FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La ampolleta contiene:
Ácido zoledrónico monohidratado equivalente a 4 mg
de ácido zoledrónico
Vehículo, cbp 5 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicado en el tratamiento asintomático de hipercalcemia moderada a grave, asociada a neoplasia maligna (HNM), lesiones osteolíticas del mieloma múltiple, metástasis óseas osteolíticas y osteoblásticas.

Este principio activo ha sido usado como terapia de segunda línea, en conjunto con antineoplásicos convencionales, quimioterapia y/o terapia hormonal, en el tratamiento de metástasis óseas originadas por tumores sólidos y lesiones osteoclásticas debido por mielomas múltiples, estos últimos asociados con el cáncer de próstata.

La eficacia de ácido zoledrónico también ha sido observada en pacientes posmenopáusicas y con Síndrome de Paget.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: El ácido zoledrónico es un ácido bifosfónico de tercera generación, regulador del metabolismo óseo.

Se administra vía intravenosa por infusión, no sufre biotransformación, se une en aproximadamente 56% a proteínas plasmáticas y no tiene afinidad por los componentes celulares de la sangre, su aclaramiento en el plasma ha sido registrado en 5.6 L/hrs (± 2.5).

Se elimina mediante un proceso trifásico, tiene una eliminación bifásica rápida de la circulación sistémica, con semividas de t/∞ = 0.24 y t/β = 1.87 hora y una vida media terminal de 167 horas, se excreta como fármaco inalterado por vía renal, durante las primeras 24 horas; después de su administración un 39 ± 16% de la dosis se recupera en la orina, mientras que la fracción restante queda unido al tejido óseo y se libera muy lentamente volviendo a la circulación sistémica.

La eliminación es predominantemente renal e independiente de la dosis administrada, el aclaramiento renal es de 3.7 ± 2.0 L/h.

Estudios realizados demostraron que la depuración renal de ácido zoledrónico se vio correlacionada con la depuración de creatinina (la depuración renal fue de 75 ± 33% de la depuración de creatinina cuya media fue 84 ± 29 mL/min. [Valores de entre 22 y 143 mL/min]).

En pacientes con cáncer o metástasis óseas, el 39% de la dosis intravenosa se excreta por la orina, en estudios in vitro indicaron que el ácido zoledrónico no inhibe al citocromo P-450(CYP).

Poblaciones Especiales:

Pacientes con enfermedad renal: En estudios en pacientes sanos y pacientes con enfermedad renal mostraron un incremento en el AUC del 15 y del 43% respectivamente. El riesgo de deterioro renal parece incrementar con la AUC, con lo cual se duplica con la liberación de creatinina de 10 mL/min. Cuando hay niveles de creatinina sérica < 30 mL/min, no es muy recomendable su uso, ya que el aumento del riesgo es significante en el deterioro de la función renal con progreso de falla renal.

Farmacodinamia: El ácido zoledrónico, un bifosfonato sintético de imidazol análogo del pirofosfato, es un inhibidor de la reabsorción ósea por osteoclastos. El ácido zoledrónico está estructural y farmacológicamente relacionado al alendronato, risedronato y palmidronato.

La resorción osteoclástica de hueso y cartílago mineralizado mediante su fijación al hueso es bloqueada a través del ácido zoledrónico, sin perjudicar la formación, mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.

Estudios clínicos in vivo demuestran que la inhibición de la reabsorción ósea por osteoclastos, altera el microentorno medular haciéndolo menos propicio para el crecimiento de las células tumorales, la actividad antiangiogénica, y la analgésica in vitro (la inhibición de la proliferación de osteoblastos).

El ácido zoledrónico tiene propiedades antitumorales que ayudan en el tratamiento de osteopatías metastásicos.

La actividad citostática directa y proapoptósica de células tumorales se ve afectada por el efecto citostático sinérgico con otros fármacos antineoplásicos.

In vitro, el ácido zoledrónico inhibe la actividad de los osteoclastos e induce la apoptosis osteoclástica, la reabsorción de osteoclastos y mineralización ósea y de cartílago, el incremento de la actividad de osteoclastos y la liberación de Ca++ son inducidos por varios factores que estimulan la formación de tumores.

CONTRAINDICACIONES: No se debe administrar en pacientes con hipersensibilidad al ácido zoledrónico así como a los que presenten hipersensibilidad a cualquier otro bifosfonato. Pacientes con asma, enfermedades cardiacas, especialmente en pacientes geriátricos, pacientes con anemia, leucopenia o trombocitopenia. Embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Estudios en animales han demostrado efectos negativos sobre el feto, y distocias en ratas preñadas, se ha observado que existe una relación entre el fármaco y la mortalidad ya que induce la inhibición de Ca++ en el esqueleto.

Los efectos durante el embarazo se asocian a una pérdida de la implantación. Los efectos en el feto se presentan como una disminución en el desarrollo esquelético y visceral y la aparición de malformaciones en las extremidades, éstos se ven asociadas con dosis muy altas e incluyen una uniosificación y osificación de huesos y crecimiento en los huesos, así como una disminución en el consumo de alimento.

No se debe administrar durante el embarazo salvo si los beneficios para la madre superan los riesgos para el feto.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos respiratorios: Los biofosfonatos se han asociado a broncoconstricción en pacientes asmáticos con sensibilidad a la aspirina. Efusión pleural 5-10%.

Efectos hematológicos: Anemia 33%, neutropenia 12%, trombocitopenia 10%. Los estándares de hipercalcemia en relación con los parámetros metabólicos, incluyendo las concentraciones séricas que involucran fosfatos, magnesio, calcio y otros electrólitos deben ser monitoreados al inicio de la terapia con ácido zoledrónico. La hipercalcemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia son los efectos más comunes en el tratamiento con ácido zoledrónico.

Efectos cardiovasculares: Se han reportado casos de hipotensión en un 10.5% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico, dolor precordial 5-10% de los pacientes, edema 21% en pacientes con metástasis de hueso.

Sistema Nervioso Central (SNC): Fatiga, esto va a depender del padecimiento ya sea por metástasis osteolíticas y síndrome de Paget, ansiedad 14% e insomnio 15.1% en pacientes con hipercalcemia maligna, depresión 14% en pacientes con metástasis.

Efectos endocrinológicos/metabólicos: Deshidratación 14% en pacientes con metástasis ósea. Hipocalcemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia.

Efectos gastrointestinales: Náusea 29%, hipercalcemia maligna, constipación 26%, estomatitis 8%. Presencia de aftas y ulceraciones en la faringe, esto está asociado a infecciones por Cándida (moniliasis) y se ha reportado en pacientes con metástasis osteolíticas óseas.

Efectos genitourinarios: Con dosis de 58 mg vía intravenosa se incrementa significativamente el riesgo de toxicidad renal y falla renal. El 91% de los pacientes con dosis de 4 mg de ácido zoledrónico en intervalos mayores de 15 min se observa un deterioro renal al igual que los niveles de creatinina.

Efectos hepáticos:

Hepatoxicidad: El incremento de las enzimas hepáticas, ocurre raramente en pacientes con cáncer hipercalcémico, no se ha descrito la relación causa-efecto.

Efectos oculares: Irritación de ojos así como conjuntivitis en pacientes con cáncer, raramente se presenta escleritis.

Efectos dermatológicos: Alopecia 12%, dermatitis 11%, sobre todo, se han reportado casos en pacientes con metástasis.

Efectos musculoesqueléticos: Osteonecrosis mandibular, sobre todo en pacientes tratados con quimioterapia y corticoides, en la mayor parte de los casos se ha asociado con la mala higiene bucal. Dolor precordial, en pacientes con metástasis osteolítica ósea y Síndrome de Paget. Dolor de huesos en pacientes con cáncer hipercalcémico 10%, en pacientes normocalcémicos con metástasis osteolítica ósea 5-9% y 14% en pacientes tratados con infusiones de 100, 200 y 400 mcg respectivamente.

Efectos inmunitarios: Reacciones de hipersensibilidad y edema angioneurótico.

Fiebre: Este tipo de reacción se ha observado en 30-40% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico.

Otros: Incluyen fiebre, dolor de huesos, artralgias y mialgias. Se han reportado casos de infecciones en el tracto respiratorio en 10% y urinarias en 12%.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Estudios realizados en ratas, en los que se les administró, vía oral dosis de 0.1, 0.5, 2.0 mg/kg/día demostraron una incidencia de adenomas de la glándula de Harder tanto en machos como en hembras.

Mutagénesis: Ácido zoledrónico demostró en un ensayo de micronúcleo en ratones in vivo no ser genotóxico.

Fertilidad: Se realizaron estudios en ratas con administración subcutánea de ácido zoledrónico a dosis de 0.01, 0.03, 0.1 mg/kg/día, el tratamiento duró 15 días y los efectos observados fueron los siguientes: inhibición de la ovulación, disminución en el número de ratas preñadas, incremento en las pérdidas de preimplantación y una disminución en el número de implantaciones y fetos vivos.

Teratogénesis: Estudios realizados en ratas con dosis de > 0.2 mg/kg por vía subcutánea, no se observaron efectos significantes.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Aminoglucósidos: El ácido zoledrónico es un aditivo de sus efectos, ya que disminuye las concentraciones de Ca++ sérico cuando es usado en periodos muy prolongados.

Diuréticos: Incrementa el riesgo de hipocalcemia.

Talidomina: Incrementa el riesgo de disfunción renal.

Agentes nefrotóxicos: Hay una interacción potencial farmacológica, aumenta el riesgo de disfunción renal.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Aumento en las concentraciones de creatinina sérica, ácido úrico, hipercalcemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipercalcemia, hipopotasemia e hipernatremia.

El hematócrito/hemoglobina deben ser también monitoreados

PRECAUCIONES GENERALES: Pacientes sensibles a la aspirina y/o asmáticos.

Pacientes que reciben terapia concomitante con aminoglucósidos, diuréticos, laxantes, talidomida y otros fármacos que se conoce son neurotóxicos.

Los pacientes en tratamiento con este medicamento deben ser hidratados apropiadamente.

Pacientes con insuficiencia hepática.

Factores de predisposición del deterioro renal y/o hipocalcemia.

Pacientes con historial de hipoparatiroidismo.

Factores de riesgo por osteonecrosis en la mandíbula (mala higiene bucal).

Los bifosfonatos se han asociado con la toxicidad renal incluyendo el incremento del riesgo de insuficiencia renal. Hasta la fecha no se han realizado estudios sobre la seguridad de su uso con pacientes pediátricos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intravenosa.

Hipercalcemia maligna (calcio sérico corregido con albúmina ≥ 12 mg/dL [30.0 mmol/L]): Por infusión intravenosa (IV) 4 mg en una sola aplicación que no se extienda más de 15 minutos. Después de un periodo de observación post-tratamiento de por lo menos 7 días, deberá considerarse un segundo tratamiento con la misma dosis.

Lesiones osteolíticas, asociadas con metástasis óseas, tumores sólidos, mieloma múltiple: Infusión intravenosa (IV) 4 mg solución reconstituida y posteriormente diluida en 100 mL en solución de NaCl al 9% m/v o una solución de glucosa al 5% m/p, por no más de 15 minutos, durante 3-4 semanas.

Pacientes geriátricos: Hay que tener precaución en pacientes geriátricos ya que se puede incrementar el riesgo de padecimientos renales y hepáticos. No Modificaciones.

Insuficiencia renal: No hay modificaciones, pero el aumento del tiempo de administración puede causar daños renales graves, un aumento en el tiempo de infusión 5-15 min causó una disminución de la concentración de ácido zoledrónico del 30%.

Síndrome de Paget: 100-400 mcg por infusión intravenosa durante una hora. Modificación o ajuste de dosis dependiendo el estado clínico del paciente.

El tiempo de duración del tratamiento es aproximadamente de 15 meses (cáncer de próstata), 12 meses (cáncer de mama avanzado y mieloma múltiple), 9 meses (tumores sólidos).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Cuadro clínico específico desconocido. Terapia sistemática cuando sea necesario. No hay ningún antídoto específico.

PRESENTACIÓN: Caja con 1 ampolleta con 5 mL (4 mg de ácido zoledrónico).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Hecha la mezcla, el producto se conserva en refrigeración (2-8°C) durante 24 horas. No se congele. Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. La administración de este medicamento debe ser realizada por un médico oncólogo con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Para su infusión, se recomienda el uso de solución de cloruro de sodio al 0.9% o lucosa al 5%.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en México:

PSICOFARMA, S.A. DE C.V.

Calz. Tlalpan No. 4369

Col. Toriello Guerra, C.P. 14050

Deleg. Tlalpan, Ciudad de México, México

Para:

Laboratorios Alpharma, S.A. de C.V.

Boulevard Pípila No. 1, Esq. Av. del Conscripto

Col. Manuel Ávila Camacho, C.P. 11610

Deleg. Miguel Hidalgo, Ciudad de México, México

Reg. Núm. 169M2009, SSA IV