FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

NPLATE® es un polvo blanco, estéril, liofilizado, para reconstitución, libre de conservadores y su administración es vía subcutánea.
El frasco ámpula de 250 mcg con polvo liofilizado contiene:
Romiplostim 375 mcg
Excipiente cbp

El frasco ámpula de 500 mcg con polvo liofilizado contiene:
Romiplostim 625 mcg
Excipiente cbp

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Adultos: NPLATE® está indicado para el tratamiento de la Trombocitopenia Inmune Primaria (PTI) en pacientes adultos que sean refractarios a otros tratamientos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas).

Pediátricos: NPLATE® está indicado para el tratamiento de la Trombocitopenia Inmune Primaria (PTI) crónica en pacientes pediátricos a partir de 1 año de edad que sean refractarios a otros tratamientos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo Farmacoterapéutico: Antihemorrágicos, otros hemostáticos sistémicos.

Código ATC: B02BX04.

Mecanismo de acción: Romiplostim es una proteína de fusión Fc-péptido (cuerpo peptídico) que señaliza y activa las rutas de transcripción intracelular a través del receptor de la TPO (trombopoyetina) (también conocido como c-Mpl) para incrementar la producción de plaquetas. La molécula del cuerpo peptídico está compuesta por un dominio Fc de la inmunoglobulina humana IgG1, con cada subunidad de cadena simple unida mediante enlace covalente en el extremo C-terminal a una cadena peptídica que contiene 2 dominios de unión al receptor de la TPO. No existe homología de secuencia de aminoácidos entre romiplostim y la TPO endógena. En estudios clínicos y preclínicos ningún anticuerpo anti-romiplostim reaccionó de forma cruzada con la TPO endógena.

Eficacia clínica y seguridad: La seguridad y la eficacia de romiplostim han sido evaluadas durante 3 años de tratamiento continuo. En los estudios clínicos, el tratamiento con romiplostim produjo incrementos en el recuento plaquetario dependientes de la dosis. El tiempo para alcanzar el efecto máximo sobre el recuento plaquetario es de aproximadamente 10 a 14 días y es independiente de la dosis. Tras una dosis única subcutánea de romiplostim entre 1 y 10 mcg/kg en pacientes con PTI, el recuento máximo de plaquetas fue de 1.3 a 14.9 veces superior al recuento de plaquetas de la situación basal tras un periodo de dos a tres semanas y la respuesta fue variable entre pacientes. En la mayoría de los pacientes con PTI que recibieron 6 dosis semanales de romiplostim de 1 o 3 mcg/kg los recuentos plaquetarios estuvieron en el rango de 50 a 450 x 109/L. De los 271 pacientes que recibieron romiplostim en los estudios clínicos sobre PTI, 55 (20%) tenían 65 o más años de edad y 27 (10%) eran mayores de 75 años. No se han observado diferencias de seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada o más jóvenes en los estudios controlados con placebo.

Resultados de estudios pivotales controlados con placebo: Se evaluó la seguridad y eficacia de romiplostim en dos estudios doble ciego controlados con placebo, en adultos con PTI que habían finalizado como mínimo un tratamiento antes de su entrada en el estudio y que son representativos de la totalidad del espectro de dichos pacientes.

En el estudio S1 (20030212) se evaluaron pacientes no esplenectomizados y que habían presentado una respuesta insuficiente o intolerancia a los tratamientos previos. Los pacientes habían sido diagnosticados con PTI durante una mediana de 2.1 años (intervalo de 0.1 a 31.6)antes del momento de su inclusión en el estudio. Los pacientes han recibido una mediana de 3 (intervalo, de 1 a 7) tratamientos para la PTI antes de su inclusión en el estudio. Los tratamientos previos incluyeron corticosteroides (el 90% de los pacientes), inmunoglobulinas (76%), rituximab (29%), terapias citotóxicas (21%), danazol (11%) y azatioprina (5%). Los pacientes tenían una mediana de recuento plaquetario de 19 x 109/L en el momento de su inclusión en el estudio.

En el estudio S2 (20030105) se evaluaron pacientes esplenectomizados y que seguían teniendo trombocitopenia. Los pacientes habían sido diagnosticados con PTI durante una mediana de 8 años (intervalo de 0.6 a 44.8) antes del momento de su inclusión en el estudio. Además de esplenectomía, los pacientes habían recibido una mediana de seis (intervalo, de 3 a 10) tratamientos para la PTI antes de su inclusión en el estudio. Los tratamientos previos incluyeron corticosteroides (98% de los pacientes), inmunoglobulinas (97%), rituximab (71%), danazol (37%), terapias citotóxicas (68%) y azatioprina (24%). Los pacientes tenían una mediana de recuento plaquetario de 14 x 109/L en el momento de su inclusión en el estudio.

Ambos estudios se diseñaron de manera similar. Los pacientes (≥ 18 años) fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 para recibir una dosis de inicio de romiplostim de 1 mcg/kg o placebo. Los pacientes recibieron una única inyección subcutánea semanal durante 24 semanas. Las dosis se ajustaron para mantener los recuentos plaquetarios (de 50 a 200 x 109/L). En ambos estudios, se determinó la eficacia como un aumento de la proporción de pacientes que conseguía una respuesta plaquetaria duradera. La mediana de la dosis promedio semanal para los pacientes esplenectomizados fue de 3 mcg/kg y para los pacientes no esplenectomizados de 2 mcg/kg.

En ambos estudios, una proporción significativamente superior de pacientes que recibían romiplostim alcanzó una respuesta plaquetaria duradera en comparación con los pacientes que recibían placebo. Después de las cuatro primeras semanas del estudio, entre un 50% y un 70% de los pacientes con romiplostim mantuvo los recuentos plaquetarios ≥ 50 x 109/L durante el periodo de seis meses de tratamiento en los estudios controlados con placebo. En el grupo de placebo, entre el 0% y el 7% de los pacientes fueron capaces de alcanzar una respuesta en el recuento plaquetario durante los seis meses de tratamiento. A continuación se presenta un resumen de las variables principales de eficacia.

Resumen de los resultados principales de eficacia de los estudios controlados con placebo:

Tabla 1. Resumen de los resultados de eficacia de los estudios controlados con placebo

a La respuesta plaquetaria duradera se definió como conteo plaquetario semanal ≥ 50 x 109/L por 6 o más veces para las semanas del estudio 18 a 25 en ausencia de terapia de rescate en cualquier momento del periodo de tratamiento.

b Respuesta plaquetaria global se define como lograr respuestas plaquetarias duraderas o transitorias. La respuesta plaquetaria transitoria se definió como recuento plaquetario semanal ≥ 50 x 109/L por 4 o más veces durante las semanas 2 a 25 del estudio, pero sin respuesta plaquetaria duradera. El paciente puede no tener una respuesta semanal dentro de las 8 semanas posteriores a la administración de cualquier medicación de rescate.

c El número de semanas con respuesta plaquetaria se define como el número de semanas con recuento plaquetario ≥ 50 x 109/L durante las semanas 2 a 25 del estudio. El paciente puede no tener una respuesta semanal dentro de las 8 semanas posteriores a la administración de medicación de rescate.

d Terapia de rescate es definida como cualquier terapia administrada para incrementar el recuento plaquetario. Los pacientes que requirieron de medicación de rescate no fueron considerados para la respuesta plaquetaria duradera. Las terapias de rescate permitidas en el estudio fueron IGIV, transfusiones plaquetarias, inmunoglobulina anti-D y corticosteroides.

e La dosis estable se definió como la dosis mantenida entre ± 1 mcg/kg durante por lo menos 8 semanas de tratamiento.

Resultados de los estudios en pacientes adultos con PTI de diagnóstico reciente persistente: El estudio S3 (20080435) fue un estudio abierto, de un solo brazo, en pacientes adultos que tuvieron una respuesta insuficiente (recuento de plaquetas ≤ 30x109/L) a la terapia de primera línea. Se inscribieron 75 pacientes en el estudio, de los cuales la mediana de edad era de 39 años (intervalo de 19 a 85) y el 59% eran mujeres.

La mediana de tiempo transcurrido entre el diagnóstico de PTI y la inscripción en el estudio fue de 2.2 meses (intervalo de 0.1 a 6.6). El 60% de los pacientes (n = 45) tuvo una duración de la PTI < 3 meses, y el 40% (n = 30) tuvo una duración de la PTI > 3 meses. La mediana del recuento de plaquetas en el momento de la selección fue de 20 x 109/L. Los tratamientos previos para la PTI incluían corticosteroides, inmunoglobulinas e inmunoglobulinas anti-D. Se permitió que los pacientes que ya recibían tratamiento médico para la PTI con una posología constante siguieran recibiendo esos tratamientos durante todo el estudio. Se permitieron tratamientos de rescate (es decir, corticosteroides, inmunoglobulina intravenosa, transfusiones de plaquetas, inmunoglobulina anti-D, dapsona, danazol y azatioprina).

Los pacientes recibieron una inyección subcutánea semanal de romiplostim durante un periodo de tratamiento de 12 meses, con ajustes individuales de la dosis para mantener los recuentos de plaquetas (entre 50 x 109/L y 200 x 109/L). Durante el estudio, la mediana de la dosis semanal de romiplostim fue de 3 mcg/kg (percentil 25 a 75: entre 2 y 4 mcg/kg).

De los 75 pacientes inscritos en el estudio 20080435, 70 (el 93%) tuvieron una respuesta plaquetaria ≥ 50 x 109/L durante el periodo de tratamiento de 12 meses. La media de meses con respuesta plaquetaria durante el periodo de tratamiento de 12 meses fue de 9.2 (IC del 95%: 8.3; 10.1) meses; la mediana fue de 11 (IC del 95%: 10; 11) meses. La estimación de Kaplan-Meier de la mediana de tiempo hasta la primera respuesta plaquetaria fue de 2.1 semanas (IC del 95%: 1.1; 3.0). Veinticuatro pacientes (32%) tuvieron una remisión sostenida sin tratamiento, definida como el mantenimiento de cada recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L durante, al menos, 6 meses en ausencia de romiplostim y cualquier medicamento para la PTI (concomitante o de rescate); la mediana del tiempo hasta el inicio del mantenimiento de cada recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L durante, al menos, 6 meses fue de 27 semanas (intervalo de 6 a 57).

En un análisis integrado de eficacia, de los pacientes que habían participado en 9 estudios de PTI (incluido el estudio S3), se incluyeron 277 pacientes adultos con PTI de ≤ 12 meses de duración y que habían recibido, al menos, una dosis de romiplostim. De los 277 pacientes tratados con romiplostim, 140 pacientes tenían PTI de reciente diagnóstico (duración de la PTI < 3 meses) y 137 pacientes tenían PTI persistente (duración de la PTI de ≥ 3 a ≤ 12 meses). El porcentaje de pacientes que lograron una respuesta plaquetaria duradera, que se define como al menos 6 recuentos de plaquetas semanales ≥ 50 x 109/L durante las semanas 18 a 25 del tratamiento, fue del 50% (IC del 95%: del 41.4% al 58.6%) para los 140 pacientes con PTI de reciente diagnóstico, y del 55% (IC del 95%: del 46.7% al 64.0%) para los 137 pacientes con PTI persistente. La mediana (Q1, Q3) del porcentaje de tiempo con respuesta plaquetaria ≥ 50 x 109/L fue del 100.0% (70.3%; 100.0%) entre los pacientes con PTI persistente, respectivamente. Además, el porcentaje de pacientes que necesitaron medicación de rescate fue del 47.4% entre los pacientes con PTI de reciente diagnóstico y del 44.9% entre los pacientes con PTI persistente.

Resultados de estudios comparados con el estándar de tratamiento (SOC-Standard of Care, por sus siglas en inglés) en pacientes no esplenectomizados: El estudio S4 (20060131) fue un estudio abierto, aleatorizado de 52 semanas, en pacientes adultos que recibieron romiplostim o terapia esándar (SOC). Los pacientes habían sido diagnosticados con PTI durante una mediana de 2 años (intervalo de 0.01 a 44.2) antes del momento de su inclusión en el estudio. Este estudio evaluó pacientes no esplenectomizados con PTI y recuento plaquetario < 50 x 109/L. Romiplostim fue administrado a 157 pacientes por vía subcutánea (SC), con una inyección semanal, comenzando a una dosis de 3 mcg/kg, y ajustada durante todo el estudio dentro de un rango de 1 a 10 mcg/kg, para mantener el recuento plaquetario entre 50 y 200 x 109/L, 77 pacientes recibieron SOC, de acuerdo con el estándar de la práctica habitual o las guías terapéuticas.

La tasa de incidencia global de esplenectomía en pacientes fue del 8.9% (14 de 157 pacientes) en el grupo de romiplostim comparado con 36.4% (28 de 77 pacientes) en el grupo de SOC, con una razón de momios (romiplostim versus SOC) de 0.17 (95% IC 0.08; 0.35).

La incidencia global de pacientes con fracaso al tratamiento fue del 11.5% (18 de 157 pacientes) en el grupo de romiplostim comparado con 29.9% (23 de 77 pacientes) en el grupo de SOC, con una razón de momios (romiplostim versus SOC) de 0.31 (95% IC: 0.15, 0.61).

De los 157 pacientes aleatorizados en el grupo de romiplostim, tres pacientes no recibieron romiplostim. Entre los 154 pacientes que recibieron romiplostim, la mediana total de exposición a romiplostim fue 52.0 semanas y en un rango de 2 a 53 semanas. La dosis semanal más frecuentemente utilizada fue de 3 a 5 mcg/kg (percentil 25 a 75, respectivamente; mediana 3 mcg/kg).

De los 77 pacientes aleatorizados en el grupo de SOC, dos pacientes no recibieron terapia estándar alguna. Entre los 75 pacientes que recibieron al menos una dosis de SOC, la mediana total de exposición fue 51 semanas y en un rango de 0.4 a 52 semanas.

Reducción de los tratamientos médicos concomitantes permitidos en la PTI: En ambos estudios controlados con placebo, doble ciego, se permitió que los pacientes adultos que ya recibían tratamientos médicos para la PTI con una pauta constante de dosificación, continuarán recibiendo dichos tratamientos durante todo el estudio (corticosteroides, danazol y/o azatioprina). Veintiún pacientes no esplenectomizados y 18 pacientes esplenectomizados recibieron tratamientos médicos para la PTI durante el estudio (principalmente corticosteroides) al inicio del estudio. Todos (100%) los pacientes esplenectomizados que recibieron romiplostim pudieron reducir la dosis en más de un 25% o interrumpir los tratamientos médicos concomitantes para la PTI al final del periodo de tratamiento, en comparación con el 17% de los pacientes tratados con placebo. El 73% de los pacientes no esplenectomizados que recibieron romiplostim pudieron reducir la dosis en más de un 25% o interrumpir los tratamientos médicos concomitantes para la PTI al final del estudio, en comparación con el 50% de los pacientes tratados con placebo (ver sección interacciones medicamentosas y de otro género).

Acontecimientos hemorrágicos: Durante todo el desarrollo clínico en PTI en adultos se observó una relación inversa entre los acontecimientos hemorrágicos y los recuentos plaquetarios. Todos los acontecimientos hemorrágicos clínicamente significativos (grado ≥ 3) se produjeron con recuentos plaquetarios < 30 x 109/L. Los acontecimientos hemorrágicos de grado ≥ 2 se produjeron con recuentos plaquetarios < 50 x 109/L. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia global de acontecimientos hemorrágicos entre los pacientes tratados con romiplostim y los tratados con placebo.

En los dos estudios controlados con placebo, 9 pacientes adultos presentaron un acontecimiento hemorrágico que fue considerado grave (5 [6.0%] romiplostim, 4 [9.8%] placebo; Razón de momios [romiplostim/placebo] = 0.59; 95% IC = [0.15; 2.31]). El 15% de los pacientes tratados con romiplostim y el 34% de los pacientes tratados con placebo presentaron acontecimientos hemorrágicos de grado 2 o superior (Razón de momios; [romiplostim/placebo] = 0.35; 95% IC = [0.14, 0.85]).

Población pediátrica: La seguridad y eficacia de romiplostim se evaluó en dos estudios doble ciego controlados con placebo. El estudio S5 (20080279) fue un estudio fase 3 con 24 semanas de tratamiento con romiplostim y el estudio S6 (20060195) fue un estudio fase 1/2 con 12 semanas de tratamiento con romiplostim (hasta 16 semanas para respondedores elegibles que entraron en un periodo de evaluación farmacocinética de 4 semanas).

Ambos estudios incluyeron sujetos pediátricos (≥ 1 año a < 18 años) con trombocitopenia por PTI (definido por una media de 2 recuentos plaquetarios ≤ 30 x 109/L y ningún recuento > 35 x 109/L en ambos estudios), independientemente del estado de esplenectomía.

En el estudio S5, 62 sujetos se incluyeron en una proporción 2:1 para recibir romiplostim (n = 42) o placebo (n = 20) y se estratificaron en 3 cohortes por edad. La dosis inicial de romiplostim fue de 1 mcg/kg y se ajustaron para mantener los recuentos plaquetarios (50 a 200 x 109/L). La dosis semanal utilizada de manera más frecuente fue 3 a 10 mcg/kg y la dosis máxima permitida en el estudio fue 10 mcg/kg. Los pacientes recibieron una única inyección subcutánea semanal durante 24 semanas. De los 62 sujetos, 48 presentaban PTI > 12 meses de duración (32 sujetos recibieron romiplostim y 16 sujetos recibieron placebo).

El criterio de evaluación primario fue la incidencia de respuesta duradera, definida como el alcance del recuento plaquetario de ≥ 50 x 109/L durante al menos 6 semanas de la semana 18 hasta la semana 25 de tratamiento. En general, una mayor proporción significativa de sujetos en el grupo de romiplostim alcanzó el criterio de evaluación primario en comparación con los sujetos en el grupo de placebo (p = 0.0018). Un total de 22 sujetos (52%) tuvieron una respuesta plaquetaria duradera en el grupo de romiplostim comparado con 2 sujetos (10%) en el grupo placebo: ≥ 1 a < 6 afies 38% versus 25%; ≥ 6 a < 12 años 56% versus 11%; ≥12 a < 18 años 56% versus 0.

En el subgrupo de sujetos con una PTI > 12 meses de duración, la incidencia de respuesta duradera fue también significativamente mayor en elgrupo de romiplostim comparado con el grupo placebo (p = 0.0022). Un total de 17 sujetos (53.,1%) tuvieron una respuesta plaquetaria duradera en el grupo de romiplostim comparado con 1 sujeto (6,3%) en el grupo placebo: ≥ 1 a < 6 años 28.6% versus 25%; ≥ 6 a < 12 años 63.6% versus 0%; ≥ 12 a < 18 años 57.1% versus 0%.

El episodio de sangrado compuesto se definió como los acontecimientos hemorrágicos clínicamente significativos o el uso de una medicación de rescate para prevenir un acontecimiento hemorrágico clínicamente significativo desde la semana 2 a la 25 del periodo de tratamiento. Un acontecimiento hemorrágico clínicamente significativo se definió como un acontecimiento hemorrágico grado ≥ 2 de acuerdo con el Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión 3.0. La media (DE) del número de episodios hemorrágicos fue 1.9 (4.2) para el grupo de romiplostim y 4.0 (6.9) para el grupo placebo con una mediana (Q1, Q3) de acontecimientos de sangrado de 0.0 (0, 2) para el grupo de romiplostim y 0.5 (0, 4.5) en el grupo de placebo. En los subgrupos de sujetos con PTI > 12 meses de duración, la media del número de episodios hermorrágicos fue 2.1 (4.7) para el grupo de romiplostim y 4.2 (7.5) para el grupo de placebo con una mediana (Q1, Q3) de sangrados de 0.0 (0, 2) para el grupo de romiplostim y 0.0 (0, 4) en el grupo de placebo. Debido a que las pruebas estadísticas de la incidencia del uso de medicación de rescate no arrojaron resultados significativos, no se realizaron pruebas estadísticas para la variable de número de episodios hemorrágicos compuestos.

En el estudio S6, 22 sujetos se incluyeron en una proporción 3:1 para recibir romiplostim (n = 17) o placebo (n = 5). Las dosis se aumentaron en incrementos de 2 mcg/kg cada 2 semanas y el objetivo del recuento plaquetario fue ≥ 50 x 109/L. El tratamiento con romiplostim resultó en una incidencia estadísticamente significativamente mayor de respuesta plaquetaria en comparación con placebo (p = 0.0008). De esos 22 sujetos, 17 presentaban PTI > 12 meses de duración (14 sujetos recibieron romiplostim y 3 sujetos recibieron placebo). El tratamiento con romiplostim resultó estadísticamente significativo con una mayor incidencia de respuesta plaquetaria comparado con placebo (p = 0.0147).

A los sujetos pediátricos que habían completado previamente el estudio con romiplostim (incluyendo el estudio S5) se les permitió participar en el estudio S7 (20090340), un estudio abierto de extensión que evaluaba la seguridad y la eficacia a largo plazo de la administración de romiplostim en sujetos pediátricos con PTI trombocitopénicos.

Un total de 66 sujetos se reclutaron en este estudio, incluyendo 54 sujetos (82%) que habían completado el estudio S5. De estos, 65 sujetos (98.5%) recibieron al menos 1 dosis de romiplostim. La mediana (Q1, Q3) de duración del tratamiento fue de 135.0 semanas (95.0 semanas, 184.0 semanas). La mediana (Q1, Q3) de la dosis promedio semanal fue 4.82 mcg/kg (1.88 mcg/kg, 8.79 mcg/kg). La mediana (Q1, Q3) de la dosis más frecuente recibida por sujetos durante el periodo de tratamiento fue 5.0 mcg/kg (1.0 mcg/kg, 10.0 mcg/kg). De los 66 sujetos incluidos en el estudio, 63 sujetos tenían PTI > 12 meses de duración. Todos los 63 sujetos recibieron al menos 1 dosis de romiplostim. La mediana (Q1, Q3) de duración del tratamiento fue de 138.0 semanas (91.1 semanas, 186.0 semanas). La mediana (Q1, Q3) de la dosis promedio semanal fue de 4.82 mcg/kg (1.88 mcg/kg, 8.79 mcg/kg). La mediana (Q1, Q3) de la dosis más frecuente recibida por sujetos durante el periodo de tratamiento fue 5.0 mcg/kg (1.0 mcg/kg, 10.0 mcg/kg).

A lo largo del estudio, la incidencia global en respuesta plaquetaria (1 o más recuentos plaquetarios ≥ 50x109/L en ausencia de medicación de rescate fue de 93.8% (n = 61) y fue similar en todos los grupos de edad. En todos los pacientes, la mediana (Q1, Q3) del número de meses con respuesta plaquetaria fue 30.0 meses (13.0 meses, 43.0 meses) y la mediana de tiempo (Q1, Q3) en el estudio 34.0 meses (24.0 meses, 46.0 meses). En todos los sujetos, la mediana (Q1, Q3) del porcentaje de meses con respuesta plaquetaria fue 93.33% (67.57%; 100.00%) y fue similar en todos los grupos de edad.

En el subgrupo de sujetos con PTI > 12 meses de duración, la incidencia de sujetos global en respuesta plaquetaria fue 93.7% (n = 59) y fue similar en todos los grupos de edad. En todos los pacientes, la mediana (Q1, Q3) del número de meses con respuesta plaquetaria fue 30.0 meses (13.0 meses; 43.0 meses) y la mediana (Q1, Q3) de tiempo en el estudio fue 35.0 meses, (23.0 meses, 47.0 meses). En todos los sujetos, la mediana (Q1, Q3) del porcentaje de meses con respuesta plaquetaria fue 93.33% (67.57%; 100.00%) y fue similar en todos los grupos de edad.

Un total de 31 sujetos (47.7%) utilizaron tratamiento concomitante para la PTI durante el estudio, incluidos 23 sujetos (35.4%) que utilizaron la medicación de rescate y 5 sujetos (7.7%) que utilizaron medicación concomitante para la PTI al inicio. La prevalencia de sujetos con utilización de medicación concomitante para la PTI, mostró una tendencia hacia una reducción durante el curso del estudio: de 30.8% (semanas 1 a 12) a < 20.0% (semanas 13 a 240), y a continuación 0% de la semana 240 al final del estudio.

En el subgrupo de pacientes con PTI > 12 meses de duración, 29 sujetos (46.0%) utilizaron tratamiento concomitante para la PTI durante el estudio, incluidos 21 sujetos (33.3%) que utilizaron medicación de rescate y 5 sujetos (7.9%) que utilizaron medicación concomitante para la PTI al inicio. La prevalencia de sujetos con utilización de medicación concomitante para la PTI mostró una tendencia hacia una reducción durante el curso del estudio: de 31.7% (semanas 1 a 12) a < 20.0% (semanas 13 a 240), y a continuación 0% desde la semana 240, hasta el final del estudio.

La prevalencia de sujetos que utilizaban medicación de rescate mostró una tendencia hacia una reducción durante el curso del estudio: desde 24,6% (semanas 1 a 12) a < 13.0% (semanas 13 a 216), y a continuación 0% después de la semana 216 y hasta el final del estudio. Se observó una reducción similar en la prevalencia de uso de medicación de rescate durante el curso del estudio en el subgrupo de sujetos con PTI > 12 meses de duración: desde 25.4% (semanas 1 a 12) a ≤ 13.1% (semanas 13 a 216), seguido de 0% después de la semana 216 y hasta el final del estudio.

El estudio S8 (20101221) fue un estudio a largo plazo de fase 3, abierto, multicéntrico y de un solo brazo realizado con 203 pacientes pediátricos con PTI diagnosticada durante, al menos, 6 meses y que habían recibido, al menos, 1 tratamiento previo para la PTI (excluido el romiplostim) o que no eran aptos para otros tratamientos para la PTI. Se administró romiplostim semanalmente mediante una inyección subcutánea, comenzando con una dosis de 1 mcg/kg que se incrementaba semanalmente hasta alcanzar una dosis máxima de 10 mcg/kg, a fin de lograr un recuento de plaquetas de entre 50 x 109/L y 200 x 109/L. La mediana de edad de los pacientes fue de 10 años (intervalo de 1 a 17 años) y la mediana de duración del tratamiento fue de 155.9 semanas (intervalo de 8.0 a 163.0).

La media (DE) y la mediana del porcentaje de tiempo con respuesta plaquetaria (recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L) durante los primeros 6 meses después del inicio del romiplostim sin el uso de medicación de rescate en las 4 semanas anteriores fueron del 50.57% (37.01) y del 50.0%, respectivamente. En total, 60 sujetos (29.6%) recibieron medicación de rescate. Se permitió el uso de medicación de rescate (p. ej., corticosteroides, transfusiones de plaquetas, inmunoglobulina intravenosa, azatioprina, inmunoglobulina anti-D y danazol).

En el estudio S8, también se evaluó la médula ósea para observar la formación de reticulina y colágeno, así como para detectar anomalías en pacientes pediátricos con PTI que recibían tratamiento con romiplostim. Para las evaluaciones de la reticulina y el colágeno, se utilizó la escala de calificación de Bauermeister modificada. Para detectar evidencia de anomalías en la médula ósea, se utilizaron técnicas citogenéticas e hibridación fluorescente in situ (FISH). Con base en la asignación a las cohortes en el momento de la inscripción en el estudio, se evaluó a los pacientes para observar la reticulina y el colágeno en la médula ósea a 1 año (cohorte 1) o a los 2 años (cohorte 2), en comparación con la médula ósea al inicio del estudio. Del total de 79 pacientes inscritos en las 2 cohortes, 27 de 30 (90%) pacientes de la cohorte 1 y 36 de 49 (73.5%) pacientes de la cohorte 2 tuvieron biopsias de médula ósea evaluables durante el estudio. Se informó un aumento en la formación de reticulina en el 18.5% (5 de 27) de los pacientes de la cohorte 1 y en el 47.2% (17 de 36) de los pacientes de la cohorte 2. Ninguno de los pacientes de estas dos cohortes desarrolló fibrosis de colágeno ni anomalías de la médula ósea que fueran incongruentes con el diagnóstico subyacente de PTI.

Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de romiplostim implicó una distribución mediada por las células diana, que es presumiblemente mediada por receptores de la TPO sobre plaquetas y otras células del linaje trombopoyético como los megacariocitos.

Absorción: Posterior a la administración subcutánea de entre 3 y 15 mcg/kg de romiplostim, se obtuvieron las concentraciones séricas máximas de romiplostim en los pacientes con PTI después de 7 a 50 horas (mediana de 14 horas). Las concentraciones plasmáticas variaron de un paciente a otro y no se correlacionaron con la dosis administrada. Los niveles plasmáticos de romiplostim presentan una relación inversa con los recuentos plaquetarios.

Distribución: El volumen de distribución de romiplostim tras la administración intravenosa del mismo descendió de manera no lineal desde 122; 78.8 a 48.2 mL/kg para dosis intravenosas de 0.3; 1.0 y 10 mcg/kg, respectivamente, administradas a sujetos sanos. Este descenso no lineal en el volumen de distribución está en línea con la fijación mediada por células diana (megacariocitos y plaquetas) de romiplostim, que puede saturarse cuando se administran las dosis más altas.

Eliminación: La semivida de eliminación de romiplostim en pacientes con PTI oscila entre 1 y 34 días (mediana, 3.5 días).

La eliminación plasmática de romiplostim depende en parte del receptor de la TPO en las plaquetas. En consecuencia, para una dosis dada, en pacientes con recuentos plaquetarios elevados se asocia con bajas concentraciones plasmáticas y viceversa. En otro estudio clínico en PTI, no se observó acumulación en las concentraciones plasmáticas tras seis dosis semanales de romiplostim (3 mcg/kg).

Poblaciones especiales: No se ha investigado la farmacocinética de romiplostim en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La farmacocinética de romiplostim no parece estar afectada en un grado clínicamente significativo por la edad, el peso y el género.

Población pediátrica: Los datos farmacocinéticos de romiplostim se obtuvieron de dos estudios en 21 sujetos pediátricos con PTI. En el estudio S6 (20060195), las concentraciones de romiplostim procedían de 17 sujetos que recibieron un rango de dosis de 1 a 10 mcg/kg. En el estudio S7 (20090340), concentraciones intensivas de romiplostim se obtuvieron de 4 sujetos (2 a 7 mcg/kg y 2 a 9 mcg/kg). Las concentraciones en suero de romiplostim en pacientes pediátricos con PTI estuvieron dentro del rango observado en sujetos adultos con PTI, que recibían el mismo rango de dosis de romiplostim. De forma similar a los sujetos adultos con PTI, la farmacocinética de romiplostim fue altamente variable en los sujetos pediátricos con PTI, lo que no es confiable ni predictivo. Sin embargo, los datos son insuficientes para extraer cualquier conclusión significativa relacionada con el impacto de a dosis y la edad en la farmacocinética de romiplostim.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas derivadas de E. coli. No se administre en menores de 1 año.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de romiplostim en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado que romiplostim atraviesa la barrera placentaria y aumenta los recuentos plaquetarios en el feto. En estudios con animales, también ocurrió pérdida post-implantación y un ligero aumento en la mortalidad perinatal de las crías (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

No se recomienda el uso de romiplostim durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia: Se desconoce si romiplostim/metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo para los recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con romiplostim posterior a considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Con base en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 estudios clínicos controlados y 5 no controlados, la incidencia global de todas las reacciones adversas en pacientes tratados con romiplostim fue de 91.5% (248/271). La duración promedio de exposición a romiplostim en esta población en estudio fue de 50 semanas.

Las reacciones adversas de mayor gravedad que pueden ocurrir durante el tratamiento con NPLATE® incluyeron: recurrencia de trombocitopenia y sangrado después del cese del tratamiento, aumento de la reticulina en la médula ósea, complicaciones trombóticas/tromboembólicas, errores en administración/dosificación y progresión de SMD existente a LAM. Las reacciones adversas más frecuentes observadas incluyeron reacciones de hipersensibilidad (incluyendo casos de erupción, urticaria y angioedema) y cefalea.

Listado tabulado de reacciones adversas: La frecuencia se define como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100), raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia y según el sistema de clasificación de órganos de MedDRA, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de incidencia.

* Ver sección Precauciones generales.

** Reacciones de hipersensibilidad incluyendo casos de erupción, urticaria y angioedema.

*** Reacciones adversas adicionales observadas en los estudios pediátricos.

Población de pacientes adultos con PTI de hasta 12 meses de duración: El perfil de seguridad de romiplostim fue similar entre los pacientes adultos, sin importar la duración de la PTI. En concreto, en el análisis integrado de la PTI ≤ 12 meses de duración (n = 311), se incluyeron 277 pacientes adultos de 9 estudios de PTI con PTI ≤ 12 meses de duración y que recibieron al menos una dosis de romiplostim (ver la sección Propiedades farmacodinámicas). En este análisis integrado, las siguientes reacciones adversas (con incidencia del 5% o más y, al menos, 5% más frecuentes con NPLATE® que con placebo o el estándar de tratamiento) se produjeron entre los pacientes que recibieron romiplostim con PTI de hasta 12 meses de duración, pero no se observaron entre los pacientes adultos con PTI de duración > 12 meses: bronquitis, sinusitis (informados comúnmente [≥ 1/100 a < 1/10]).

Población pediátrica: En los estudios pediátricos, se trataron con romiplostim a 282 sujetos con PTI en 2 estudios clínicos controlados y 3 no controlados. La mediana de duración de exposición fue de 65.4 semanas. El perfil global de seguridad fue similar a lo observado en los estudios en sujetos adultos.

Las reacciones adversas se derivan de cada uno de los grupos aleatorizados de seguridad en PTI pediátrica (2 estudios clínicos controlados) y de los grupos de seguridad en PTI pediátrica (2 estudios clínicos controlados y 3 no controlados) donde la incidencia en los sujetos fue de al menos un 5% superior en el grupo de romiplostim comparado con el grupo placebo y al menos un 5% de incidencia en los sujetos tratados con romiplostim.

Las reacciones adversas más comunes en pacientes pediátricos con PTI, a partir de 1 año, fueron infecciones del tracto respiratorio superior, rinitis, tos, dolor orofaríngeo, dolor en la zona superior del abdomen, diarrea, erupción, fiebre, contusión (notificados como muy frecuentes [≥ 1/10]), y faringitis, conjuntivitis, infección en el oído, gastroenteritis, sinusitis, púrpura, urticaria y edema periférico (notificados como frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)).

En los estudios pediátricos, se observaron las reacciones adversas adicionales: dolor orofaríngeo, dolor en la zona superior del abdomen, rinitis, faringitis, conjuntivitis, infección en el oído, sinusitis y edema periférico comparado con los observados en los estudios en adultos.

Algunas de las reacciones adversas observadas en adultos y que se notificaron en sujetos pediátricos con mayor frecuencia incluyeron tos, diarrea, erupción, fiebre y contusiones, como muy frecuentes (≥ 1/10) y como frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) púrpura y urticaria.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Las reacciones listadas a continuación han sido consideradas relacionadas con el tratamiento con romiplostim.

Acontecimientos hemorrágicos: Durante todo el programa clínico de PTI en adultos, se observó una relación inversa entre los acontecimientos hemorrágicos y el recuento plaquetario. Todos los acontecimientos hemorrágicos clínicamente significativos (grado ≥ 3) ocurrieron con recuentos plaquetarios de < 30 x 109/L. Todos los acontecimientos hemorrágicos grado ≥ 2 ocurrieron con recuentos plaquetarios < 50 x 109/L. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia global de acontecimientos hemorrágicos entre NPLATE® y los pacientes tratados con placebo.

En dos estudios controlados con placebo en adultos, se notificó en 9 pacientes un acontecimiento hemorrágico que se consideró grave (5 [6.0%] romiplostim, 4 [9.8%] placebo; Razón de momios [romiplostim/placebo] = 0.59; IC del 95% = [0.15; 2.31]).

Los acontecimientos hemorrágicos que fueron de grado 2 o mayor se notificaron en 15% de los pacientes tratados con romiplostim y en 34% de los pacientes tratados con placebo (Razón de momios; [romiplostim/placebo] = 0.35; IC del 95% = [0.14; 0.85]).

En un estudio pediátrico fase 3, la media (desviación estándar [DE]) del número de episodios hemorrágicos (ver sección Propiedades farmacodinámicas) fue 1.9 (4.2) para el grupo de romiplostim y 4.0 (6.9) para el grupo placebo.

Trombocitosis: Basándose en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 estudios clínicos controlados y 5 no controlados, se notificaron 3 acontecimientos de trombocitosis, n = 271. No se notificaron secuelas clínicas relacionadas con el recuento plaquetario elevado en ninguno de los 3 pacientes.

La trombocitosis en sujetos pediátricos ocurrió de forma poco frecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100), con una indicencia de 1 (0.4%). La incidencia fue también de 1 (0.4%) para cualquier grado ≥ 3 o trombocitosis grave.

Trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento: Con base en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 estudios clínicos controlados y 5 no controlados, se notificaron 4 acontecimientos de trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento, n = 271 (ver sección Precauciones generales).

Progresión de Síndromes Mielodisplásicos (SMD) existentes: En un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo, en pacientes adultos con SMD, se interrumpió prematuramente el tratamiento con romiplostim debido a un incremento numérico de casos de progresión de la enfermedad de SMD a LAM y aumento transitorio en el recuento de células blásticas en pacientes tratados con romiplostim comparado con placebo. De los casos de progresión de la enfermedad de SMD a LAM que se observaron, los pacientes con SMD con clasificación de riesgo RAEB-1 al inico del estudio, fueron más propensos a presentar progresión de la enfermedad a LAM (ver sección Precauciones generales). La supervivencia global fue similar al placebo.

Aumento de la reticulina en la médula ósea: En los estudios clínicos, se interrumpió la administración de romiplostim en 4 de 271 pacientes adultos debido a la aparición de depósitos de reticulina en la médula ósea. En 6 pacientes adicionales, se observó reticulina tras la realización de biopsia de la médula ósea (ver sección Precauciones generales).

En un estudio clínico pediátrico (ver la sección Propiedades farmacodinámicas), de los sujetos con una biopsia evaluable de médula ósea, 5 de los 27 sujetos (18.5%) desarrollaron un aumento de la reticulina 1 año después de la exposición a romiplostim (cohorte 1) y 17 de los 36 sujetos (47.2%) desarrollaron un aumento de la reticulina 2 años después de la exposición a romiplostim (cohorte 2). Sin embargo, ninguno de ellos mostró ninguna anomalía de la médula ósea que fuera inconsistente con un diagnóstico subyacente de PTI al inicio o durante el tratamiento.

Inmunogenicidad: En estudios clínicos, pacientes adultos con PTI fueron evaluados para conocer la presencia de anticuerpos anti-romiplostim. Mientras que el 5.7% (60/1046) y 3.2% (33/1046) de los sujetos fueron positivos al desarrollo de anticuerpos de unión anti-romiplostim y TPO, respectivamente, sólo 4 sujetos dieron positivo a los anticuerpos neutralizantes contra romiplostim. Sin embargo, estos anticuerpos no generaron una reacción cruzada con la TPO endógena. De los 4 sujetos, 2 sujetos dieron negativo a los anticuerpos neutralizantes contra romiplostim en el último punto de evaluación del sujeto (positivo transitorio) y 2 sujetos siguieron siendo positivos en el último punto de evaluación del sujeto (anticuerpos persistentes). La incidencia de anticuerpos pre-existentes anti-romiplostim y TPO fue del 3.3% (35/1046) y 3.0% (31/1046), respectivamente.

En estudios pediátricos, la incidencia de anticuerpos de unión a romiplostim en cualquier momento fue 9.6% (27/282). De los 27 sujetos, 2 tenían previamente anticuerpos no neutralizantes de unión a romiplostim al inicio del estudio. Adicionalmente, 2.8%(8/282) desarrollaron anticuerpos neutralizantes a romiplostim. Un total de 3.9% (11/282) de los sujetos tuvieron anticuerpos de unión a la TPO en cualquier momento durante el tratamiento con romiplostim. De estos 11 sujetos, 2 tenían previamente anticuerpos no neutralizantes de unión a la TPO. Un sujeto (0.35%) tuvo un resultado débilmente positivo después del inicio para anticuerpos neutralizantes contra la TPO durante la participación en el estudio (y resultados consistentemente negativos para anticuerpos contra el romiplostim) con un resultado negativo al inicio. El sujeto presentó una respuesta de anticuerpos transitoria para los anticuerpos neutralizantes contra la TPO, con un resultado negativo en el último punto de evaluación del sujeto medido durante el periodo del estudio.

En un estudio de registro post-comercialización, se incluyeron 19 pacientes pediátricos. La incidencia de anticuerpos de unión a romiplostim después del tratamiento fue 16% (3/19), de los cuales 5.3% (1/19) fueron positivos a anticuerpos neutralizantes a romiplostim. No hubo anticuerpos detectados a la TPO. Se incluyó a un total de 184 pacientes adultos en este estudio; para estos pacientes, la incidencia de anticuerpos de unión después del tratamiento fue de 3.8% (7/184) a romiplostim, de los cuales 0.5% (1/184) fueron positivos a anticuerpos neutralizantes a romiplostim. Un total de 2.2% (4/184) de pacientes adultos desarrollaron anticuerpos de unión no neutralizantes contra la TPO.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Ello permite una supervisión continua de la relación riesgo-beneficio del medicamento. Se invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas por correo electrónico: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx o farmacovigilanciamx@amgen.com

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se realizaron estudios toxicológicos de dosis múltiples de romiplostim en ratas durante 4 semanas y en monos durante 6 meses. En general, los efectos observados durante estos estudios estaban relacionados con la actividad trombopoyética de romiplostim y fueron similares independientemente de la duración del estudio. Las reacciones en el lugar de inyección también estaban relacionadas con la administración de romiplostim. Se ha observado mielofibrosis en la médula ósea de las ratas a todos los niveles de dosis evaluados. En estos estudios, no se observó mielofibrosis en animales tras un periodo de recuperación de 4 semanas después del tratamiento, lo que indicó reversibilidad.

En un estudio de toxicología de 1 mes de duración en ratas y monos, se observó una disminución leve del recuento de glóbulos rojos, hematocrito y hemoglobina. También se detectó un efecto estimulante en la producción de leucocitos, con un ligero aumento en los recuentos sanguíneos periféricos de neutrófilos, linfocitos, monocitos y eosinófilos. En el estudio crónico en monos de mayor duración, no se observaron efectos en los linajes eritroides y leucocitarios al administrar romiplostim durante 6 meses y al reducir su administración de tres veces a la semana a una. Además, en los estudios pivotales de fase 3, romiplostim no afectó a los linajes de glóbulos rojos y blancos en comparación con los sujetos que recibieron placebo.

Debido a la formación de anticuerpos neutralizantes, los efectos farmacodinámicos de romiplostim en ratas disminuían con frecuencia con una duración prolongada de la administración. Los estudios toxicocinéticos no mostraron interacción de los anticuerpos en las concentraciones medidas. Aunque en los estudios con animales se probaron dosis elevadas, debido a las diferencias entre las especies de laboratorio y los humanos en relación con la sensibilidad ante los efectos farmacodinámicos de romiplostim y el efecto de los anticuerpos neutralizantes, no se pueden calcular de forma confiable los márgenes de seguridad.

Carcinogénesis: No se ha evaluado el potencial carcinogénico de romiplostim. Por tanto, el riesgo de carcinogénesis potencial en humanos sigue sin conocerse.

Toxicidad reproductiva: En todos los estudios en la fase de desarrollo se formaron anticuerpos neutralizantes, que pueden tener efectos de inhibición sobre romiplostim. En los estudios de desarrollo embriofetal en ratones y ratas, sólo se observaron reducciones del peso corporal de la madre en ratones. En los ratones había signos de un aumento de pérdidas postimplantación. En los estudios de desarrollo pre y postnatal en ratas se observó un aumento de la duración de la gestación y un ligero aumento en la incidencia de mortalidad perinatal de las crías. Se sabe que romiplostim atraviesa la barrera placentaria en las ratas y puede transmitirse de la madre al feto en desarrollo y estimular la producción plaquetaria del feto. No se han observado efectos de romiplostim sobre la fertilidad en ratas.

Fertilidad: No hay datos disponibles sobre fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios de interacciones. Se desconocen las interacciones potenciales de romiplostim con medicamentos administrados conjuntamente a consecuencia de la unión a proteínas plasmáticas.

Los medicamentos empleados en el tratamiento de la PTI en combinación con romiplostim en estudios clínicos fueron corticosteroides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina intravenosa (IGIV) e inmunoglobulina anti-D. Cuando se combine romiplostim con otros medicamentos para el tratamiento de la PTI deben controlarse los recuentos plaquetarios a fin de evitar recuentos plaquetarios fuera del intervalo recomendado (ver sección Dosis y vía de administración).

Debe reducirse o interrumpirse la administración de corticosteroides, danazol y azatioprina cuando se administran en combinación con romiplostim (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Cuando se reduzcan o interrumpan otros tratamientos para la PTI deben controlarse los recuentos plaquetarios a fin de evitar que se sitúen fuera del intervalo recomendado (ver sección Dosis y vía de administración).

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección Precauciones generales.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El tratamiento con romiplostim produjo aumentos del recuento plaquetario dependientes de la dosis por lo tanto la cuenta de plaquetas debe ser monitoreada en pacientes que reciben NPLATE® (ver sección Dosis y vía de administración, Precauciones generales y sección Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Se han observado alteraciones en parámetros relacionados con los glóbulos rojos (disminución) y blancos (incremento) en pacientes con PTI. Se debe considerar el monitoreo de estos parámetros en pacientes en tratamiento con romiplostim.

PRECAUCIONES GENERALES:

Trazabilidad: A fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben registrarse claramente.

Recurrencia de trombocitopenia y hemorragia después del término deltratamiento: La trombocitopenia puede recurrir después de la discontinuación de romiplostim, incrementando el riesgo de hemorragia, particularmente si romiplostim es discontinuado en presencia de anticoagulantes o agentes antiplaquetarios. Los pacientes deberán ser monitoreados de manera estrecha en cuanto a disminuciones en el conteo de plaquetas y tratados médicamente para evitar hemoragias una vez que se suspende el tratamiento con romiplostim. Se recomienda que si el tratamiento con romiplostim es discontinuado, el tratamiento para PTI sea reiniciado de acuerdo con las guías de tratamiento vigentes. El manejo médico adicional puede incluir el cese de los anticoagulantes y/o de la terapia antiplaquetaria, revertir la anticoagulación o tratamiento complementario con plaquetas.

Aumento de la reticulia en la médula ósea: Se considera que el incremento en la reticulina en la médula ósea es el resultado de la estimulación del receptor de la TPO que conlleva a un aumento en la cantidad de megacariocitos en la médula ósea, que en consecuencia liberarán citocinas. Los cambios morfológicos en las células de la sangre periférica pueden sugerir un aumento de la reticulina, que puede detectarse mediante una biopsia de la médula ósea. Por lo tanto, se recomienda llevar a cabo evaluaciones para detectar anomalías morfológicas celulares utilizando un frotis de sangre periférica y un hemograma completo antes y durante el tratamiento con romiplostim. Ver la sección reacciones secundarias y adversas para obtener información relativa al incremento en reticulina observado durante los estudios clínicos con romiplostim.

Si se observa una pérdida de eficacia y un frotis de sangre periférica es anormal, deberá interrumpirse la administración de romiplostim, se realizará una exploración física y se valorará la necesidad de realizar una biopsia de médula ósea con la tinción adecuada para detectar la presencia de reticulina. Si se encuentra disponible, deberá compararse con una biopsia de médula ósea anterior. Si se mantiene la eficacia pero se observa en los pacientes un frotis de sangre periférica anormal, el médico deberá seguir el criterio clínico adecuado, que incluye valorar la realización de una biopsia de médula ósea y deberá evaluar de nuevo los riesgos y beneficios de la administración de romiplostim y las opciones alternativas para el tratamiento de la PTI.

Complicaciones trombóticas/tromboembólicas:

Los recuentos plaquetarios por encima del intervalo normal suponen un riesgo de complicaciones trombóticas/tromboembólicas. La incidencia de acontecimientos trombóticos/tromboembólicos observada en los estudios clínicos fue de 6.0% con romiplostim y 3.6% con placebo. Se debe tener precaución cuando se administre romiplostim a pacientes con factores de riesgo conocidos para tromboembolismo incluyendo, pero no limitados, a factores hereditarios (por ej. Factor V Leiden) o factores de riesgo adquiridos (por ej. deficiencia ATIII, síndrome antifosfolipídico), edad avanzada, pacientes con periodos prolongados de inmovilización, neoplasias, uso de anticonceptivos y terapia hormonal sustitutiva, cirugía/traumatismo, obesidad y antecedentes de tabaquismo.

Se han notificado casos de acontecimientos tromboembólicos (ATEs), incluyendo trombosis venosa portal, en pacientes con enfermedad hepática crónica que reciben romiplostim. Romiplostim debe utilizarse con precaución en estas poblaciones.

Deben seguirse las recomendaciones para el ajuste de la dosis (ver sección Dosis y vía de administración). Errores en la dosificación: Los errores en la dosificación, incluyendo sobredosis e infradosis, se han notificado en pacientes que reciben NPLATE®, se deben seguir las guías de cálculo de dosis y ajuste de dosis. En algunos pacientes pediátricos, la dosificación exacta depende de una dilución adicional tras la reconstitución, lo que puede aumentar el riesgo de errores de medicación (ver sección Dosis y vía de administración).

La sobredosis puede dar lugar a un aumento excesivo en los recuentos plaquetarios y asociarse con complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Si los recuentos plaquetarios aumentan excesivamente, interrumpir NPLATE® y monitorear los recuentos plaquetarios. Reiniciar el tratamiento con NPLATE® de acuerdo con las recomendaciones de dosificación y administración. Una dosis insuficiente puede dar lugar a recuentos plaquetarios menores de lo esperado y posible sangrado. Los recuentos plaquetarios deben ser monitoreados en los pacientes que reciben NPLATE® (ver secciones Dosis y vía de administración, Precauciones generales y sección Manifestaciones y manejo sobre la dosificación o ingesta accidental).

Progresión de Síndromes Mielodisplásicos (SMD) existentes: Se ha establecido un balance favorable riesgo-beneficio para romiplostim sólo para el tratamiento de la trombocitopenia asociada a PTI (ver sección Indicaciones terapéuticas) y no se debe utilizar romiplostim en otras condiciones clínicas asociadas con trombocitopenia El diagnóstico de la PTI en adultos y en pacientes de edad avanzada debería haber sido confirmado por la exclusión de otras entidades clínicas que presentan trombocitopenia, y en particular, se debe excluir el diagnóstico de SMD. Se debe realizar un aspirado y biopsia de médula ósea en el curso de la enfermedad y tratamiento, sobre todo en pacientes mayores de 60 años de edad, que presenten síntomas sistémicos o signos anormales, tales como incremento de células blásticas en sangre periférica.

En estudios clínicos con romiplostim para el tratamiento de pacientes adultos con SMD, se notificaron casos de un incremento transitorio en el recuento de células blásticas y casos de progresión de la enfermedad de SMD a LAM. Un estudio aleatorizado, controlado con placebo en pacientes con SMD tratados con romiplostim, se interrumpió prematuramente debido a un exceso en el número de progresiones de la enfermedad a LAM y a un aumento en los blastos circulantes de más del 10% en pacientes que recibían romiplostim. De los casos de progresión de la enfermedad de SMD a LAM que se observaron, los pacientes con clasificación RAEB-1 de SMD en la basal fueron más propensos a presentar progresión de la enfermedad a LAM en comparación con los de SMD de riesgo más bajo.

Romiplostim no se debe utilizar fuera de estudios clínicos para el tratamiento de la trombocitopenia debida a SMD ni a ninguna otra causa de trombocitopenia que no sea la PTI.

Pérdida de la respuesta a romiplostim: Una pérdida de respuesta o la incapacidad de mantener una respuesta plaquetaria con el tratamiento con romiplostim dentro del intervalo de dosis recomendado, debe motivar la búsqueda de los factores causales incluyendo la inmunogenicidad (ver sección Reacciones secundarias y adversas) y el aumento de reticulina en la médula ósea (ver arriba).

Efectos de romiplostim sobre los glóbulos rojos y blancos: Se han observado alteraciones en parámetros relacionados con los glóbulos rojos (disminución) y blancos (incremento) en estudios toxicológicos no clínicos (ratas y monos), así como en pacientes con PTI. Pueden ocurrir anemia y leucocitosis de manera concomitante (dentro de un intervalo de 4 semanas) independientemente del estado del bazo. Sin embargo, se han observado con más frecuencia en pacientes que han sido sometidos previamente a una esplenectomía. Debería considerarse la monitorización de dichos parámetros en los pacientes tratados con romiplostim.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de NPLATE® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. En los estudios clínicos, algunos pacientes experimentaron episodios de mareos transitorios de leves a moderados.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento debe permanecer bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hematológicas.

Posología: NPLATE® debe administrarse una vez a la semana como inyección subcutánea.

Dosis inicial: La dosis inicial de romiplostim es de 1 mcg/kg, calculada en función del peso corporal real.

Cálculo de la dosis: el volumen para administrar romiplostim se calcula en función del peso corporal, la dosis requerida y la concentración del producto.

Tabla 2. Guía para el cálculo de la dosis individual del paciente y el volumen de administración de romiplostim

Ajuste de la dosis: Para calcular la dosis debe utilizarse siempre el peso corporal real del paciente en el momento de iniciar el tratamiento. La dosis semanal de romiplostim debe aumentarse en incrementos de 1 mcg/kg hasta que el paciente alcance un recuento plaquetario ≥ 50 x 109/L. Hay que evaluar los recuentos plaquetarios semanalmente hasta alcanzar un recuento estable (≥ 50 x 109/L durante al menos 4 semanas sin ajuste de la dosis). Posteriormente hay que evaluar los recuentos plaquetarios mensualmente y realizar los ajustes de dosis apropiados, de acuerdo con la tabla de ajuste de dosis (tabla 3) para mantener el recuento plaquetario dentro del rango recomendado. Ver la siguiente tabla 3 para ajustes de dosis y monitoreo. No se debe sobrepasar la dosis máxima semanal de 10 mcg/kg.

Tabla 3. Guía para el ajuste de dosis basado en el recuento plaquetario

Debido a la variabilidad interindividual de la respuesta plaquetaria, en algunos pacientes el recuento plaquetario puede caer bruscamente por debajo de 50 x 109/L tras reducir la dosis o la interrupción del tratamiento. En estos casos, si es clínicamente adecuado, pueden considerarse niveles de corte del recuento plaquetario más elevados para la reducción de dosis (200 x 109/L) y la interrupción del tratamiento (400 x 109/L) de acuerdo con el criterio médico.

La pérdida de respuesta o la incapacidad de mantener una respuesta plaquetaria con romiplostim dentro del intervalo de dosis recomendado debe motivar la búsqueda de los factores causales (ver sección Precauciones generales, pérdida de la respuesta a romiplostim).

Interrupción del tratamiento: Debe interrumpirse la administración de romiplostim si después de cuatro semanas de tratamiento a la mayor dosis semanal de 10 mcg/kg, el recuento plaquetario no aumenta hasta un nivel suficiente que evite hemorragias clínicamente relevantes.

Los pacientes deben ser evaluados clínicamente de forma periódica y el médico que administra el tratamiento debe decidir la continuación del mismo de manera individualizada, y en pacientes no esplenectomizados, se debe incluir la evaluación relativa a la esplenectomía. Es posible que reaparezca la trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento (ver sección Precauciones generales).

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): No se han observado diferencias globales de seguridad o eficacia entre pacientes < 65 y ≥ 65 años de edad (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Aunque según estos datos no se requiere un ajuste de la pauta posológica en pacientes de edad avanzada, se aconseja precaución, teniendo en cuenta el reducido número de pacientes de edad avanzada incluidos en los estudios clínicos realizados hasta la fecha.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de romiplostim en niños menores de 1 año de edad.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se recomienda utilizar romiplostim en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (escala Child-Pugh ≥ 7) a menos que el beneficio esperado sea mayor que el riesgo identificado de trombosis venosa portal en pacientes con trombocitopenia asociada a insuficiencia hepática tratada con agonistas de la trombopoyetina (TPO) (ver sección Precauciones generales).

Si el uso de romiplostim se considera necesario, el recuento de plaquetas debe vigilarse estrechamente para minimizar el riesgo de complicaciones tromboembólicas.

Pacientes con insuficiencia renal: No se han realizado estudios clínicos formales en estas poblaciones de pacientes. NPLATE® debe administrarse con precaución a estos pacientes.

Método de administración: Vía subcutánea.

Una vez reconstituido el polvo, la solución inyectable de NPLATE® se administra por vía subcutánea. El volumen de inyección puede ser muy pequeño. Durante la preparación de NPLATE®, se debe tener cuidado en el cálculo de la dosis y en la reconstitución con el volumen correcto de agua estéril para preparaciones inyectables. Debe prestarse una atención especial para asegurar que el volumen apropiado de NPLATE® se extrae del frasco ámpula para la administración subcutánea. Debe emplearse una jeringa con graduaciones de 0.01 mL.

La autoadministración de NPLATE® no se permite en pacientes pediátricos.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver la siguiente sección.

Precauciones especiales de desecho y otras manipulaciones:

Reconstitución: NPLATE® es un medicamento estéril pero sin conservantes y está indicado para un solo uso. NPLATE® se debe reconstituir de acuerdo con una buena práctica aséptica.

NPLATE® 250 microgramos polvo para solución inyectable: NPLATE® 250 microgramos polvo para solución inyectable se debe reconstituir con 0.72 mL de agua estéril para preparaciones inyectables para producir un volumen de producto final de 0.5 mL. En cada frasco ámpula se incluye una cantidad adicional para garantizar que se puedan administrar 250 mcg de romiplostim (ver a continuación la tabla sobre el contenido del frasco ámpula).

NPLATE® 500 microgramos polvo para solución inyectable: NPLATE® 500 microgramos polvo para solución inyectable se debe reconstituir con 1.2 mL de agua estéril para preparaciones inyectables para producir un volumen de producto final de 1 mL. En cada frasco ámpula se incluye una cantidad adicional para garantizar que se puedan administrar 500 mcg de romiplostim (ver a continuación la tabla sobre el contenido del frasco ámpula).

Contenido del frasco ámpula:

Sólo se debe utilizar agua estéril para preparaciones inyectables para reconstituir el medicamento. No deben utilizarse soluciones de cloruro de sodio o agua bacteriostática para reconstituir el medicamento.

El agua para preparaciones inyectables debe inyectarse dentro del frasco ámpula. Durante la disolución, debe realizarse un movimiento circular suave e invertir el contenido del frasco ámpula. No hay que sacudir ni agitar vigorosamente el frasco ámpula. Por lo general, tarda menos de 2 minutos la disolución de NPLATE. Inspeccionar visualmente la solución en busca de partículas o decoloraciones antes de su administración. La solución reconstituida debe ser transparente e incolora y no debe administrarse si se observan partículas o decoloración.

Para las condiciones de conservación después de la reconstitución del medicamento, ver sección Recomendaciones sobre almacenamiento.

El desecho del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Dilución (se requiere cuando el cálculo de la dosis individual del paciente es menor a 23 mcg): La reconstitución inicial de romiplostim con volúmenes designados de agua estéril para preparaciones inyectables resulta en una concentración de 500 mcg/ml en todos los tamaños de frascos ámpula. Si el cálculo de la dosis individual del paciente es menor de 23 mcg (ver sección Dosis y vía de administración).

Guías de dilución:

La solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/mL (0.9%) estéril y sin conservantes sólo se debe utilizar para dilución. No se debe utilizar para la dilución dextrosa (5%) en agua o agua estéril para preparaciones inyectables. No se ha probado ningún otro diluyente.

Para las condiciones de conservación después de la dilución del medicamento reconstituido, ver sección Recomendaciones sobre almacenamiento.

Para las condiciones de conservación del producto reconstituido, ver sección Recomendaciones sobre almacenamiento.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se observaron efectos adversos en ratas a las que se administró una dosis única de 1,000 mcg/kg o en monos tras la administración repetida de romiplostim a 500 mcg/kg (100 o 50 veces la dosis clínica máxima de 10 mcg/kg, respectivamente).

En caso de sobredosis, los recuentos plaquetarios pueden aumentar excesivamente y dar lugar a complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Si los recuentos plaquetarios son excesivamente elevados, interrumpir NPLATE® y monitorear el recuento plaquetario. Reiniciar el tratamiento con NPLATE® de acuerdo con las recomendaciones de dosis y administración (ver secciones Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

PRESENTACIONES: NPLATE® está disponible en una caja conteniendo 1 frasco ámpula, ya sea:

Presentación con 250 mcg/0.5 mL: 375 mcg de romiplostim e instructivo anexo.

o

Presentación con 500 mcg/1 mL: 625 mcg de romiplostim e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: NPLATE® debe almacenarse entre 2 °C y 8 °C (refrigerar. No congelar). Los frascos ámpula deben mantenerse en su caja de cartón para protegerlos de la luz hasta el momento de su uso. Cuando se conserve en el empaque original, puede estar fuera de refrigeración durante un periodo de 30 días a temperatura ambiente (hasta 25 °C).

Las soluciones reconstituidas de NPLATE® deben almacenarse entre 2 °C y 8 °C (refrigerar. No congelar), protegidas de la luz, por hasta 24 horas. Sin embargo, por razones microbiológicas, la solución reconstituida debe usarse tan pronto como sea posible después de la reconstitución/preparación.

Una vez reconstituido, administre dentro de las 24 horas y deseche cualquier porción no utilizada.

Después de la reconstitución: Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25 °C y durante 24 horas entre 2 °C y 8 °C, si se mantiene protegido de la luz y en el frasco ámpula original.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento se debe usar de inmediato. Si no se usa de inmediato, los tiempos y condiciones de conservación en uso y antes de su utilización son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 24 horas a 25 °C o 24 horas en refrigeración (entre 2 °C y 8 °C), protegido de la luz.

Tras la dilución: Se ha demostrado estabilidad química y física durante 4 horas a 25 °C cuando el producto diluido se mantuvo en una jeringa desechable, o 4 horas en refrigeración (entre 2 °C y 8 °C), cuando el producto diluido se mantenía en el frasco ámpula original.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento diluido se debe usar de forma inmediata. Si no se usa de forma inmediata, los tiempos y condiciones de conservación antes de su utilización son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 4 horas a 25 °C en las jeringas desechables o 4 horas en los frascos ámpula originales en refrigeración (entre 2 °C y 8 °C), protegido de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Manténgase fuera del alcance de los niños. No administrar a niños menores de 1 año. No se use durante el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos. Consérvese en refrigeración (entre 2 °C y 8 °C). No congelar. Conservar en el empaque original para protegerlo de la luz. Cuando se conserve en el empaque original, puede estar fuera de refrigeración durante un periodo de 30 días a temperatura ambiente (hasta 25 °C).

Reporte cualquier reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx o

farmacovigilanciamx@amgen.com

Representante legal:

AMGEN MÉXICO, S.A. de C.V.

Av. Vasco de Quiroga No. 3000

Piso 4, Col. Santa Fe,

C.P. 01210, Álvaro Obregón,

Ciudad de México, México.