FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene: Clorhidrato de Lercanidipino 10 mg
Excipiente, cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Lercanidipino es un calcio-antagonista indicado para el tratamiento de la hipertensión leve a moderada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: NOVALI se absorbe completamente después de la administración vía oral de 10-20 mg, teniendo concentraciones plasmáticas máximas de 3.30 ng/mL ± 2.09 y de 7.66 ng/mL ± 5.90 respectivamente, se alcanza aproximadamente 1.5-3 horas después de la administración de la dosis.

La administración oral de NOVALI conduce a concentraciones plasmáticas de lercanidipino que no son directamente proporcionales a las dosis (cinética no lineal). Después de administrar 10, 20 o 40 mg las concentraciones plasmáticas máximas observadas estuvieron en la proporción 1:3:8 y el AUC de concentración plasmática-tiempo estuvo en la proporción 1:4:18, lo que sugiere saturación progresiva del metabolismo de primer paso. El perfil de concentración plasmática de los dos enantiómeros de lercanidipino son similares. El tiempo hasta alcanzar el pico de concentración plasmática, es el mismo y el AUC son, en promedio, 1.2 veces más altas para el enantiómero (S); no obstante, la vida media de eliminación de los dos enantiómeros es esencialmente la misma. No se observó interconversión de enantiómeros in vivo.

NOVALI debe ingerirse antes de las comidas, ya que su biodisponibilidad aumenta hasta 4 veces cuando se ingiere hasta dos horas después de una comida rica en grasas. Distribución: Lercanidipino tiene un grado de fijación a las proteínas, excediendo un 98%. Su distribución desde el plasma a los tejidos y órganos, es amplia y rápida. Debido a que la concentración de proteínas plasmáticas está reducida en pacientes con disfunción hepática o renal grave, la fracción libre del medicamento puede incrementarse.

Metabolismo: NOVALI se metaboliza ampliamente mediante CYP3A4, sin encontrarse algún rastro del fármaco en la orina o en heces. Debido al alto metabolismo del primer paso, la biodisponibilidad absoluta de NOVALI administrado por vía oral a pacientes que hayan ingerido alimentos, es alrededor de 10%, aunque se reduce a 1/3 cuando se administra a pacientes en ayuno.

Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que lercanidipino presenta cierto grado de inhibición de las enzimas CYP3A4 y CYP2D6, en concentraciones 160 y 40 veces, respectivamente, más altas que las alcanzadas con los niveles plasmáticos máximos tras la administración de la dosis de 20 mg. Eliminación: La eliminación de lercanidipino se presenta esencialmente por biotransformación. Se ha determinado que la vida media terminal es de 8-10 horas, y la actividad terapéutica tiene un tiempo prolongado de 24 horas, debido a que presenta una alta afinidad por la membrana lipídica. No se presenta acumulación después de administraciones repetidas. NOVALI se transforma predominantemente en metabolitos inactivos y alrededor de 50% de la dosis se excreta en orina.

Poblaciones Especiales: El comportamiento farmacocinético de lercanidipino fue similar en pacientes ancianos y en pacientes con disfunción renal o hepática de leve a moderada, al observado en el resto de los pacientes.

Disfunción renal: En los pacientes con disfunción renal severa o dependientes de diálisis, se obtuvieron niveles más altos (alrededor de 70%) del medicamento. Disfunción hepática: En pacientes con deterioro hepático moderado o grave, la biodisponibilidad sistemática de lercanidipino es probable que aumente ya que el fármaco se metaboliza en gran medida en el hígado.

Farmacodinamia: NOVALI es un antagonista del calcio del grupo de las dihidropiridinas que inhibe la entrada del calcio a través de la membrana al músculo liso y cardiaco. Su acción antihipertensiva es resultado del efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, disminuyendo la resistencia periférica total. Lercanidipino tiene una vida media corta (2-5 horas) en plasma, a pesar de esto tiene una prolongada actividad antihipertensiva (24 horas), debido a su elevada afinidad por la membrana lipídica, y carece de efectos inotrópicos negativos por su elevada selectividad vascular. No se ha observado alguna acumulación después de su administración repetida. La vasodilatación inducida por NOVALI tiene un inicio gradual, raramente se ha observado hipotensión aguda con taquicardia refleja en los pacientes hipertensos.

CONTRAINDICACIONES: El lercanidipino está contraindicado para casos de hipersensibilidad conocida a las dihidropiridinas o a los componentes de la fórmula.

NOVALI está contraindicado en mujeres de edad fértil, a menos que se emplee algún método anticonceptivo eficaz. NOVALI está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Lercanidipino está contraindicado en pacientes con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardiaca congestiva no tratada, angina de pecho inestable, insuficiencia renal o hepática severa y durante el primer mes tras un infarto al miocardio. No se recomienda el uso de NOVALI en pacientes con disfunción hepática grave o en pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min). Lercanidipino no se debe administrar con inhibidores potentes de la CYP3A4, ciclosporina y jugo de toronja.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: En los datos obtenidos sobre lercanidipino, no se obtiene evidencia de efecto teratogénico en la rata o el conejo, la función reproductora en la rata no se vio afectada. Por lo tanto, no existe experiencia clínica sobre el uso de lercanidipino durante el embarazo y la lactancia, sin embargo existe evidencia sobre otras dihidropiridinas que han mostrado ser teratógenas en animales, por lo cual no se debe administrar lercanidipino durante el embarazo. En mujeres con capacidad reproductiva se recomienda emplear un método anticonceptivo.

Debido a la elevada lipofilia de lercadipino, se espera que pase a la leche materna, por lo cual no debe de administrarse durante el periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Aproximadamente 1.8% de los pacientes tratados experimentaron reacciones adversas. Las reacciones con posible relación causal agrupadas según la clasificación de órganos de los sistemas MedDRA y clasificadas por frecuencia; poco frecuentes (> 1/1,000 > 1/100), raras (1/10,000 > 1 > 1,000), muy raras (> 1/10,000) son las siguientes:

Alteraciones del sistema inmune: Muy raras: hipersensibilidad.

Alteraciones psiquiátricas: Raras: somnolencia. Alteraciones del sistema nervioso: Poco frecuentes: dolor de cabeza, vértigo.

Alteraciones cardiacas: Poco frecuentes: taquicardia, palpitaciones. Raras: angina de pecho.

Alteraciones vasculares: Poco frecuentes: rubor. Muy raras: síncope.

Alteraciones gastrointestinales: Raras: náuseas, dispepsia, diarrea, dolor abdominal, vómito.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: Raras: erupción cutánea.

Alteraciones músculo esqueléticas y del tejido conjuntivo: Raras: mialgia.

Alteraciones renales y urinarias: Raras: poliuria. Alteraciones generales y en el lugar de administración: Poco frecuentes: edema periférico. Raras: astenia, fatiga.

Los efectos secundarios más comúnmente observados en ensayos clínicos controlados están relacionados con sus propiedades vasodilatadoras: rubor, edema periférico, palpitación, taquicardia, cefalea, mareo, astenia, vértigo. Otros efectos que no estuvieron claramente relacionados con el fármaco y que se presentaron en 1% de los pacientes fueron: fatiga, dispepsia, náuseas, vómito, dolor epigástrico y diarrea, poliuria, erupción cutánea, somnolencia y mialgia. En casos raros puede producirse hipotensión.

Muy raramente se han reportado informes espontáneos de las siguientes reacciones adversas (< 1/10,000), después de la comercialización: hipertrofia gingival, incremento reversible de los niveles séricos de transaminasas hepáticas, hipotensión, frecuencia urinaria y dolor en el pecho.

Rara vez, algunas dihidropiridinas pueden dar lugar a dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, pacientes con angina de pecho pre-existente pueden presentar incremento de la frecuencia, duración o gravedad de estos ataques. Se pueden observar casos aislados de infarto de miocardio.

Lercanidipino no parece influir de forma adversa en los niveles de azúcar en sangre o niveles de lípidos séricos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Lercanidipino no es genotóxico y no mostró evidencia de potencial carcinogénico, comprobado en diferentes pruebas.

El funcionamiento reproductivo general y la fertilidad en ratas no son afectadas por el tratamiento con lercanidipino. No existe evidencia de efectos teratogénicos en ratas y conejos; sin embargo, se observó pérdida de pre y posimplantación, y un retraso en el desarrollo fetal a dosis altas de lercanidipino. Durante el parto se produjo distocia, con la administración a dosis elevadas de clorhidrato de lercanidipino (12 mg/kg/día).

No se ha investigado la distribución de lercanidipino y/o metabolitos en animales gestantes, ni su excreción a la leche materna. El estudio de los metabolitos no se ha valorado de forma separada en los estudios de toxicidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debe evitarse la co-prescripción de Lercanidipino con inhibidores de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, fluoxetina, troleandomicina, fenitoína, carbamacepina y rifampicina). Un estudio de interacción con un inhibidor potente de CYP3A4, ketoconazol, demostró un incremento considerable en los niveles plasmáticos de lercanidipino (un incremento 15 veces superior en el AUC y 8 veces superior en Cmáx para el enantiómero S). Ciclosporina y lercanidipino no deben administrarse juntos.

Se han observado niveles incrementados en plasma, tanto de lercanidipino como de ciclosporina, cuando se administran concomitantemente. Un estudio en jóvenes voluntarios sanos demostró que cuando la ciclosporina se administró 3 horas después de lercanidipino, los niveles plasmáticos de lercanidipino no variaban, mientras que el AUC de ciclosporina se incrementó en 27%. Sin embargo, la co-administración de lercanidipino con ciclosporina causó un incremento 3 veces superior de los niveles en plasma de lercanidipino y un incremento 21 veces superior del AUC de ciclosporina.

Lercanidipino no debe tomarse con jugo de toronja. Como para con otras dihidropiridinas, lercanidipino es sensible a la inhibición del metabolismo por el jugo de toronja con una consiguiente elevación en su disponibilidad sistémica y un aumento de su efecto hipotensor.

Cuando se administró a una dosis de 20 mg concomitantemente con midazolam por vía oral a voluntarios ancianos, la absorción de lercanidipino se incrementó (en 40%) y la tasa de absorción descendió (tmáx se retrasó de 1.75 a 3 horas). Las concentraciones de midazolam no variaron.

Se deberá tener precaución al prescribir Lercanidipino conjuntamente con otros sustratos del CYP3A4, como terfenadina, astemizol, medicamentos antiarrítmicos clase III como amiodarona, quinidina.

La administración concomitante de Lercanidipino con inductores de CYP3A4 como anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina) y rifampicina, se realizará con precaución dado que el efecto antihipertensivo puede reducirse y por lo tanto, la presión arterial deberá ser medida con mayor frecuencia.

Cuando se administró Lercanidipino conjuntamente con metoprolol, un betabloqueador eliminado principalmente por vía hepática, la biodisponibilidad del metoprolol no se vio modificada mientras que la de lercanidipino se redujo en 50%. Este efecto puede ser debido a la reducción en el flujo sanguíneo hepático causado por betabloqueadores y por lo tanto, puede ocurrir con otros medicamentos de esta clase. En consecuencia, lercanidipino puede administrarse de forma segura con fármacos bloqueadores de receptores beta-adrenérgicos, pero se requerirá un ajuste de la dosis.

Un estudio de interacción con fluoxetina (inhibidor del CYP2D6 y CYP3A4) llevado a cabo en voluntarios sanos dentro del rango 65 ± 7 años ha demostrado una modificación no clínicamente relevante en la farmacocinética de lercanidipino.

La administración conjunta de 800 mg diarios de cimetidina no causa modificaciones significativas de los niveles plasmáticos de lercanidipino, si bien se requiere precaución a dosis más elevadas, ya que pueden incrementarse la biodisponibilidad y el efecto hipotensor de lercanidipino.

La administración simultánea de 20 mg de lercanidipino en pacientes tratados crónicamente con βmetildigoxina no mostró evidencia de interacción farmacocinética. Voluntarios sanos tratados con digoxina seguida de una dosificación de 20 mg de lercanidipino en ayunas, mostraron un incremento medio (33%) en la Cmáx de digoxina, mientras que el AUC y la depuración renal no se modificaron sustancialmente. Los pacientes en tratamiento concomitante con digoxina deben ser observados cuidadosamente para controlar los signos de toxicidad por digoxina.

Cuando se administra simultánea y repetidamente 20 mg de Lercanidipino con 40 mg de simvastatina, el AUC de lercanidipino no se modifica significativamente, mientras que el AUC de simvastatina se incrementa 56% y para su metabolito activo β-hidroxiácido en 28%. Es improbable que tales cambios sean clínicamente relevantes. No se espera interacción cuando lercanidipino se administra por la mañana y la simvastatina por la noche, tal y como está indicado para tales medicamentos.

La administración simultánea de 20 mg de lercanidipino a voluntarios sanos en ayuno no altera la farmacocinética de la warfarina.

Lercanidipino ha sido administrado de forma segura con diuréticos e inhibidores ECA.

Tabla 1. Interacciones medicamentosas de Lercanidipino

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En estudios de laboratorio se observaron aumentos aislados y reversibles en las concentraciones plasmáticas de transaminasas hepáticas. No se tiene ningún otro patrón clínicamente significativo de anormalidades relacionadas con NOVALI.

Lercanidipino no parece influir de manera adversa sobre la concentración de glucosa en sangre ni sobre los niveles de lípidos en el suero.

PRECAUCIONES GENERALES: Se deberá tener precaución al utilizar lercanidipino en pacientes con patología del seno cardiaco sin marcapaso. Estudios hemodinámicos controlados reportados en la literatura han descrito la ausencia de alteraciones en la función ventricular, se recomienda tener cuidado en los pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo. Se ha sugerido que algunas dihidropiridinas de vida media corta pueden estar asociadas a un riesgo cardiovascular elevado en pacientes con enfermedad isquémica coronaria. Aunque lercanidipino es una dihidropiridina con acción de larga duración, se debe tener precaución con este tipo de pacientes.

En pacientes con disfunción renal o hepática de severidad leve o moderada, se deberá tener un especial cuidado al iniciar el tratamiento. Si bien, la posología comúnmente recomendada puede ser tolerada por estos subgrupos, se debe tener precaución al aumentar la dosis a 20 mg al día. El efecto antihipertensivo puede incrementarse en pacientes con disfunción hepática y, en consecuencia, debe considerarse un ajuste de la dosis.

Se debe evitar el consumo de alcohol, debido a que se puede potenciar el efecto de los medicamentos antihipertensivos vasodilatadores.

Es poco probable que disminuya la capacidad del paciente para conducir o utilizar maquinaria, sin embargo, se debe tener precaución ya que puede producir mareo, astenia, fatiga y raramente somnolencia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

La dosis recomendada es de 10 mg por vía oral una vez al día, administrada 15 minutos antes de las comidas. La dosis puede incrementarse a 20 mg dependiendo de la respuesta individual de cada paciente.

El aumento de la dosis debe ser gradual, ya que pueden transcurrir aproximadamente 2 semanas hasta que se manifieste su efecto antihipertensivo máximo.

Poblaciones especiales:

Niños: Dado que no existe experiencia clínica en pacientes menores de 18 años, no se recomienda su uso en niños. Ancianos: No se requiere hacer ajustes en la dosificación diaria, se debe tener especial cuidado cuando se inicia el tratamiento en pacientes ancianos.

Pacientes con disfunción renal o hepática: Se deberá tener precaución al iniciar el tratamiento con pacientes con disfunción renal o hepática leve o moderada. Se tendrá especial cuidado al aumentar la dosis a 20 mg/día. Puede incrementarse el efecto antihipertensivo en pacientes con disfunción hepática, teniendo consideración de realizar un ajuste de la dosis.

La administración de NOVALI no es recomendada en pacientes con disfunción hepática grave o en pacientes con disfunción renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En la comercialización de lercanidipino, se han reportado tres casos de sobredosis (150 mg, 280 mg y 800 mg), ingeridos en un intento de suicidio.

Al igual que con otras dihidropiridinas, se puede esperar que una sobredosis con lercanidipino produzca vasodilatación periférica excesiva con una marcada hipotensión y taquicardia refleja. En caso de hipotensión grave, bradicardia y pérdida de conocimiento, podría resultar de ayuda un apoyo cardiovascular mediante la administración de atropina intravenosa para la bradicardia.

Debido al efecto farmacológico prolongado de lercanidipino, es esencial que el estado cardiovascular de los pacientes que tomen una sobredosis se controle durante al menos 24 horas. No se tiene información sobre el valor de la diálisis.

Ya que el fármaco es altamente lipofílico es muy probable que sus concentraciones plasmáticas no sean una buena guía para determinar la duración del periodo de riesgo, y la diálisis puede no resultar eficaz.

PRESENTACIÓN: Caja con 30 tabletas de 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se administre junto con bebidas alcohólicas. Prohibida la venta fraccionada del producto.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo farmacovigilancia@cofepris.com.mx

Hecho en México por:

NEOLPHARMA, S.A. de C.V.

Blvd. De los Ferrocarriles No. 277

Col. Industrial Vallejo, C.P. 02300

Deleg. Azcapotzalco, Ciudad de México, México

Reg. Núm. 038M2018, SSA IV