 28 tabletas de 10 o 20 mg en envase de burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y protegido de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se administre durante la lactancia. Manténgase fuera del alcance de los niños. Este producto contiene colorantes amarillo No. 5 y amarillo No. 6 los cuales pueden producir reacciones alérgicas.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@chinoin.com

Hecho en Corea por:

Il-Yang Bio Pharm. Co., Ltd.

8, Bio valley 3-ro, Jecheon-si,

Chungcheongbuk-do, República de Corea.

Para:

PRODUCTOS FARMACÉUTICOS, S.A. de C.V.

Km 4.2 Carretera a Pabellón de Hidalgo

C.P. 20420, Rincón de Romos, Aguascalientes, México.

Reg. Núm. 077M2018 SSA IV