FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Solución, consideración de su uso: Inyectable
El frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:
Turoctocog alfa, factor VIII de coagulación* 250 UI
La jeringa prelleneda con diluyente contiene 4 mL
Hecha la mezcla, cada mL de la solución contiene aproximadamente 62.5 UI/mL de factor VIII de coagulación*

El frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:
Turoctocog alfa, factor VIII de coagulación* 500 UI
La jeringa prelleneda con diluyente contiene 4 mL
Hecha la mezcla, cada mL de la solución contiene aproximadamente 125 UI/mL de factor VIII de coagulación*

El frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:
Turoctocog alfa, factor VIII de coagulación* 1000 UI
La jeringa prelleneda con diluyente contiene 4 mL
Hecha la mezcla, cada mL de la solución contiene aproximadamente 250 UI/mL de factor VIII de coagulación*

El frasco ámpula con polvo liofllizado contiene:
Turoctocog alfa, factor VIII de coagulación* 1500 UI
La jeringa prelleneda con diluyente contiene 4 mL
Hecha la mezcla, cada mL de la solución contiene aproximadamente 375 UI/mL de factor VIII de coagulación*

El frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:
Turoctocog alfa, factor VIII de coagulación* 2000 UI
La jeringa prelleneda con diluyente contiene 4 mL
Hecha la mezcla, cada mL de la solución contiene aproximadamente 500 UI/mL de factor VIII de coagulación*

El frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:
Turoctocog alfa, factor VIII de coagulación* 3000 UI
La jeringa prelleneda con diluyente contiene 4 mL
Hecha la mezcla, cada mL de la solución contiene aproximadamente 750 UI/mL de factor VIII de coagulación*

Excipiente con efecto conocido: 0.31 mmol de sodio (7 mg) por mL de la solución reconstituida. La potencia (UI) se determina utilizando el estudio cromogénico de la Farmacopea Europea. La actividad específica de NovoEight® es aproximadamente de 8,300 UI/mg de proteína.

Turoctocog alfa* es una proteína purificada que contiene 1,445 aminoácidos con una masa molecular aproximada de 166 kDA. Se produce mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO) y se prepara sin añadir ninguna proteína humana ni de origen animal durante el proceso de cultivo de las células, la purificación o formulación final.

Turoctocog alfa es un factor VIII de coagulación humano recombinante truncado en el dominio B (el dominio B consiste en 21 aminoácidos del dominio silvestre tipo B) sin ninguna otra modificación en la secuencia de aminoácidos.

*Factor VIII de coagulación humano con dominio B truncado, de origen ADN recombinante expresado en células de Ovario de Hámster Chino (CHO).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII).

NovoEight® puede ser utilizado en todos los grupos de edades.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades de farmacocinética: Todos los estudios de farmacocinética con turoctocog alfa se realizaron en pacientes previamente tratados con hemofilia A grave (FVIII ≤ 1%). El análisis de muestras de plasma se realizó mediante un estudio de coagulación de una fase y estudio cromogénico.

En un estudio internacional que implicó a 36 laboratorios, se evaluó el rendimiento del análisis de NovoEight® en los ensayos de FVIII:C y se comparó con un producto comercializado de factor VIII recombinante de longitud completa. El estudio demostró que se obtuvieron resultados comparables y consistentes para ambos productos y que NovoEight® puede ser medido confiablemente en plasma sin necesidad de un estándar separado de NovoEight®.

Los parámetros farmacocinéticos de dosis única de NovoEight® están enlistados en la Tabla 1 para el análisis de coagulación y en la Tabla 2 para el análisis cromogénico.

Tabla 1. Farmacocinética de dosis única de turoctocog alfa en pacientes con hemofilia A grave (FVIII ≤ 1%), estudio de coagulación

Tabla 2. Farmacocinética de dosis única de turoctocog alfa en pacientes con hemofilia A grave (FVIII ≤ 1% , estudio cromogénico

Los parámetros farmacocinéticos fueron comparables entre los pacientes pediátricos de menos de 6 años de edad y pacientes pediátricos mayores de 6 menores de 12 años de edad. Se observó cierta variación entre los parámetros farmacocinéticos de NovoEight® en los pacientes pediátricos y los pacientes adultos. Los valores mayores de CL y menores t½ en pacientes pediátricos en comparación con pacientes adultos con hemofilia A se puede deber en parte al hecho conocido de que el volumen de plasma por kilogramo de peso corporal es mayor en los pacientes más jóvenes.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Antihemorrágico, factor VIII de coagulación sanguínea, Código ATC: B02BD02.

Mecanismo de acción: NovoEight® contiene turoctocog alfa, un factor VIII de coagulación humano de origen ADN recombinante (ADNr), con el dominio B truncado. Esta glicoproteína tiene la misma estructura que el factor VIII humano cuando se activa, y modificaciones postraduccionales similares a las de la molécula derivada de plasma. Se determinó que el sitio de sulfatación de la tirosina presente en Tyr1680 (longitud completa nativa), que es importante para el enlance con el factor von Willebrand, se encuentra completamente sulfatado en la molécula de turoctocog alfa. Cuando se infunde a un paciente con hemofilia, el factor VIII se une al factor de von Willebrand endógeno en la circulación del paciente. El complejo factor VIII/factor von Willebrand consiste en dos moléculas (factor VIII y factor de von Willebrand) con funciones fisiológicas distintas. El factor VIII activado actúa como un cofactor del factor IX activado, y acelera la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado convierte a la protombina en trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, y se forma el coágulo. La hemofilia es un trastorno, hereditario ligado al sexo, de la coagulación sanguínea debido a niveles reducidos de factor VIII:C y resuIta en hemorragias profusas en articuIaciones, múscuIos u órganos internos, ya sean espontáneas o como resultado de un accidente o trauma quirúrgico. La terapia de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, lo cual permite corregir temporalmente la deficiencia del factor y la tendencia al sangrado.

Eficacia clínica: Se han realizado tres estudios no controlados, multicéntricos y abiertos para evaluar la seguridad y eficacia de NovoEight® en la prevención y el tratamiento de hemorragias en pacientes previamente tratados con hemofilia A grave (actividad de factor VIII ≤1%). En los estudios se incluyeron 213 pacientes expuestos; 150 pacientes adolescentes o adultos sin inhibidores a partir de 12 años de edad (≥ 150 días de exposición) y 63 pacientes pediátricos sin desarrollo de inhibidores, menores de 12 años de edad (≥ 50 días de exposición). 187 de 213 pacientes continuaron en el estudio ampliado de seguridad. Se observó que el tratamiento con NovoEight® es seguro y produce el efecto hemostático y preventivo previsto. Durante una exposición acumulada de más de 54,000 días (correspondientes a 342 años paciente), no se observó el desarrollo de inhibidor del factor VIII en los estudios clínicos Fase IIIa en pacientes previamente tratados. De las 1,377 hemorragias reportadas que se observaron en 177 de los 213 pacientes, 1,244 (90.3%) de las hemorragias se resolvieron con 1-2 infusiones de NovoEight®.

Tabla 3. Consumo de turoctocog alfa y tasas generales de éxito

P.C.: Peso corporal, DE: Desviación estándar.

*Éxito se define ya sea como ‘Excelente’ o como ‘Bueno’.

En total se realizaron 14 intervenciones quirúrgicas en 14 pacientes, de las cuales 13 fueron cirugías mayores y 1 de cirugía menor. La hemostasia fue exitosa en todas las intervenciones quirúrgicas y no se reportó ningún fracaso del tratamiento.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Reacción alérgica conocida a las proteínas de hámster.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No se han realizado estudios de reproducción en animales con NovoEight®. Teniendo en cuenta la escasa ocurrencia de hemofilia A en mujeres, no existe experiencia relacionada con el uso de factor VIII durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, solo se deberá usar factor VIII durante el embarazo y la lactancia si está claramente indicado y si el riesgo no supera el beneficio.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, escozor y picazón en el sitio de infusión, escalofríos, enrojecimiento, urticaria generalizada, cefalea, habones, hipotensión, letargia, náusea, agitación, taquicardia, opresión en el pecho, hormigueo, vómito, jadeos) se han observado raramente y, en algunos casos, pueden progresar hasta una anafilaxia grave (incluyendo choque).

En muy raras ocasiones se ha observado desarrollo de anticuerpos contra la proteína de hámster con reacciones de hipersensibilidad relacionadas.

Los pacientes con hemofilia A pueden presentar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra factor VIII. Si se producen inhibidores de este tipo, la condición se manifestará como una respuesta clínica insuficiente. En tales casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia.

Listado tabulado de reacciones adversas: La tabla presentada a continuación se basa en la clasificación por órganos y sistemas MedDRA (SOC y nivel de términos preferido).

Las categorías de frecuencia se definieron de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100), raras (≥1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000), desconocidas (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 4. Frecuencia de reacciones adversas en estudios clínicos

* Calculado con base en el número total de pacientes únicos en todos los estudios clínicos (214).

** Enzimas hepáticas elevadas, incluyendo alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, gama-glutamiltransférasa y bilirrubina.

*** Las reacciones en el sitio de inyección incluyen eritema, extravasación y prurito.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Durante todos los estudios clínicos de NovoEight®, se reportó un total de 30 reacciones adversas en 19 de 214 pacientes expuestos a NovoEight®. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas fueron reacciones en el sitio de inyección y enzimas hepáticas elevadas. De las 30 reacciones adversas, 2 fueron reportadas en 1 de 31 pacientes menores de 6 años, ninguna entre los pacientes de 6 a 18 años de edad y 28 en 18 de 127 adultos.

Población pediátrica: En estudios clínicos que incluyeron 63 pacientes pediátricos entre 0 y 12 años de edad y 24 adolescentes entre 12 y 18 años de edad con hemofilia A grave no se observó diferencia en el perfil de seguridad de NovoEight® entre los pacientes pediátricos y adultos. Reporte de sospecha de reacciones adversas: El reporte de las sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del balance riesgo/beneficio del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los datos de los estudios no clínicos no muestran ningún riesgo especial para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad de dosis repetidas. Información de fertilidad ver sección Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se han realizado estudios de interacción con NovoEight®.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Durante todos los estudios clínicos con NovoEight®, una de las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fue aumento de las enzimas hepáticas, incluyendo un incremento de la alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, gamma-glutamiltransferasa y bilirrubina. Ver tabla presentada a continuación.

Tabla 5

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipersensibilidad: Es posible que se presenten reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con NovoEight®. El producto contiene trazas de proteínas de hámster, las cuales pueden provocar reacciones alérgicas en algunos pacientes. Si se producen síntomas de hipersensibilidad, se debe indicar al paciente suspender inmediatamente el uso del medicamento y contactar a su médico. Se debe informar a los pacientes sobre los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, como urticaria localizada o generalizada, opresión en el pecho, sibilancias, hipotensión y anafilaxia.

En caso de choque anafiláctico, se debe poner en práctica el tratamiento médico estándar para el choque.

Inhibidores: La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el factor VIII es una complicación conocida en el manejo de personas con hemofilia A. Estos inhibidores generalmente son inmunoglobulinas IgG, dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades de Bethesda (UB) por mL de plasma usando el análisis modificado. El riesgo de desarrollar inhibidores se correlaciona con la exposición al factor VIII, el riesgo es mayor los primeros 20 días de exposición. Los inhibidores raramente se forman después de los primeros 100 días de tratamiento.

Se han observado casos de inhibidores recurrentes (bajos títulos) después de cambiar de un producto de factor VIII a otro en pacientes previamente tratados con más de 100 días de exposición y que tienen antecedentes previos de desarrollo de inhibidores. Por lo tanto, se recomienda monitorear a todos los pacientes cuidadosamente con el fin de detectar la ocurrencia de inhibidores después de cualquier cambio de producto.

En general, todos los pacientes tratados con productos de factor VIII deben ser monitoreados cuidadosamente con el fin de identificar el desarrollo de inhibidores mediante una observación clínica y pruebas de laboratorio adecuadas. Si no se alcanzan los niveles plasmáticos de actividad de factor VIII esperados o si no se controla la hemorragia con la dosis apropiada, se deberán realizar pruebas para determinar la presencia de inhibidor del factor VIII. En pacientes con niveles elevados de inhibidores, es posible que el tratamiento con factor VIII no sea eficaz y se deberán considerar otras opciones terapéuticas. El manejo de estos pacientes debe ser realizado por un médico con experiencia en el cuidado de la hemofilia e inhibidores del factor VIII.

Se recomienda enfáticamente que, cada vez que se administre NovoEight® a un paciente, se registre el nombre y el número de lote del medicamento con el fin de mantener un vínculo entre el paciente y el lote del medicamento.

Consideraciones relacionadas con excipiente: Después de la reconstitución, este medicamento contiene 0.31 mmol de sodio (7 mg) por cada mililitro de solución reconstituida. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta controlada en sodio.

Complicaciones relacionadas con catéter: Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe considerar el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, como por ejemplo, infecciones locales, bacteremia y trombosis en el lugar de inserción del catéter.

Población pediátrica: Las advertencias y precauciones indicadas son aplicables a adultos y niños.

Efectos en la capacidad de conducir y usar maquinaria: NovoEight® no tiene influencia en la capacidad de conducir y manejar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de hemofilia.

Pacientes previamente no tratados: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de NovoEight® en pacientes no tratados previamente.

No se dispone de datos.

Posología: La dosis y duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor VIII administrado se expresa en Unidades Internacionales (UI) que se refieren al estándar actual de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para los productos de factor VIII. La actividad del factor VIII en plasma se expresa tanto en porcentaje (relativo al nivel normal en plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (relativas al Estándar Internacional para el Factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de Factor VIII presente en un mL de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda: El cálculo de la dosis requerida de factor VIII se basa en los hallazgos empíricos de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática del Factor VIII a 2 Ul/dL. La dosis requerida se determina usando la siguiente fórmula:

Unidades requeridas = peso corporal (kg) x aumento deseado de factor VIII (%) (UI/dL) x 0.5 (UI/kg por UI/dL).

La cantidad que hay que administrar y la frecuencia de la administración siempre deben orientarse a la eficacia clínica en el caso particular.

En el caso de los eventos hemorrágicos siguientes, la actividad de factor VIII no deberá bajar del nivel de la actividad plasmática indicado (en % del normal o UI/dL) durante el periodo correspondiente. La tabla siguiente se puede usar como guía para determinar la dosis en episodios hemorrágicos y cirugía:

Tabla 6. Guía para la dosificación en episodios de hemorragia y cirugía

Profilaxis: Para profilaxis a largo plazo contra hemorragias en pacientes con hemofilia A grave. Las dosis habituales recomendadas son 20-40 UI de factor VIII por kg de peso corporal cada tercer día o de 20-50 UI de factor VIII por kg de peso corporal tres veces a la semana. En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, pueden ser necesarios intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores.

Monitoreo del tratamiento: Durante el curso del tratamiento, se recomienda determinar de manera adecuada los niveles de factor VIII con el fin de guiar la dosis que se administrará y la frecuencia con la que se debe repetir la inyección. Especialmente en el caso de intervenciones quirúrgicas mayores, es indispensable el monitoreo preciso de la terapia de sustitución por medio de pruebas de la coagulación (actividad plasmática del factor VIII). La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar, con diferentes niveles de recuperación in vivo y distintas vidas medias.

Cirugía: No existe experiencia en cirugía de pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos: No hay experiencia en pacientes mayores de 65 años de edad.

Población pediátrica: Para profilaxis de largo plazo contra hemorragias en pacientes menores a 12 años, se recomiendan dosis de 25-50 UI de factor VIII por Kg de peso corporal cada tercer día o 25-60 UI de factor VIII por Kg de peso corporal 3 veces a la semana. Para pacientes pediátricos mayores de 12 años de edad, las recomendaciones son las mismas que para los adultos. Vía de administración: Intravenosa.

La velocidad de infusión recomendada para NovoEight® es de 1-2 mL/min. La velocidad de administración deberá ser determinada de acuerdo al nivel de comodidad del paciente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No se han observado síntomas de sobredosis con factor VIII de coagulación recombinante.

PRESENTACIONES:

Cada empaque de NovoEight® 250 UI ó 500 UI ó 1,000 UI ó 1,500 UI ó 2,000 UI ó 3,000 UI polvo y diluyente para solución inyectable contiene:

- 1 Frasco ámpula (Tipo I) con polvo y un tapón de goma de clorobutilo.

- 1 Adaptador de frasco ámpula estéril para reconstitución.

- 1 jeringa prellenada de 4 mL de diluyente con antirretorno (polipropileno), un émbolo de goma (bromobutilo) y un capuchón con un tapón (bromobutilo).

- 1 vástago del émbolo (polipropileno).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Almacenar en refrigeración (2ºC - 8ºC). No congelar.

Para consultar el almacenamiento a temperatura ambiente y las condiciones de almacenamiento después de la reconstitución del medicamento ver la información siguiente:

Sin abrir: 30 meses.

Durante la vida útil, el medicamento se puede conservar a temperatura ambiente (≤30ºC) por un solo periodo de hasta 9 meses. Una vez que el producto se ha sacado fuera del refrigerador, el producto no debe ser devuelto al refrigerador. Registrar el inicio del almacenamiento a temperatura ambiente en la caja del producto.

Mantener el frasco ámpula en la caja exterior con el fin de protegerlo de la luz.

Después de la reconstitución: Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas almacenado a 2ºC - 8ºC y durante 4 horas almacenado a temperatura ambiente (≤30°C).

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente después de su reconstitución. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento en uso antes del uso son responsabilidad del usuario, y no debe ser mayor a 4 horas almacenado a temperatura ambiente (≤30°C) o 24 horas a 2ºC - 8ºC, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Cualquier producto no usado y almacenado a temperatura ambiente durante más de 4 horas debe ser descartado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se administre si la solución no es transparente o ligeramente opalescente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance ni a la vista de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. No se use en el embarazo ni en la lactancia. En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no deberá mezclarse con otros medicamentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante.

Reporte Ias sospechas de reacción adversa aI correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Titular del Registro:

Novo NordisK A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca

Representante Legal:

NOVO NORDISK MÉXICO, S.A. de C.V.

Homero 1500 piso 3, Col. Polanco

C.P. 11560, Deleg. Miguel Hidalgo

Ciudad de México, México

Reg. Núm. 520M2015 SSA IV

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