FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: OCUFLOX® está indicado para el tratamiento de infecciones oculares externas como conjuntivitis, blefaritis, blefaroconjuntivitis, queratoconjuntivitis, queratitis y úlceras corneales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: OCUFLOX® tiene una actividad bactericida de amplio espectro contra ciertas bacterias gram positivas, gram negativas y algunas bacterias anaeróbicas.

El ofloxacino ha mostrado eficacia in vitro contra ciertos organismos resistentes a otros tipos de antimicrobianos, incluyendo aminoglucósidos, cloranfenicol, macrólidos (eritromicina), penicilinas, sulfacetamida y tetraciclina. La explicación más lógica para este efecto es el mecanismo de acción diferente demostrado por el ofloxacino. El ofloxacino también ha demostrado tener actividad in vitro de moderada a buena contra Staphylococcus aureus meticilina-resistente (MRSA) y Staphylococcus epidermis meticilina-resistente (MRSE).

Farmacología clínica: Una investigación clínica multicéntrica, doble ciego, aleatorizada comparó la solución de ofloxacino al 0.3% y la solución de tobramicina al 0.3% para el tratamiento oftálmico de la infección ocular externa. Una gota de cualquier solución de prueba fue instilada seis veces al día durante dos días y después 4 veces al día durante los siguientes 8 días. Desde el día 3 al 5 de seguimiento, la severidad de los signos y síntomas basados en el resumen clínico de 10 variables clave se redujo significativamente con respecto a los valores basales (p<0.005) más con ofloxacino (-6.4 ± 4.37; media ± SD) que con tobramicina (- 4.78 ± 3.13). Para el día 11 la diferencia dejó de ser significativa.

En las revisiones de los días 3 a 5 y 11, los índices de mejora clínica, microbiológica y generales eran similares, y no se observaron diferencias significativas entre los grupos. La solución de ofloxacino se encontró tan efectiva, segura y confortable como la solución de tobramicina en pacientes con infección ocular externa y proveyó un alivio sintomático más temprano.

En un estudio controlado, doble ciego, aleatorizado, se comparó la efectividad y seguridad de la solución al 0.3% de ofloxacino con la solución de gentamicina al 0.3% en el tratamiento de infecciones oculares bacterianas externas. El índice de mejoría clínica para pacientes tratados con solución de ofloxacino fue de 98% (51/52) y 92% (48/52) para aquellos tratados con la solución de gentamicina. La mejora microbiológica se alcanzó en el 78% (40/51) de los pacientes tratados con ofloxacino, comparados con el 67% (35/52) del grupo de tratamiento con gentamicina. El tratamiento con ofloxacino erradicó o controló el 85% (86/101) de los organismos gram positivos y el 89% (17/19) de los gram negativos cultivados, comparado con el 83% (103/124) y 78% (29/37), respectivamente, después del tratamiento con gentamicina. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa. La incidencia de efectos adversos atribuidos al tratamiento con ofloxacino (3.2%) fue menor que los reportados con gentamicina (7.1%). El ofloxacino probó ser una terapia efectiva, segura y confortable para infecciones oculares externas bacterianas.

En un estudio clínico de grupo paralelo, aleatorizado, en 5 sedes diferentes, se comparó la seguridad y eficacia de la solución de ofloxacino al 0.3% en el tratamiento de infecciones bacterianas oculares con la solución de cloranfenicol al 0.5%. Los índices de mejoría clínica y microbiológica fueron estudiados en 84 pacientes con cultivos positivos. Los pacientes con sospecha de infección ocular fueron evaluados para mejoría clínica y fueron incluidos en el análisis de seguridad y confort del fármaco. La mejoría clínica no difirió significativamente entre los tratamientos. Todos los pacientes que terminaron el estudio mostraron mejoría clínica. La mejoría clínica en los grupos de cultivo positivo fue del 100% (41/41) tras el tratamiento con ofloxacino, y 95% (41/43) tras el tratamiento con cloranfenicol. Los índices de mejora microbiológica fueron similares para los dos fármacos: el 85% (33/39) mejoraron con ofloxacino y el 88% (38/43) mejoraron con cloranfenicol. Ambos fármacos fueron bien tolerados. Las reacciones adversas que se debieron posiblemente a los medicamentos del estudio ocurrieron en el 1% (1/89) de aquellos que recibieron ofloxacino y en el 4% (4/93) de aquellos que recibieron cloranfenicol.

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, paralelo de 140 individuos, se encontró que la solución de OCUFLOX® fue comparable en eficacia con un régimen oftálmico fortificado que consistió en tobramicina al 1.5% y cefazolina al 10% para el tratamiento de úlceras corneales bacterianas. Durante los primeros dos días, los pacientes fueron tratados con una gota cada 30 minutos mientras se encontraban despiertos. Se adicionaron dos periodos de dosificación en aproximadamente a las 4 y 6 horas después de irse a dormir, consistiendo de 2 gotas, con 5 minutos de separación. En el día 3 se redujo la dosis a una gota por hora, mientras se encontraban despiertos hasta los días 7 a 9 y luego se redujo a 2 gotas con 5 minutos de separación 4 veces al día en el ojo(s) infectado(s). El diámetro de las úlceras corneales varió de 0.1 mm a 8.0 mm, con un diámetro promedio de 2.0 mm.

El promedio de tiempo para el éxito clínico, definido como la reepitelización total de la córnea infectada y la no progresión del infiltrado en dos visitas consecutivas fue de 11 días para el grupo tratado con ofloxacino contra 10 días para el grupo control. En la visita final, los grupos de tratamiento exhibieron índices de éxito del 86% (60/70) para ofloxacino y del 80% (51/64) para el régimen fortificado. Ninguna de estas diferencias fue clínicamente significativa. Seis individuos en el grupo de régimen fortificado y uno en el grupo tratado con ofloxacino se eliminaron ya que hubo desarrollo de conjuntivitis química (p=0.019). No se encontraron casos de precipitación del medicamento en este estudio.

La siguiente tabla describe el índice de éxito clínico por tipo de organismo para los organismos más comúnmente aislados:

En un segundo estudio monocéntrico, 105 pacientes con cultivos bacterianos positivos fueron tratados con OCUFLOX® para queratitis bacteriana. Se utilizó el mismo esquema de tratamiento que en el estudio previamente mencionado, excepto que las dosis nocturnas en los días 1 y 2 se eliminaron. El tiempo promedio de reepitelización de la córnea fue de 13.7 ± 1.6 días. El éxito clínico, definido como se menciona arriba, fue de 12 días con el 93% (98/105) de los pacientes alcanzando el éxito clínico en la visita final. En este ensayo, la mejoría clínica del grupo de tratamiento con ofloxacino, 94% (99/105), fue significativamente mayor (P=0.023) cuando se le comparó con un control histórico de tratamiento con diversas terapias estándar, 84% (82/97).

Se realizó un estudio para evaluar el efecto preoperatorio de ofloxacino al 0.3% y de desinfección con povidona yodada en infección ocular posoperatoria en 919 pacientes con cataratas. Antes del tratamiento con solución de ofloxacino, 23 especies de bacterias aeróbicas y 6 de bacterias anaeróbicas fueron aisladas del 37% (336/919) y 13% (120/919) de los ojos, respectivamente. La mayoría de las especies de las bacterias (cerca del 90%) fueron eliminadas tras 2 días de tratamiento con solución de ofloxacino 5 veces al día, pero algunas (Corynebacterium sp., Staphylococcus epidermidis y Propionibacterium acnes) se aislaron aun después de la instilación de ofloxacino. De estas 3 especies, Corynebacterium sp. y Staphylococcus epidermidis fueron completamente eliminadas a través de la desinfección preoperatoria con povidona yodada. Tres de las 26 cepas de Propionibacterium acnes fueron aisladas aun después de la desinfección con povidona yodada. Las concentraciones mínimas inhibitorias de ofloxacino fueron derterminadas para todas las bacterias aisladas y aproximadamente el 99% fueron altamente sensibles a la ofloxacino. No se encontró resistencia bacteriana al ofloxacino.

En un ensayo clínico en un único centro, aleatorizado, doble ciego, se evaluó la eficacia de la solución de ofloxacino al 0.3% y de la solución de tobramicina al 0.5% administrado de manera preoperatoria para esterilizar los anexos oculares externos de 49 pacientes que serían sometidos a cirugía de catarata. Los ojos contralaterales sirvieron como controles. Los pacientes fueron dosificados cada hora con un total de 5 dosis empezando a las 6pm la noche antes de la cirugía. Adicionalmente, se administraron 5 dosis de una gota cada 15 minutos empezando 2 horas antes de la cirugía. Antes de que la cirugía terminara, a los ojos tratados con ofloxacino se les colocó una cinta de ungüento de petrolato y los ojos tratados con tobramicina se les colocó la misma cantidad de ungüento de eritromicina. Las concentraciones en el humor acuoso de ofloxacino promedio (n=25) y tobramicina (n=22) fueron de 408.4 ng/mL (entre 97.1 y 1650) y 27.9 ng/mL (entre 0.5 y 268.7) (P<0.001) respectivamente. El tiempo promedio desde la última dosis al muestreo del humor acuoso fue de 125 minutos para ofloxacino y 109 minutos para tobramicina. Se tomaron cultivos del borde del párpado y conjuntiva en la visita 1, que correspondió a la tarde anterior a la cirugía visita 2, durante la cirugía y en la visita 3, el primer día del posoperación. Para ofloxacino, los cultivos conjuntivales en el ojo operado fueron de 58% a 15% a 0% en visitas 1, 2 y 3 respectivamente. Ambas gotas fueron significativas (P=0.005 en la visita 1 a 2 y P=0.046 para visitas 2 a 3). Para tobramicina, los cultivos conjuntivales fueron de 61% a 9% a 4% en visitas 1, 2 y 3, respectivamente. La gota de la visita 1 a 2 fue significativa (P=0.001). Para ofloxacino, los cultivos de los bordes del párpado en el ojo operado fueron de 96% a 62% a 27% en las visitas 1, 2 y 3, respectivamente. Ambas gotas fueron significativas (P=0.007). Para tobramicina, los cultivos del margen del párpado bajaron de 91% a 57% a 30%. La gota de la visita 1 a 2 fue significativa (P=0.011). No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento de la tobramicina y ofloxacino en cualquier visita.

En un estudio para evaluar el efecto de la solución oftálmica de ofloxacino para reducir la presencia de bacterias en la cámara anterior al final de la cirugía de catarata, se evaluaron los cultivos del aspirado de la cámara anterior en 20 pacientes a quienes se les administraban gotas oculares de ofloxacino oftálmico al 0.3% antes de la cirugía de catarata. A los pacientes se les administraron 5 dosis cada 5 minutos en periodos de tiempo variables de 30-140 minutos antes de la cirugía. Uno de los veinte pacientes (5%) tuvo un cultivo positivo al final de la cirugía comparándolo con los resultados de los estudios previos de 43% de cultivos positivos en pacientes pretratados con gentamicina oftálmica. El ofloxacino ofreció una disminución estadísticamente significativa en el contenido bacteriano acuoso (p = 0.003, prueba exacta de Fisher).

Un estudio realizado en 64 niños entre 1 mes y 10 años con infecciones externas del ojo, encontró que el ofloxacino oftálmico al 0.3% es efectiva y no se reportó ningún evento adverso.

Microbiología: El ofloxacino parece tener más de un mecanismo que contribuye a su acción bactericida. El mecanismo principal de acción se cree que es la inhibición de la ADN girasa bacteriana, enzima responsable de insertar superhélices negativas en el ADN bacteriano. Aparentemente, esta inhibición enzimática provoca una rápida muerte bacteriana a través de un proceso complejo en el cual la síntesis de ADN es rápidamente detenida y se interrumpe la regulación de la expresión normal del gen.

El Ofloxacino, a diferencia de la mayoría de otras quinolonas, posee un mecanismo bactericida adicional, el cual no depende de una proteína o de la síntesis de RNA. Es bactericida tanto en la etapa de replicación como en la de no replicación del crecimiento bacteriano.

La acción bactericida del ofloxacino es rápida, con el 90% de la mayoría de las bacterias muertas en 19-55 minutos.

También se mantiene un efecto inhibitorio en el crecimiento celular de las bacterias susceptibles de 6-8 horas tras la suspensión del tratamiento.

No se ha reportado resistencia bacteriana mediada por plásmidos hacia ofloxacino hasta la fecha. El ofloxacino no está sujeto a la degradación por enzimas beta-lactámicas ni es modificada por enzimas como aminoglucósidos adenilasas o fosforilasas, o cloranfenicol acetiltransferasa. La resistencia espontánea es rara y ocurre sólo en 1 en 1010 a 1011 bacterias sensibles bajo condiciones de laboratorio rutinarias. El desarrollo de resistencia mayor a 8µg/ml de ofloxacino normalmente requiere de dos mutaciones genéticas independientes bajo condiciones aerobias. La viabilidad y patogenicidad de la mayoría de las mutantes resistentes son reducidas. Las mutantes resistentes son normalmente inestables y muy probablemente revierten a sensibilidad total a ofloxacino cuando se cultivan sin quinolonas.

El ofloxacino muestra una alta selectividad por la enzima bacteriana ADN girasa mientras muestra poca actividad contra la enzima topoisomerasa de mamífero (objetivo homólogo en mamíferos).

La susceptibilidad de 219 aislados bacterianos del género Staphylococcus, Streptococcus, Pseudomonas, Serratia y de las especies Haemophilus se probaron por medio de difusión de disco utilizando discos antibióticos de ciprofloxacino, norfloxacino y tobramicina (10 µL/disco). Utilizando los valores estándar del Comité Nacional para Estándares de Laboratorio (NCCLS) para susceptibilidad de discos de difusión (diseñados para concentraciones sanguíneas y tisulares) 8 cepas (3.7%) se encontraron resistentes a ofloxacino, 16 (7.3%) resistentes a ciprofloxacino, 37 (16.9%) a norfloxacina y 88 (40%) a tobramicina. Para 115 de estos aislados, se reanalizaron discos impregnados con 10 µL de la solución oftálmica para cada quinolona, tobramicina y tobramicina (9 mg/ml) fortificada. Esta vez, 2 cepas (1.7%) se encontraron resistentes a ofloxacino, 2 (1.7%) resistentes a ciprofloxacino, 12 (10.4%) a norfloxacino, (32.8%) a tobramicina y 18 (15.7%) a tobramicina fortificada. Aunque el tamaño de las zonas de mayor concentración de tobramicina aumentaron para los organismos susceptibles gram negativos y un poco para gram positivos, la mayoría de las cepas de S. aureus y S. epidermidis que fueron completamente resistentes (sin zona alguna de inhibición) con los discos antibióticos comerciales no mostraron aumento alguno en el tamaño de la zona de la solución y de los discos fortificados. Por lo tanto, cuando los organismos son resistentes a un antiinfeccioso en particular, el fortalecer la concentración no necesariamente aumenta la eficacia del fármaco.

Información in vivo:

En estudios clínicos, OCUFLOX® mostró lo siguiente:

• Tener eficacia significativamente superior a la micronomicina en el tratamiento de infecciones bacterianas oculares externas.

• Tener igual eficacia a la tobramicina, gentamicina y cloranfenicol en el tratamiento de infecciones oculares externas.

• Tener igual eficacia que un régimen fortificado consistente en 1.5% de tobramicina y 10% de cefazolina en el tratamiento de úlceras corneales bacterianas.

El ofloxacino ha mostrado ser efectiva contra los siguientes microorganismos aislados de los párpados, conjuntiva o córnea, en estudios clínicos.

Especies aerobias:

Cocos Gram-positivos:

Micrococcus sp.

Staphylococcus sp. incluyendo:

Staphylococcus aureus.

Staphylococcus epidermidis.

Streptococcus sp. incluyendo:

Streptococcus pneumoniae.

Streptococcus viridans.

Streptococcus beta-hemolítico

Bacilos Gram-positivos:

Bacillus sp.

Corynebacterium sp.

Cocos Gram-negativos:

Neisseria sp.

Bacilos Gram-negativos:

Acinetobacter calcoaceticus incluyendo:

Acinetobacter c. var. anitratus.

Acinetobacter c. var. lwoffi.

Enterobacter sp. incluyendo:

Enterobacter cloacae.

Haemophilus sp. incluyendo:

Haemophilus aegyptius (Koch-Weeks bacillus).

Haemophilus influenzae.

Klebsiella sp. incluyendo:

Klebsiella pneumoniae.

Moraxella sp. (Morax-Axenfeld bacillus).

Morganella morganii.

Proteus sp. incluyendo:

Proteus mirabilis.

Pseudomonas sp. incluyendo:

Pseudomonas aeruginosa.

Pseudomonas cepacia.

Pseudomonas fluorescens.

Serratia sp. incluyendo:

Serratia marcescens.

Especies anaerobias:

Propionibacterium acnes.

Propiedades farmacocinéticas:

Metabolismo clínico y farmacocinética:

Absorción y vida media: Las concentraciones de ofloxacino en suero, orina y película lagrimal se determinaron en 30 mujeres sanas en diferentes intervalos de tiempo durante 10 días de dosificación QID (cuatro veces al día) con ofloxacino al 0.3% en gotas oftálmicas. Las concentraciones máximas de ofloxacino en suero (1.89±1.13 ng/ml) después de 10 días de dosificación oftálmica fueron más de 1000 veces menores que aquellas reportadas tras la dosificación oral de ofloxacino, y no se observaron efectos adversos atribuibles a la ofloxacino oftálmico. El perfil farmacológico de la ofloxacino fue monitoreado en las lágrimas después de tres días de dosificación QID en 80 individuos. La vida media terminal y el tiempo promedio de permanencia del ofloxacino fue de 3.8 y 5.4 respectivamente, en las lágrimas. El tiempo promedio de duración en que la ofloxacino se mantuvo arriba del valor de MIC90 fue de 10.1 horas y el área media bajo la curva inhibitoria fue de 2224 µg min/g para las cinco especies bacterianas evaluadas.

A diez sujetos masculinos se les administraron dosis únicas de 100, 300 y 600 mg. Los valores de Cmax fueron 1.16, 4.62 y 6.63 µg/ml y los valores de tmax fueron aproximadamente 1, 1 y 2 horas, respectivamente. Los valores de vida media aparente en horas fueron de 2.95±1.35, 4.20±0.78 y 5.25±0.55, respectivamente.

Distribución: Las concentraciones promedio en la película lagrimal fueron medidas en 30 mujeres jóvenes en diferentes puntos de tiempo durante 10 días de dosificación QID con gotas oftálmicas de ofloxacino al 0.3%. Las concentraciones oscilaron de 5.67 a 31.0 mg/g durante el periodo de 40 minutos después de la última dosis en el día 11. Las concentraciones medidas cuatro horas después de la dosificación oftálmica (9.16 mg/g) fueron mayores que la concentración mínima 2 mg/ml de ofloxacino necesaria para inhibir el 90% de la mayoría de las cepas bacterianas (MIC90) in vitro.

Se administró ofloxacino oftálmico al 0.3% a humanos 5 veces al día por 2 días seguida de 5 dosis con intervalos de 5 minutos. Las concentraciones promedio del humor acuoso fueron 1.2 y 1.7 µg/ml a 60 y 120 minutos respectivamente posterior a la instilación.

En otro estudio en humanos, una dosificación de 3 veces cada 5 minutos antes de la cirugía resultó en concentraciones promedio de humor acuoso de ofloxacino de 0.5 a 0.8 µg/ml entre 30 y 180 minutos después de la dosificación oftálmica.

Se analizó la penetración de ofloxacino oftálmico al 0.3% en el humor acuoso de pacientes que estaban por someterse a cirugía de catarata. Los pacientes fueron dosificados con 1 gota cada 2 horas para un total de 5 dosis un día antes de la cirugía. También se administró 1 gota cada 5 minutos para un total de 5 dosis en periodos de tiempo variable, 30 a 140 minutos antes de la cirugía. Se encontró que aquellos pacientes a quienes se les administró la última dosis 30-60 minutos antes de la aspiración acuosa tuvieron una concentración promedio de ofloxacino de 586 ng/ml. Para aquellos pacientes a quienes se les había administrado por última vez de 61-140 minutos antes de la aspiración del humor acuoso, la concentración promedio de ofloxacino fue de 1053 ng/ml. La diferencia fue estadísticamente significativa (P=0.05, prueba U Mann-Whitney).

Se evaluó la penetración de ciprofloxacino al 0.3%, norfloxacino al 0.3%, y ofloxacino oftálmico al 0.3% al humor acuoso de pacientes sometidos a cirugía de catarata. Todos los pacientes fueron dosificados con 2 gotas de la quinolona seleccionada 90 minutos antes de la cirugía y 2 gotas 30 minutos antes de la cirugía. El ciprofloxacino alcanzó una concentración acuosa promedio de 0.072 µg/ml con un intervalo de 0.02 a 0.15 µg/ml. La norfloxacino alcanzó una concentración acuosa promedio de 0.057 µg/ml con un intervalo de 0.046 a 0.10 µg/ml. El ofloxacino alcanzó una concentración acuosa promedio de 0.338 µg/ml con un intervalo de 0.078 a 0.625 µg/ml. El ofloxacino alcanzó concentraciones en humor acuoso significativamente mayores que el ciprofloxacino y el norfloxacino (P<0.004).

Se determinaron las concentraciones de ofloxacino intracorneales, en el humor acuoso y humor vítreo humano en pacientes por someterse a una queratoplastia penetrante con vitrectomía para queratopatía bullosa. Los pacientes recibieron 2 gotas de ofloxacino al 0.3% cada 30 minutos comenzando 4 horas antes de la cirugía. Las concentraciones promedio intracorneales, en el humor acuoso y humor vítreo fueron 4.355 µg/ml, 1.338 µg/ml y 0.373 µg/ml, respectivamente. Un segundo grupo en este estudio recibió 3 dosis orales adicionales de 400 mg de ofloxacino cada 12 horas empezando 26 horas antes de la cirugía. En los grupos que recibieron ambas dosis oftálmicas y orales las concentraciones promedio intracorneales, de humor acuoso y humor intravítreo fueron 8.284 µg/ml, 2.773 µg/ml y 2.548 µg/ml respectivamente.

La dosis oftálmica de las gotas oftálmicas de ofloxacino al 0.3% 6 veces en intervalos de 3 horas resultaron en concentraciones promedio de humor acuoso de 0.53 (±0.35) µg/ml, 90 minutos después de la ultima dosis y 0.63 (±0.29) µg/ml cuando dos dosis adicionales fueron agregadas a intervalos de 30 minutos terminando 30 minutos antes de la aspiración del humor acuoso. Esto fue comparado con una dosis oral única o una dosis intravenosa de 200 mg cada una. Las concentraciones acuosas a las dos horas fueron 0.38 (±0.15) µg/ml y 0.33 (±0.19) µg/ml respectivamente. La concentración en el humor acuoso después de 12 horas de una dosis oral única fue de 0.58 (± 0.24) µg/ml, un aumento significativo del nivel a las dos horas (P=0.048).

Metabolismo: El metabolismo de la ofloxacino fue estudiado en 5 sujetos sanos masculinos después de una dosis oral única de 600 mg. La concentración urinaria aumentó a 686.6 µg/ml a las 2-4 horas después de la dosificación y se mantuvieron las concentraciones altas en orina por 24 horas después de la dosificación. La excreción urinaria acumulada de ofloxacino fue de 79.5% a 48 horas después de la dosificación. Las concentraciones urinarias de la desmetilofloxacino fueron 10.4 y 6.6 µg/ml a las 2-4 y 12-24 horas, respectivamente, después de la dosificación. Las concentraciones del N-óxido del ofloxacino fueron 7.8 y 2.7 µg/ml a las 2-4 y 12-24 horas después de la dosificación. Las concentraciones urinarias de estos metabolitos fueron menores a 2.5% de la concentración excretada de ofloxacino en cada intervalo de tiempo.

Excreción: Las concentraciones urinarias de ofloxacino fueron medidas en 30 mujeres sanas en diferentes intervalos de tiempo durante 10 días de dosificación QID con gotas oftálmicas de ofloxacino al 0.3%. La orina fue recolectada en un periodo de 24 horas después de la primera dosis del día en los días 1 y 10. El ofloxacino administrado en forma oftálmica se excretó en la orina principalmente en una forma no modificada y los índices de recuperación fueron significativamente más altos en el día 10 (76.1 ±. 41.5%) que en el día uno (56.6 ± 31.6%) (p < 0.05).

Diez sujetos varones sanos recibieron una dosis única de 100, 300 o 600 mg de ofloxacino. Se recolectaron muestras de orina a diversos intervalos temporales tras su administración. Las concentraciones urinarias pico se observaron a las 2-4 horas (115.3 µg / ml) para el grupo de tratamiento con 100 mg, a las 4-6 horas (287.0 µg/ml) para el grupo de tratamiento con 300 mg y a las 6-8 horas (865.5 µg/ml) para el grupo de tratamiento con 600 mg. La excreción urinaria acumulada después de 48 horas fue de: 98.5% para la dosis de 100 mg, 90.3% para 300 mg y 93.9% para 600 mg. La excreción fecal total pasadas las 48 horas para el grupo de 600 mg de ofloxacino fue del 3.9%. La recuperación total de ofloxacino en orina y heces para el grupo de dosificación con 600 mg fue de 97.8%.

En el mismo estudio, se recolectaron muestras de saliva y las concentraciones de ofloxacino se determinaron mediante un bioensayo. Las concentraciones de ofloxacino en saliva incrementaron rápidamente y en relación con la dosis. Los valores de Cmax fueron 0.8, 2.5 y 4.4 µg/ml a las 2, 2.5 y 3 horas después las dosis de 100, 300 y 600 mg, respectivamente. Después, las concentraciones del fármaco en saliva disminuyeron con una vida media aparente de 2.3, 5.0, y 7.5 horas para los niveles de dosificación respectivos.

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con historia de hipersensibilidad al ofloxacino, u otras quinolonas, o a cualquier otro de los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que las quinolonas sistémicas han demostrado que causan artropatía en animales inmaduros, se recomienda que OCUFLOX® no se use en mujeres embarazadas.

Debido a que la ofloxacino y otras quinolonas administradas sistémicamente son excretadas en la leche materna, y existe un daño potencial para los infantes lactantes, se debe tomar la decisión de descontinuar temporalmente la lactancia o no administrar el medicamento, tomando en consideración la importancia del medicamento para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

General: Las reacciones adversas serias después del uso sistémico de ofloxacino son raras y la mayoría de los síntomas son reversibles. Debido a que una pequeña cantidad de ofloxacino es sistémicamente absorbida después de la administración oftálmica, se pueden presentar reportes de eventos adversos por uso sistémico.

Frecuencia de las categorías: muy común (≥1/10); común (≥1/100 a <1/10), no común (≥1/1,000 a ≤1/100); raro (≥1/10,000 a ≤1/1,000); muy raro (≤1/10,000).

Trastornos oculares:

Común: Irritación ocular, malestar ocular (1.6%-22/1373).

Experiencia postcomercialización: Las siguientes reacciones han sido identificadas en la práctica clínica durante el uso postcomercialización de OCUFLOX®. La frecuencia no puede ser estimada debido a que son reportados voluntariamente en una población de tamaño desconocido.

Trastornos oculares: Conjuntivitis, resequedad ocular, edema ocular, dolor ocular, sensación de cuerpo extraño en ojos, hipersensibilidad (incluyendo prurito ocular, prurito palpebral), queratitis, aumento de lagrimeo, hiperemia ocular, fotofobia, visión borrosa.

Trastornos del sistema inmune: Hipersensibilidad (incluyendo angioedema, disnea, reacción anafiláctica/shock, inflamación orofaríngea e inflamación de lengua).

Trastornos del tejido subcutáneo y piel: Edema periorbitario (incluyendo edema palpebral).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No han sido llevados a cabo estudios a largo plazo para determinar los efectos carcinogénicos de OCUFLOX®.

EL ofloxacino no resultó mutagénica en la prueba Ames, en el ensayo citogénico in vitro e in vivo, en el ensayo de intercambio de cromátidas hermanas (líneas de células humanas y hámster chino), en la síntesis de ADN no programado (UDS) usando fibroblastos humanos, en el ensayo dominante letal, o en el ensayo de micronúcleos de ratón. El ofloxacino fue positiva en la prueba UDS utilizando hepatocitos de rata, y en el ensayo de linfoma de ratón.

OCUFLOX® no ha mostrado ser teratogénico a dosis tan altas como 810 mg/kg/día (equivalente a 9000 veces la dosis oftálmica máxima diaria recomendada) y 160 mg/kg/día (equivalente a 1800 veces la dosis oftálmica máxima diaria recomendada) cuando se administró a conejos y ratas en gestación, respectivamente. Estudios adicionales en ratas con dosis de hasta 360 mg/kg/día durante la gestación tardía no mostraron efectos adversos en el desarrollo final fetal, labor de parto, alumbramiento, lactancia o en el crecimiento del recién nacido. Dosis de 810 mg/kg/día y 160 mg/kg/día resultaron en un aumento del peso fetal y un incremento de la mortalidad en ratas y conejos, respectivamente. Se reportaron variaciones menores fetales en ratas cuando recibieron dosis de 810 mg/kg/día.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se ha demostrado que la administración sistémica de algunas quinolonas inhibe la depuración metabólica de la cafeína y teofilina. Los estudios de interacciones medicamentosas realizados con ofloxacino sistémico han demostrado que la depuración metabólica de la cafeína y teofilina no es significativamente afectada por la ofloxacino.

Aunque han existido reportes de un aumento en la prevalencia de toxicidad en el SNC con la dosificación de fluoroquinolonas cuando se utilizan concomitantemente con fármacos antiinflamatorios sistémicos no-esteroideos (AINE), esto no se ha reportado con el uso sistémico concomitante de AINE y de ofloxacino.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se desconoce si su empleo pueda alterar los resultados de las pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

OCUFLOX® no se inyecta.

Hipersensibilidad:

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente fatales (anafilácticas/anafilactoides), algunos después de la primera dosis, en pacientes que recibieron quinolonas sistémicas, incluyendo ofloxacino. Algunas reacciones se acompañaron por colapso cardiovascular, pérdida de consciencia, angioedema (incluyendo edema en laringe, faringe o facial), obstrucción de vía aérea, disnea, urticaria y picazón.

Ha habido reportes raros de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción/shock anafiláctico asociados con la aplicación oftálmica de ofloxacino.

Si se produce una reacción alérgica al ofloxacino, suspenda el medicamento y contacte a su médico. Las reacciones graves de hipersensibilidad aguda pueden requerir tratamiento de emergencia inmediato. El manejo del oxígeno y de la vía aérea debe administrarse según lo indicado clínicamente.

Usar OCUFLOX® con precaución en pacientes que han presentado sensibilidad a otros agentes antibacterianos, como quinolonas.

Efectos potenciales del uso prolongado: Como con cualquier otro antiinfeccioso, el uso prolongado puede dar como resultado un crecimiento excesivo de organismos no susceptibles. Si ocurre una sobreinfección o si no hay un avance clínico notable en un periodo razonable, se debe descontinuar su uso e implementar una terapia apropiada.

Defecto epitelial corneal preexistente: Se han reportado precipitados corneales, perforación corneal en pacientes con defectos epiteliales corneales/úlceras corneales preexistentes durante el tratamiento con ofloxacino oftálmico. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal.

Efecto potencial del uso a dosis altas a largo plazo: El uso prolongado a dosis altas de otras fluoroquinolones en animales experimentales ha causado opacidades lenticulares. Sin embargo, este efecto no ha sido reportado en pacientes humanos, ni se ha observado después del tratamiento tópico oftálmico con ofloxacino por hasta 6 meses en estudios en animales incluyendo estudios en monos.

Uso con lentes de contacto: El conservador de OCUFLOX®, cloruro de benzalconio, puede ser absorbido por los lentes de contacto suaves y causar decoloración. Los pacientes que usan lentes de contacto blandos (hidrófilos) deben retirarlos antes de la administración de OCUFLOX® y esperar 15 minutos antes de volverlos a colocar.

La seguridad y efectividad en niños menores de 1 año de edad no se ha establecido.

No hay información comparativa disponible con dosificación oftálmica en adultos mayores contra otros grupos de edades.

Para evitar cualquier lesión en el ojo o contaminación de las gotas oftálmicas, el paciente debe evitar el contacto de la punta del gotero con el ojo o con cualquier otra superficie.

Al igual que con cualquier otro medicamento oftálmico, si presenta visión borrosa al instilar el producto, el paciente debe esperar hasta que su visión se normalice antes de manejar o usar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de Administración: Oftálmica.

Infección ocular externa: Aplicar 1 a 2 gotas en el saco conjuntival cada 2 ó 4 horas durante los primeros 2 días, y después 4 veces al día en el (los) ojo(s) afectado(s). Los estudios clínicos apoyan el tratamiento hasta por 10 días.

Úlcera corneal: Durante los 2 primeros días, aplicar de 1 a 2 gotas cada 30 minutos mientras se encuentra despierto. Aplicar 1 a 2 gotas aproximadamente cada 4 a 6 horas después de acostarse. Para los días 3 hasta el 7 al 9, aplicar 1 a 2 gotas cada hora mientras se encuentra despierto. Para los días 7 al 9 hasta terminar el tratamiento, aplicar 1 a 2 gotas cuatro veces al día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los valores agudos orales DL50 en ratones hembra/macho exceden los 5 g/kg y 3 g/kg, respectivamente. En monos, el valor agudo oral de DL50 es mayor a 0.5 g/kg. No se encuentra disponible información de sobredosis aguda en humanos.

Los signos de toxicidad después de una administración oral y subcutánea incluyen hipoactividad, +, hipopnea, convulsiones y tremor en ratas, ratones, perros y monos. Adicionalmente se observó emesis en perros y monos.

En caso de ingestión accidental de 10 ml de OCUFLOX®, 30 mg de ofloxacino serían ingeridos. Ya que el total de la dosis diaria recomendada de ofloxacino vía oral oscila entre 400 a 800 mg, esta cantidad no parece ser clínicamente significativa.

En el caso de sobredosis oftálmica, enjuagar el ojo con un irrigante ocular oftálmico estéril.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco gotero con 5 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre mientras se usan lentes de contacto suaves. No usar durante embarazo y lactancia. ANTIBIÓTICO. El uso incorrecto de este producto puede causar resistencia bacteriana. No usarse en niños menores de 1 año. Si presenta visión borrosa no maneje ni opere maquinaria.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@hotmail.com

y ME-Farmacovigilancia@allergan.com

Hecho en Brasil por:

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Guarulhos, SP, Brasil

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