FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada mL contiene:
Levofloxacino Hemihidrato equivalente a 5.00 mg de Levofloxacino
Dexametasona, fosfato de sodio equivalente a 1.00 mg de Dexametasona
Vehículo cbp 1.00 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

NOXAVIL® (Levofloxacino-Dexametasona) solución oftálmica se indica para la prevención y el tratamiento de la inflamación y en la prevención de cualquier infección asociada con cirugía de cataratas en adultos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Levofloxacino: Levofloxacino, el isómero-L activo de ofloxacino, es un agente antibacterial fluoroquinolona, que inhibe topoisomerasas tipo II bacterianas - girasa ADN y topoisomerasa IV. Levofloxacino preferencialmente se enfoca en girasa ADN en bacterias gramnegativas y topoisomerasa IV en bacterias grampositivas. El espectro de actividad contra patógenos oculares incluye microorganismos grampositivos aeróbicos (por ejemplo, S. aureus MSSA, S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, grupo streptococci), bacterias gramnegativas aeróbicas (E. Coli, H. lnfluenzae, M. catarrhalis, P. aeruginosa), otros organismos (por ejemplo, Chlamydia trachomatis).

La resistencia bacteriana para levofloxacino se puede desarrollar principalmente debido a dos mecanismos principales, llamado una disminución en la concentración intrabacteriana de un fármaco, o alteraciones en enzimas enfocadas al fármaco. La alteración del sitio clave resulta de mutaciones en los genes cromosómicos que codifican girasa ADN (gyrA y gyrB) y topoisomerasa IV (parC y parE; gr1A y gr1B en Staphylococcus aureus). La resistencia debida a la baja concentración del fármaco intrabacterial seguida de porinas de la membrana externa alteradas (OmpF) que lleva a la entrada reducida de fluoroquinolonas en la bacteria gramnegativa o de bombas de eflujo. La resistencia mediada de eflujo se ha descrito en Pneumococci (PmrA), Staphylococci (NorA), anaerobios y bacterias gramnegativas. Finalmente, la resistencia mediada de plásmido en quinolonas (determinada por el gen qnr) se ha reportado en Klebsiella pneumonie y en Escherichia coli.

Los sistemas de eflujo y porinas de la membrana externa alterados pueden tener una especificidad de sustrato amplio, enfocando varios tipos de agentes antibacterianos y llevar hacia una múltiple resistencia. La prevalencia de resistencia adquirida puede variar de manera geográfica y con el tiempo para especies seleccionadas e información local en resistencia es deseable, particularmente al tratar infecciones severas. Por lo tanto, la información presentada proporciona solamente una guía aproximada en probabilidades ya sea si los microorganismos serán susceptibles a levofloxacino o no.

El espectro antibacterial - categoría de susceptibilidad y características de resistencia de acuerdo con EUCAST.

* MSSA = cepas susceptibles de meticilina de Staphylococcus Aureus.

** MRSA = cepas resistentes a meticilina de Staphylococcus Aureus.

Los organismos se han clasificado como susceptible a levofloxacino con base en susceptibilidad in vitro y concentraciones plasma alcanzada después de la terapia sistémica. La terapia tópica con [nombre del producto] alcanza 1,000 veces de las concentraciones pico de humor acuoso más altas que se encuentran en plasma después de la administración sistémica.

Dexametasona: Los corticoesteroides como dexametasona suprimen las moléculas de adhesión celular endotelial vascular, ciclooxigenasa I o II, y expresión de citoquinas. Esta acción culmina en una expresión reducida de mediadores proinflamatorios y la supresión de adhesión de leucocitos circulantes en el endotelio vascular, de este modo previene su migración en tejido ocular inflamado. Dexametasona ha marcado actividad antiinflamatoria con actividad mineralocorticoide reducida comparada con algunos otros esteroides y es uno de los agentes antiinflamatorios más potentes.

Eficacia clínica: La eficacia de NOXAVIL® se ha investigado en un estudio controlado para evaluar la no inferioridad de NOXAVIL® contra un tratamiento estándar con una fórmula comercial de tobramicina (0.5%) y dexametasona (0.1 %) gotas oftálmicas para la prevención y tratamiento de la inflamación y prevención de la infección asociada con cirugía de cataratas en adultos. El investigador a cargo de evaluar los parámetros del estudio fue ciego a la asignación de tratamiento. Los pacientes quienes completaron su cirugía de cataratas sin complicaciones se asignaron a los grupos: NOXAVIL® gotas oftálmicas, 1 gota 4 veces al día por 7 días, seguido por dexametasona 0.1 % de gotas oftálmicas, 1 gota 4 veces al día, por 7 días adicionales; o a la referencia de tobramicina + dexametasona gotas oftálmicas, 1 gota 4 veces al día por 14 días.

Después de 14 días de tratamiento, la proporción de pacientes sin signos de inflamación (criterio de valoración primario del estudio) en el grupo de NOXAVIL® seguido por dexametasona comparado con el grupo de tobramicina + dexametasona fue 95.19% contra 94.91%, respectivamente. La diferencia entre las dos proporciones fue 0.0028 (95% CI: [0.0275; 0.0331]), el cual muestra la no inferioridad de la prueba contra el régimen de tratamiento de referencia. Ninguna ocurrencia de endoftalmitis se reportó durante el estudio para ambos grupos. Los signos de la inflamación de la cámara anterior estuvieron ausentes en el brazo de NOXAVIL® en 73.16% en el día 4 y en 85.57% de los pacientes en el día 8 después de la cirugía. En el brazo tobramicina + dexametasona, signos de inflamación de la cámara anterior estuvieron ausentes en 76.84% en el día 4 y en 86.77% de los pacientes en el día 8. La hiperemia conjuntival estuvo ausente en el día 4 en 85.75% en brazo tratado con NOXAVIL® contra 82.19% en el brazo tobramicina + dexametasona, respectivamente. El perfil de seguridad fue similar en ambos grupos. Farmacocinética:

La instilación ocular de NOXAVIL® resulta en la absorción de ambos activos en los tejidos oculares y, en una extensión muy baja, en circulación sistémica. Después de la instilación en los ojos de conejo, las concentraciones plasmáticas del incremento de levofloxacino con la dosis después de ambas administraciones simple y repetida. Niveles bajos de dexametasona fosfato de sodio se midieron en plasma. De hecho, dexametasona fosfato de sodio es rápidamente metabolizado in vivo a dexametasona, el cual es el metabolito activo. La exposición a dexametasona incrementa con la dosis y después de dosis repetidas una acumulación menor de ambos levofloxacino y dexametasona es evidente. Ambos niveles de levofloxacino y dexametasona en tejidos oculares (humor acuoso, córnea y conjuntiva) resultan más altos que los niveles plasmáticos máximos después de una dosis única y dosis repetidas. En particular, después de un tratamiento de 28 días de niveles de dexametasona y levofloxacino en tejidos oculares son 50 a 100 veces y 3 a 4 veces más altos que Cmáx en plasma, respectivamente.

Ciento veinticinco pacientes sometidos a cirugía de cataratas fueron aleatorizados en 3 grupos: Levofloxacino, dexametasona y NOXAVIL®. El promedio de los valores observados para la concentración de levofloxacino fue igual a 711.899 ng/mL (95% CI: 595.538; 828.260) en el grupo de NOXAVIL® comparado con 777.307 ng/mL (95% CI: 617.220; 937.394) cuando sólo se administra levofloxacino. Las concentraciones de levofloxacino en el humor acuoso se encuentran por arriba de las concentraciones mínimas inhibitorias de patógenos oculares en el espectro de actividad de levofloxacino.

Cuando NOXAVIL® fue administrado la dexametasona alcanzó una concentración en el humor acuoso de 11.774 ng/mL (95% CI: 9.812; 13.736) comparado con 16.483 ng/mL (95% CI: 13.736; 18.838) cuando dexametasona se administra sola.

Ambos levofloxacino y dexametasona se eliminan vía urinaria.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a la sustancia activa levofloxacino u otras quinolonas, a dexametasona u otros esteroides, o a cualquiera de los excipientes. También se contraindica en infecciones oculares ocasionadas por virus como herpes simple, queratitis, varicela y otras enfermedades virales de la córnea y conjuntival. Infecciones bacterianas del ojo causadas por, pero no limitadas a, bacilos acidorresistentes tales como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, o Mycobacterium avium. En enfermedades micóticas de estructuras oculares. Infecciones purulentas del ojo no tratadas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Existe una cantidad limitada de información sobre el uso de dexametasona y levofloxacino en mujeres embarazadas. Los corticosteroides cruzan la placenta. El uso repetido o prolongado de corticosteroides durante el embarazo se ha asociado con el riesgo incrementado de retraso de crecimiento intrauterino, peso bajo al nacer y riesgo de presión sanguínea alta, desórdenes vasculares y resistencia de insulina en la adultez. Los recién nacidos de madres quienes han recibido dosis sustanciales de corticosteroides durante el embarazo se deben observar de manera cuidadosa para detectar signos de hipoadrenalismo. Los estudios en animales con corticosteroides han mostrado toxicidad reproductiva y efectos teratogénicos (incluyendo paladar hendido).

Ya que una exposición relevante a corticosteroides sistémicos no se puede excluir después de la administración ocular, NOXAVIL® no se recomienda durante el embarazo, y generalmente durante los primeros tres meses, solamente debe tener lugar después de una evaluación beneficio-riesgo cuidadosa.

Los corticosteroides sistémicos y levofloxacino se excretan en la leche humana. No hay datos disponibles acerca de las cantidades relevantes de dexametasona que se transfieren a la leche materna humana capaz de producir efectos clínicos en el infante. No se puede excluir un riesgo al niño en el periodo de lactancia. Se debe tomar una decisión de descontinuar la lactancia o descontinuar/abstenerse de la terapia tomando en cuenta el beneficio de la lactancia para los niños y de la terapia para las mujeres.

Los corticosteroides administrados de manera sistémica pueden perjudicar la fertilidad de hombres y mujeres influenciando la secreción hormonal del hipotálamo y la glándula pituitaria, así como gametogénesis en los testículos y ovarios. Se desconoce si la dexametasona origina infertilidad humana después del uso ocular.

Levofloxacino no originó infertilidad en ratas expuestas a dosis considerablemente arriba de las recomendadas para los humanos después de la administración ocular.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En estudios clínicos, 438 pacientes que fueron tratados con NOXAVIL® no presentaron ninguna reacción adversa seria. Las reacciones adversas no serias comúnmente más reportadas son irritación del ojo, hipertensión ocular y dolor de cabeza.

Las siguientes reacciones adversas se reportaron con el uso de NOXAVIL® en pacientes reclutados para cirugía de cataratas (dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentaron en orden de disminución de frecuencia).

* > 6 mm Hg que significa incremento de presión intraocular significativa.

Las reacciones adversas que se han visto con el uso de Levofloxacino oftálmico:

Las reacciones adversas con el uso de Dexametasona oftálmica:

Incremento de presión intraocular (PIO):

El uso prolongado del tratamiento de corticosteroide puede resultar en glaucoma/hipertensión ocular (generalmente para pacientes con PIO previa inducida por esteroides o con PIO alta preexistente o glaucoma). Los niños y pacientes mayores pueden ser particularmente susceptibles para el aumento de PIO inducida con esteroides. Los pacientes diabéticos también son propensos a desarrollar cataratas subcapsulares siguiendo la administración tópica prolongada de esteroide.

Reacciones adversas postguirúrgicas:

Desórdenes oculares (por ejemplo, edema corneal, irritación ocular, sensación de cuerpo extraño, epífora, astenopia, ojo seco, dolor, uveítis, visión borrosa, conjuntivitis) y náuseas se han reportado en los estudios clínicos realizados. Estas reacciones generalmente son leves y transitorias y se han relacionado con la cirugía de catarata realizada.

Posibles reacciones adversas relacionadas con la córnea:

En enfermedades que causan disminución del espesor de la córnea, el uso tópico de esteroides podría llevar a la perforación de ésta en algunos casos. Los casos de calcificación de la córnea se han reportado raramente en asociación con el uso de fosfatos dentro de las gotas oftálmicas en algunos pacientes con corneas dañadas de manera significativa.

Reacciones adversas sistémicas:

La depresión de la función adrenal asociada con la absorción sistémica de dexametasona puede ocurrir cuando las instilaciones se administran muy frecuentemente. El uso de gotas oftálmicas puede originar temporalmente visión borrosa u otras molestas visuales que pueden afectar la capacidad para dirigir o usar máquinas. Si la visión borrosa ocurre, el paciente debe esperar hasta que la visión sea clara antes de dirigir o usar las máquinas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Genotoxicidad y carcinogenicidad:

Levofloxacino-Dexametasona no revelaron ningún potencial carcinogénico o genotóxico clínicamente relevante.

Toxicidad reproductiva:

Levofloxacino no tuvo influencia alguna en la fertilidad. La administración sistémica y tópica de dexametasona sí demostró cambios en la fertilidad de machos y hembras e indujo efectos teratogénicos, incluyendo formación de paladar hendido, retraso del crecimiento intrauterino y aumento de la mortalidad fetal.

Potencial fototóxico:

Los estudios en el ratón después de ambas dosificaciones intravenosa y oral de levofloxacino demostraron tener actividad fototóxica solamente en dosis muy altas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se ha realizado algún estudio de interacción medicamentosa. Ya que las concentraciones plasmáticas máximas de levofloxacino y dexametasona después de la administración ocular son por lo menos 1,000 veces inferiores que aquellas reportadas después de las dosis orales estándar, las interacciones con otros productos para el uso sistémico son poco probables para ser clínicamente relevantes. El uso concomitante de probenecid, cimetidina o ciclosporina con levofloxacino altera algunos parámetros farmacocinéticos del mismo. El uso concomitante de esteroides tópicos y AINE tópicos pueden incrementar el tiempo de cicatrización corneal. Los inhibidores CYP3A4 (incluyendo ritonavir y cobicistat) pueden disminuir la depuración de dexametasona, dando como resultado cambios farmacocinéticos. La combinación debe evitarse a menos que el beneficio supere el riesgo incrementado de efectos adversos del corticosteroide.

PRECAUCIONES GENERALES:

Su uso es exclusivamente ocular. NOXAVIL® no se debe inyectar de manera subconjuntival. La solución no debe introducirse directamente en la cámara anterior del ojo. El uso prolongado puede inducir a la resistencia antibiótica con el resultado de sobre crecimiento de organismos no susceptibles, incluyendo hongos. Si la infección se desarrolla, el tratamiento debe descontinuarse y se debe usar terapia alterna. Cuando el juicio clínico lo dicte, el paciente debe ser examinado con la ayuda de aumento, tal como biomicroscopía con lámpara de hendidura, y dónde sea adecuado, teñido con fluoresceína.

El uso prolongado de corticosteroides oftálmicos tópicos puede resultar en glaucoma/hipertensión ocular, pero esto es poco probable cuando NOXAVIL® se usa durante el periodo de tratamiento recomendado (7 días). En cualquier caso, es aconsejable que la presión intraocular se revise de manera frecuente. El riesgo del incremento en la presión intraocular inducida por corticosteroide se incrementó en los pacientes predispuestos, como por ejemplo, en diabetes.

La molestia visual se puede reportar con el uso de corticosteroides tópicos y sistémicos. Si el paciente presenta síntomas tales como visión borrosa u otras molestias visuales, el paciente se debe referir a un oftalmólogo para una evaluación de las posibles causas, las cuales se pueden relacionar con complicaciones para la cirugía de cataratas, desarrollo de glaucoma o enfermedades raras tales como coriorretinopatía serosa central (CSCR), la cual se ha reportado después del uso de corticosteroides tópicos y sistémicos.

Los corticosteroides oftálmicos tópicos pueden alentar la curación de la herida de córnea. Los AINE oculares tópicos también pueden alentar o retrasar la curación. El uso concomitante de AINE oculares tópicos y esteroides pueden incrementar el potencial para problemas de curación. En aquellas enfermedades que causan el aclaramiento de la córnea o esclerótica, se ha sabido que ocurren perforaciones con el uso de corticosteroides tópicos.

Las Fluoroquinolonas se han asociado con las reacciones de hipersensibilidad, incluso después de una sola dosis. Si una reacción alérgica en levofloxacino ocurre, descontinúe el medicamento.

El uso prolongado (generalmente observado dentro de 2 semanas de tratamiento) también puede resultar en infecciones oculares secundarias (bacterianas, virales o micóticas) debido a la supresión de la respuesta huésped o para el retraso de su curación. Además, los corticosteroides oculares tópicos pueden promover, agravar o enmascarar los signos y síntomas de las infecciones oculares causadas por microorganismos oportunistas. La ocurrencia de estas condiciones es limitada en caso de un tratamiento de corticosteroides a corto plazo tal como la sugerida.

El cloruro de benzalconio ha reportado que origina irritación ocular, síntomas de ojo seco y puede afectar la película lacrimal y superficie de la córnea. Se debe usar con precaución en los pacientes con ojo seco y en pacientes en los que la córnea puede estar comprometida. Los pacientes se deben monitorear en caso de uso prolongado. El cloruro de benzalconio, usado como un conservador en este producto, ha reportado que puede causar queratopatía punteada y/o queratopatía ulcerativa tóxica. Después de una cirugía de cataratas, los pacientes no deben utilizar lentes de contacto durante la completa duración del tratamiento.

La calcificación de la córnea requiere cirugía de injerto para la rehabilitación visual, y ha sido reportada para los pacientes tratados con preparaciones oftálmicas que contienen fosfatos tales como NOXAVIL®. En el primer signo de calcificación de la córnea, el fármaco se debe retirar y es preferible cambiar el producto por una preparación libre de fosfato.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de Administración: Oftálmica. No ingerible.

Dosis: Una gota instilada en el saco conjuntival después de la cirugía cada 6 horas. La duración del tratamiento es de 7 días. Se debe tener cuidado en no descontinuar prematuramente la terapia. Si una dosis falta, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis como se planeó.

Si se utiliza más de una solución oftálmica deberán dejarse pasar 15 minutos entre aplicación y aplicación para evitar el proceso de lavado de la segunda sustancia instilada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La cantidad total de levofloxacino y dexametasona oftálmica es muy pequeña para inducir efectos tóxicos después de una ingesta accidental. En el caso de sobredosis tópica, el tratamiento se debe detener. En caso de irritación prolongada, el ojo debe enjuagarse con agua estéril. La sintomatología debido a una ingesta accidental no se conoce, por lo que puede considerarse realizar un lavado gástrico o provocar la emesis. En caso de sobredosificación o ingesta accidental, consulte a su médico.

PRESENTACIÓN:

Caja con frasco con 5 mL.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. ANTIBIÓTICO. El uso incorrecto de este producto puede causar resistencia bacteriana. No utilice el producto más allá del periodo recomendado (7 días), ya que el empleo prolongado de corticoides en aplicación oftálmica es capaz de favorecer la aparición de Glaucoma de Ángulo abierto. No se deje al alcance de los niños. No utilizar después de 28 días de haber abierto el frasco por primera vez. No se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia. No se use en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@lgrin.com

Hecho en ltalia por:

Tubilux Pharma S.P.A.

Vía Costarica, 20/22-00071 Pomezia (RM), Italia.

Bajo Licencia de:

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Importado y Distribuido por:

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Rodríguez Saro No. 630, Col. Del Valle

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Reg. Núm. 194M2022 SSA IV

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