FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con SOLUCIÓN contiene (Vía de administración: intravenosa):
Abatacept 250 mg
Excipiente cbp

Cada jeringa prellenada y Autoinyector prellenado con SOLUCIÓN contiene (Vía de administración: subcutáneo):
Abatacept 125 mg
Excipiente cbp
Proteína de fusión de origen de ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Artritis Reumatoide (AR) en adultos: OHRENCIA® puede ser administrado como infusión intravenosa (IV) o por inyección subcutánea (SC) para Artritis Reumatoide (AR) en Adultos.

OHRENCIA® está indicado para reducir signos y síntomas, inducir una respuesta clínica mayor, inhibir la progresión de daño estructural, y mejorar la función física en pacientes adultos con artritis reumatoide activa de moderada a grave. OHRENCIA® puede ser usada como monoterapia o en combinación con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME por sus siglas en español o DMARD, por sus siglas en inglés) diferentes a agentes antagonistas de factor de necrosis tumoral (TNF).

Artritis Juvenil Idiopática: OHRENCIA® debe ser administrado como infusión intravenosa (IV) para Artritis idiopática juvenil.

OHRENCIA® IV está indicado para reducir signos y síntomas en pacientes pediátricos de 6 años y mayores con artritis idiopática juvenil poliarticular con actividad de moderada a grave. OHRENCIA® puede ser usado como monoterapia o en combinación con metotrexato (MTX).

Limitaciones importantes para su uso: OHRENCIA® no debería ser usado en combinación con antagonistas del Factor de Necrosis Tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) (Ver Precauciones generales: Combinación con agentes Antagonistas del TNF). OHRENCIA® no está recomendado para usarse en combinación con otros medicamentos biológicos para la artritis reumatoide como anakinra (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Adultos Sanos y adultos con AR:

Absorción: Abatacept se administra por vía intravenosa.

Distribución: La farmacocinética de abatacept fue estudiada en adultos sanos después de una infusión intravenosa única de 10 mg/kg y en pacientes con AR después de múltiples infusiones intravenosas de 10 mg/kg (ver Tabla 1).

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos (Media, Intervalo) en Sujetos Sanos y Pacientes con AR después de una Infusión(es) Intravenosa de 10 mg/kg

a Las infusiones intravenosas múltiples fueron administradas en los días 1, 15, 30 y después mensualmente.

La farmacocinética de abatacept en pacientes con AR y sujetos sanos pareció ser comparable. En pacientes con AR, después de múltiples infusiones intravenosas, la farmacocinética de abatacept mostró incrementos proporcionales de Cmax y ABC sobre el intervalo de dosis de 2 mg/kg a 10 mg/kg. A dosis de 10 mg/kg, la concentración sérica pareció alcanzar un estado estable en el día 60 con una concentración valle promedio (intervalo) de 24 (1-66) mcg/mL. No ocurrió ninguna acumulación sistémica de abatacept con un tratamiento continuo repetido con 10 mg/kg en intervalos mensuales en pacientes con AR.

Análisis farmacocinéticos poblacionales revelaron una tendencia hacia una depuración mayor de abatacept al incrementar el peso corporal. La edad y el género (cuando se corrigió el peso corporal) no afectó la depuración. El uso concomitante con MTX, AINEs, corticosteroides, y agentes antagonistas del TNF no influyeron en la depuración de abatacept.

AR en Adulto - Régimen de dosificación: Subcutáneo.

Abatacept mostró una farmacocinética lineal después de la administración subcutánea. Las medias media (rango) de Cmin y Cmax en el estado estacionario observadas después de 85 días de tratamiento fueron de 32.5 mcg/mL (6.6 a 113.8 mcg/mL) y 48.1 mcg/mL (9.8 a 132.4 mcg/mL), respectivamente. La biodisponibilidad de abatacept después de la administración subcutánea en relación con la administración intravenosa es de 78.6%. La media del estimado de la depuración sistémica (0.28 mL/h/kg), volumen de distribución (0.11 L/kg), y vida media terminal (14.3 días) fueron comparables entre la administración SC e IV.

Se realizó un estudio único para determinar el efecto del uso de la monoterapia con abatacept en la inmunogenicidad después de la administración subcutánea sin una carga IV. Cuando la dosis de carga IV no fue administrada, se alcanzó una media de la concentración mínima de 12.6 mcg/mL después de 2 semanas de dosificación. La respuesta de eficacia a través del tiempo en este estudio parece ser consistente con los estudios que incluyeron una dosis de carga IV, sin embargo, el efecto de no administrar la dosis de carga IV en el inicio de la eficacia no fue estudiado formalmente.

De acuerdo al análisis de farmacocinética en la población de pacientes con AR en donde abatacept fue administrado de manera subcutánea, la depuración de abatacept tendió a ser mayor con el incremento en el peso corporal, lo cual fue consistente con la información de I.V. La edad y el género (corregidos para el peso corporal) no afectaron la depuración aparente. MTX, NSAID, corticoesteroides, y agentes bloqueadores del TNF concomitantes no influyeron en la depuración de abatacept.

Metabolismo y Eliminación: No se llevaron a cabo estudios para evaluar el metabolismo o la eliminación de abatacept en humanos. Debido a consideraciones estéricas e hidrofílicas, el abatacept no se metabolizaría por las enzimas hepáticas del citocromo P450. Debido al gran peso molecular no se espera que abatacept se elimine por vía renal.

Artritis Idiopática Juvenil: El análisis farmacocinético poblacional de los datos de concentraciones séricas en pacientes con AIJ de 6 a 17 años después de la administración de abatacept 10 mg/kg mostraron que la depuración estimada de abatacept, cuando se normalizó por el peso corporal inicial, fue más alto en pacientes con AIJ (0.3 mL/h/kg) que en pacientes con AR. Después de considerar el efecto del peso corporal, la depuración de abatacept no se relacionó con la edad ni el género. Los estimados promedios del volumen de distribución y la vida media de eliminación fueron de 0.12 l/kg y 11.2 días, respectivamente. Como resultado de mayor depuración normalizada por peso corporal en los pacientes con AIJ, la exposición sistémica prevista de abatacept fue menor que la observada en adultos, de manera tal que las concentraciones promedio (intervalo) pico y valle observadas fueron 217 (58 a 700) y 11.9 (0.15 a 44.6) mcg/mL, respectivamente en pacientes con AIJ que recibieron 10 mg/kg abatacept en comparación con 235 (80 a 599) y 12,8 (0,61-51,6) mcg/ml, respectivamente, en los pacientes adultos con AR que recibieron dosis niveladas por peso corporal de abatacept que se aproxima a 10 mg/kg. El uso concomitante de metotrexato, corticoesteroides y AINEs tampoco mostraron influencia en la depuración de abatacept en pacientes con AIJ.

Poblaciones especiales: Las características farmacocinéticas de abatacept no han sido estudiadas en niños ni adolescentes. No se efectuaron estudios formales para examinar el efecto de daño renal o daño hepático sobre la farmacocinética de abatacept.

Farmacodinamia: Los estudios para determinar la dosis se llevaron a cabo con monoterapia con abatacept (placebo, 0.5 mg/kg, 2 mg/kg, y 10 mg/kg) y en combinación con MTX (placebo, 2 mg/kg, y 10 mg/kg). En ambos estudios, la tasa de respuesta del American College of Rheumatology (ACR) 20 se elevó al incrementar la dosis de 2 mg/kg a 10 mg/kg. En estudios clínicos con OHRENCIA®, utilizando dosis de aproximadamente 10 mg/kg, se observó inhibición de la activación de linfocitos T, disminución de productos de macrófagos, sinoviocitos de tipo fibroblastos, y células B, y reducciones en reactantes de inflamación de fase aguda. Se observó disminución en: niveles séricos de receptor para interleucina-2 soluble, un marcador de activación de linfocitos T; interleucina-6 sérica, un producto de macrófagos activados y sinoviocitos de tipo fibroblastos; factor reumatoide, un anticuerpo producido por células plasmáticas; y proteína C-reactiva, un reactante de inflamación de fase aguda. Además, bajaron los niveles séricos de metaloproteinasa-3 de matriz que produce la destrucción de cartílago y remodelación tisular. Se observaron también reducciones en el TNFα sérico. Estos cambios son consistentes con el mecanismo de acción de este modulador selectivo de la co-estimulación.

Mecanismo de acción: Abatacept modula selectivamente una señal de co-estimulación clave requerida para una activación completa de linfocitos T que expresan CD28. Los linfocitos T se encuentran en el sinovio de pacientes con AR. Los linfocitos T activados contribuyen a la patogénesis de AR y otras enfermedades auto-inmunes. La activación completa de linfocitos T requiere de dos señales proporcionadas por las células presentadoras de antígeno: reconocimiento de un antígeno específico por un receptor para células T (señal 1) y una segunda señal co-estimuladora. Una vía coestimuladora mayor incluye la unión de moléculas CD80 y CD86 en la superficie de células presentadoras de antígeno con el receptor CD28 en linfocitos T (señal 2). Abatacept se une específicamente a CD80 y CD86 inhibiendo selectivamente esta vía co-estimuladora. Estudios indican que las respuestas de linfocitos T naive son más afectadas por abatacept que las respuestas de linfocitos T de memoria.

Estudios in vitro y en modelos animales demuestran que abatacept atenúa las respuestas de anticuerpos dependientes de linfocitos T e inflamación. In vitro, abatacept atenúa la activación de linfocitos T de conformidad con lo medido por una disminución de la proliferación y producción de citocinas en linfocitos humanos. Abatacept disminuye la producción antígeno-específica de TNFα, interferón-g, e interleucina-2 por linfocitos T. En un modelo de artritis inducida por colágena de rata, abatacept suprime la inflamación, disminuye la producción de anticuerpos anti-colágena y reduce la producción del antígeno específico de interferón-ℽ.

Información de Eficacia de Estudios Clínicos:

Los números y nombres de estudios clínicos se indican a continuación:

Estudios clínicos en Adultos con Artritis Reumatoide: La eficacia y seguridad de OHRENCIA® fueron evaluadas en seis estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes 18 ≥ años con diagnóstico de AR activa de acuerdo con los criterios de American College of Rheumatology (ACR). Los estudios están designados de la siguiente manera: Estudio I (IM103002), Estudio II (IM101100), Estudio III (IM101102 AIM), Estudio IV (IM101029, ATTAIN), Estudio V (IM101031, ASSURE) y Estudio VI (IM101023, AGREE). Los estudios I, II, III, IV y VI requirieron pacientes que tuvieran al menos 12 articulaciones sensibles a la presión y 10 inflamadas en la aleatorización. El estudio V no requirió ningún número específico de articulaciones sensibles a la presión o inflamadas. Se administró OHRENCIA® o placebo en forma de una infusión intravenosa en la semana 0, 2 y 4 y después una vez al mes. El Estudio SC-I fue un estudio de no inferioridad, doble simulación, doble ciego, aleatorizado que comparó la eficacia y seguridad de abatacept administrado por vía subcutánea después de una dosis única de abatacept por vía intravenosa en sujetos con artritis reumatoide (AR), que recibían metotrexato de base (MTX), y que experimentaron una respuesta inadecuada a MTX (MTX-IR). Estudio SC-II (IM101235, AMPLE), estudio de no inferioridad, aleatorizado, cegado al investigador, que compara la eficacia y seguridad de abatacept administrado por vía subcutánea (sin dosis de carga IV) contra adalimumab administrado por vía subcutánea en pacientes con AR, que recibieron MTX con anterioridad y que experimentaron una respuesta inadecuada a MTX (MTX IR)

Para ensayos clínicos adicionales en adultos con artritis reumatoide, vea la sección de "Respuesta Clínica".

En el Estudio I se evaluó OHRENCIA® como monoterapia en 122 pacientes con AR activa, los cuales habían fallado con al menos un DMARD no biológico o etanercept. En el Estudio II y Estudio III, se determinó la eficacia y seguridad de OHRENCIA® en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX y que continuaron con su dosis estable de MTX. En el Estudio IV, se determinó la eficacia y seguridad de OHRENCIA® en pacientes con una respuesta inadecuada a un agente antagonista del TNF, con el agente antagonista del TNF, suspendido antes de la aleatorización; otros DMARDs fueron permitidos. El Estudio V principalmente evaluó la seguridad en pacientes con AR activa que requieren de intervención adicional a pesar de la terapia actual con DMARDs; todos los DMARDs utilizados en el reclutamiento se continuaron. En el Estudio VI, la eficacia y seguridad de OHRENCIA® fueron evaluadas en pacientes vírgenes al MTX con AR temprana, erosiva (≤ 2 años de duración de la enfermedad). En el Estudio VI, pacientes previamente vírgenes a MTX fueron aleatorizados para recibir OHRENCIA® más MTX o MTX más placebo. En el Estudio SC-I, el objetivo fue demostrar la no inferioridad de la eficacia y seguridad de OHRENCIA® subcutáneo comparado con la administración intravenosa en sujetos con AR activa de moderada a grave y que experimentaran una respuesta inadecuada a MTX. El objetivo del Estudio SC-II era demostrar la no inferioridad de la eficacia y la comparabilidad de la seguridad de OHRENCIA® subcutáneo en relación con adalimumab subcutáneo, en pacientes con AR activa de moderada a severa con una respuesta inadecuada al MTX.

En el estudio VI, la seguridad y eficacia de abatacept fue evaluada en pacientes sin experiencia previa a MTX, con factor reumatoide (FR) y/o al péptido 2 anticíclico citrulinado (anti-CCP2) positivo, con artritis reumatoide erosiva temprana (≤ 2 años de duración de la enfermedad), los cuales fueron aleatorizados al recibir OHRENCIA® más MTX o MTX más placebo.

En Estudio I los pacientes fueron aleatorizados para recibir una de tres dosis de OHRENCIA® (0.5, 2 ó 10 mg/kg) o placebo finalizando en la semana 8. En el Estudio II los pacientes fueron aleatorizados para recibir 2 ó 10 mg/kg de OHRENCIA® o placebo por 12 meses. Para los Estudios I y II, sólo los resultados en el grupo de 10 mg/kg se discuten abajo. En el Estudio III, IV, V y VI, los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis fija de aproximadamente 10 mg/kg de OHRENCIA® o placebo durante 12 meses (Estudios III, V y VI) ó 6 meses (Estudio IV). La dosis de OHRENCIA® fue de 500 mg para pacientes que pesan menos de 60 kg, 750 mg para pacientes que pesen de 60 a 100 kg, y 1 g para pacientes que pesan más de 100 kg. En el Estudio SC-I, OHRENCIA® fue administrado por vía subcutánea a los pacientes estratificados por peso corporal (< 60 kg, 60 a 100 kg, > 100 kg) después de una dosis única de carga de OHRENCIA® intravenoso y posteriormente cada semana. Los sujetos continuaron tomando su dosis actual de MTX desde el día de la aleatorización.

En el Estudio SC-II (IM101235, AMPLE), los pacientes fueron aleatorizados y estratificados por gravedad de la enfermedad (DAS28 CRP ≥ 3.2 y ≤ 5.1 y DAS28-PCR> 5,1) para recibir cada dos semanas 40 mg de OHRENCIA® o adalimumab por inyección subcutánea, ambos administrados en combinación con MTX. Los sujetos continuaron tomando su dosis habitual de MTX a partir del día de la aleatorización.

Respuesta Clínica:

Respuesta ACR: El porcentaje de pacientes tratados con OHRENCIA® que alcanzaron respuestas ACR 20, 50, y 70 y respuesta clínica mayor (definida al alcanzar una respuesta ACR 70 por un periodo continuo de 6 meses) en los Estudios I, III, IV y VI se muestran en la Tabla 2. Las tasas de respuestas a los 6 y 12 meses en el Estudio II para el grupo de 10 mg/kg fue similar al grupo de OHRENCIA® en el Estudio III.

En los Estudios III y IV, se observó mejoría en las tasas de respuesta ACR 20 en comparación con placebo, en la evaluación del día 15, después de la administración de la primera dosis y se mantuvo durante el periodo doble ciego del estudio. En el estudio VI, la mejoría en la tasa de respuesta ACR 20 en pacientes tratados con OHRENCIA® más MTX en comparación de los pacientes tratados con MTX más placebo se observó a los 29 días y se mantuvo durante el transcurso del estudio doble ciego.

La respuesta ACR 50 con OHRENCIA® fue significativamente mayor que con placebo en los meses 2 y 3, respectivamente, para los Estudios III y IV, con mejora continua en la tasa de respuesta ACR 20 durante el periodo doble ciego (mes 12 en el Estudio III y mes 6 en el Estudio IV). En los periodos controlados con placebo en los Estudios II, III y VI, las tasas de respuesta de ACR se mantuvieron por 12 meses en los pacientes tratados con OHRENCIA®. En la extensión abierta no controlada, a largo plazo de los Estudios II, III, IV y VI, se observaron respuestas duraderas y sostenidas de ACR 20, 50 y 70 durante 7, 5, 5, y 2 años respectivamente en base a los análisis observados.

En el estudio II, la respuesta ACR fue evaluada a los 7 años con 31/43 (72%) de ACR 20, 25/43 (58%) respuesta ACR 50, y 19/43 (44%) respuesta ACR 70. En el estudio III, la respuesta ACR fue evaluada a los 5 años con 224/268 (84%) respuesta ACR 20, 165/20 (61%) de respuesta ACR 50, y 107/270 (40%) respuesta ACR 70. En el estudio IV, la respuesta ACR fue evaluada a los 5 años con 66/89 (74%) respuesta ACR 20, 45/88 (51%) respuesta ACR 50, y 21/91 (23%) respuesta ACR 70. En el estudio VI, la respuesta ACR fue evaluada a los 2 años con 196/219 (90%) de respuesta ACR 20, 169/217 (78%) de respuesta ACR 50, y 124/216 (57%) de respuesta ACR 70.

Se observó una mayor mejoría en todos los componentes de criterio de la respuesta ACR en los pacientes tratados con OHRENCIA® que en los pacientes tratados con placebo a los 6 (Estudio IV) y 12 meses (Estudio II y III). En el estudio VI, se observó una mayor mejoría en todos los componentes ACR a los 12 meses en pacientes tratados con OHRENCIA® más MTX que en aquellos pacientes tratados con MTX más placebo.

En el Estudio SC-I, OHRENCIA® administrado por vía subcutánea (SC) no fue inferior a las infusiones (IV) de OHRENCIA® con respecto a las respuestas ACR 20 durante 6 meses de tratamiento. Los pacientes tratados con OHRENCIA® SC también lograron respuestas ACR 50 y 70 similares a las de los pacientes que recibieron OHRENCIA® intravenosamente a 6 meses. No se observó diferencia en la respuesta clínica entre los 3 grupos de peso.

Tabla 2. Respuestas ACR en Estudios controlados con Placebo

* p < 0.05, OHRENCIA® vs. placebo u OHRENCIA® + MTX vs. MTX + placebo (estudio VI).

**† p < 0.01, OHRENCIA® vs. Placebo u OHRENCIA® + MTX vs. MTX + placebo (estudio VI).

***‡ p < 0.001, OHRENCIA® vs. Placebo u OHRENCIA® + MTX vs. MTX + placebo (estudio VI).

§ 95% CI: -4.2, 4.8 (basado en el margen pre-especificado de no inferioridad de -7.5%).

a 10 mg/kg.

b Dosis fija aproximadamente 10 mg/kg (ver Dosis y Vía de Administración).

c Los DMARDs concurrentes incluyeron uno o varios de los siguientes: MTX, azatioprina, cloroquina/hidroxicloroquina, oro, leflunomida, sulfasalazina, y anakinra.

d La respuesta clínica mayor se define al alcanzar una respuesta ACR 70 durante un periodo continuo de 6 meses.

e La remisión DAS28-PCR es definida como una puntuación DAS28-PCR < 2.6.

f Los datos por protocolo se presentan en la tabla. Para ITT; n = 736, 721 para OHRENCIA®, SC e IV respectivamente.

En SC-II, el criterio principal de valoración demostró no inferioridad de la respuesta ACR 20 a los 12 meses de tratamiento, el 64.8% (206/318) para el grupo de abatacept SC y el 63.4% (208/328) para el grupo de adalimumab SC; la diferencia de tratamiento fue de 1,8% [intervalo de confianza del 95% (IC): 5.6, 9.2] con respuestas comparables a lo largo del periodo de 24 meses. Los valores respectivos para ACR 20 a los 24 meses fue de 59.7% (190/318) para el grupo SC abatacept y 60.1% (197/328) para el grupo de adalimumab SC. Los valores respectivos para ACR 50 y ACR 70 a los 12 meses y 24 meses fueron consistentes y similar para abatacept y adalimumab como se muestra en la Figura 1.

Figura 1. ACR20, ACR 50 y ACR 70 tiempos de respuesta durante el periodo de 24 meses en el estudio SC-II: Todos los sujetos aleatorizados y tratados en el periodo de 24 meses.

En las extensiones a largo plazo de los Estudios I, III, IV, y VI, ACR 20, 50, y 70 respuestas observadas en el periodo de doble ciego se mantuvieron a través de 8 años, 5 años, 5 años, y 2 años, respectivamente, con el tratamiento a largo plazo de OHRENCIA® basado en el análisis como se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3: Respuesta Clínica observada en las extensiones a largo Plazo de los estudios abiertos

* Estudio 100 (Estudio I): Datos colectados a 8 años (12 meses ST + 7 años LP).

† Estudio 102 (Estudio III): Datos colectados a 5 años (12 meses ST + 4 años LP).

‡ Estudio 029 (Estudio IV): Datos colectados a 5 años (6 meses ST + 4,5 años LP).

§ Estudio 023 (Estudio VI: Datos colectados a 2 años (12 meses + 12 meses ST LP).

Entre los pacientes tratados con OHRENCIA® en el estudio III, 14% alcanzaron una respuesta clínica mayor, en comparación con 2% de los pacientes que recibieron placebo. Además, 6% de pacientes tratados con OHRENCIA® en este estudio de 12 meses alcanzaron una respuesta clínica mayor extendida (respuesta ACR 70 continua durante 9 meses) en comparación con 0.5% en pacientes que recibieron placebo. En el Estudio III, para los pacientes tratados con OHRENCIA® por más de 2 años incluyendo periodos doble ciegos y abiertos, el porcentaje de sujetos que alcanzaron una respuesta clínica mayor y una respuesta clínica mayor extendida se incrementó a 34.3% y 24.5%, respectivamente.

Los pacientes tratados con OHRENCIA® experimentaron una mayor mejora en la rigidez matutina que los pacientes que recibieron placebo.

Respuesta DAS28: La actividad de la enfermedad fue también evaluada empleando el Resultado de Actividad de Enfermedad 28 (DAS28). En los Estudios III y IV, el DAS28 promedio del nivel basal fue de 6.8 y 6.9 unidades, respectivamente, representando un grado mayor de actividad de la enfermedad. En el Estudio III, la mejora promedio en DAS28 en el mes 12 en los pacientes tratados con OHRENCIA® de 2.9 fue significativamente mayor que la mejora promedio de 1.5 observada en pacientes que recibieron placebo. La remisión definida por DAS28 se alcanzó en el 17% de los pacientes tratados con OHRENCIA® en comparación con el 2% de los pacientes que recibieron placebo a los 12 meses.

En el Estudio IV, en el mes 6, se observó una mejora significativa mayor en DAS28 en los pacientes tratados con OHRENCIA® que en los pacientes que recibieron placebo (reducción de 2.0 vs 0.7 unidades, respectivamente). La remisión definida por DAS28 se alcanzó en 10% de los pacientes tratados con OHRENCIA® en comparación con 1% de los pacientes que recibieron placebo a los 6 meses.

En el Estudio VI, los pacientes tratados con OHRENCIA® más MTX tuvieron una alta tasa de remisión de DAS28-PCR a los 12 meses que en aquellos tratados con MTX más placebo (Tabla 2). De los pacientes tratados con OHRENCIA® más MTX, quienes alcanzaron una remisión de DAS28-PCR, 54% no tenían articulaciones activas, 17% tenía alguna articulación activa, 7% tenían dos articulaciones activas, y 22% tenían tres o más articulaciones activas; se consideró como una articulación activa cuando se clasificó como dolorosa, inflamada, o ambas. En la extensión abierta de Estudio VI, el 58% de los pacientes mostró un bajo nivel de actividad de la enfermedad, medida por un DAS28-PCR < de 2.6 en dos años (ver Tabla 3).

En el Estudio SC-II, la media ajustada del cambio de DAS28- PCR fue -2.35 (SE 0.08) [95% CI: -2.51, -2.19] y -2.33 (SE 0.08) [IC del 95%: -2,50, -2,17] en el grupo de abatacept SC y el grupo de adalimumab, respectivamente, a 24 meses, con cambios similares en el tiempo. La proporción de sujetos que lograron la remisión definida como una puntuación DAS28-PCR de < 2,6 fue 50.6% (127/251) [IC 95%: 44.4, 56.8] en el grupo SC abatacept y 53.3% (130/244) [95% IC : 47.0, 59.5] en el grupo de adalimumab a 24 meses.

Respuesta radiográfica: Se evaluó radiográficamente el daño estructural a las articulaciones en un periodo de 2 años en el Estudio III. Los resultados fueron medidos utilizando la escala total de Sharp modificada por Genant (TSS) y sus componentes, la escala de erosión y la escala de Disminución del Espacio Articular (JSN). El TSS promedio a nivel basal fue de 31.7 en los pacientes tratados con OHRENCIA® y 33.4 en pacientes que recibieron placebo. En el primer año, los pacientes recibieron OHRENCIA® o placebo de modo doble ciego. OHRENCIA®/MTX inhibieron la progresión del daño estructural en comparación con placebo/MTX después de 12 meses de tratamiento así como se observa en la Tabla 4.

La inhibición de la progresión del daño estructural con OHRENCIA® fue observada independientemente de la duración de la enfermedad (menos de 2 años, 2 a 5 años, 5 a 10 años, y más de 10 años).

Tabla 4: Cambios Radiográficos Promedio a los 12 Meses en el Estudio III

a Basado en análisis no paramétrico.

En la extensión abierta del Estudio III, el 75% (n = 324) de los pacientes aleatorizados inicialmente a OHRENCIA®/MTX fueron evaluados radiográficamente por TSS. Después de 2 años de tratamiento con OHRENCIA®/MTX, se observó la inhibición de la progresión del daño estructural. El 50% de los pacientes no tuvieron progresión del daño estructural definido como un cambio en el TSS de cero o menos en 2 años. El 86% de los pacientes sin progresión radiográfica después de 1 año de tratamiento con OHRENCIA®/MTX, no tuvo progresión en 2 años. Para los pacientes tratados con OHRENCIA®/MTX, el cambio promedio en TSS del año 1 al año 2 fue 57% menor que el cambio promedio en TSS de la línea basal al año 1.

Con base a las evaluaciones anuales, se observó una disminución de la progresión radiográfica en las 3 escalas; el mayor decremento fue observado en el primer año de tratamiento con abatacept en los periodos no controlados, abiertos, a largo plazo. Después de 5 años de tratamiento con OHRENCIA®/MTX, 45% de los pacientes no mostraron progresión radiográfica basada en un cambio en el TSS de cero o menos en comparación con la línea base.

En el estudio VI, el cambio promedio en el TSS a los 12 meses fue poco significativo en pacientes tratados con OHRENCIA® más MTX comparado con aquellos pacientes tratados con MTX más placebo.

En la extensión del estudio VI abierto, la progresión del daño estructural en los pacientes tratados con OHRENCIA®/MTX se redujo aún más en el segundo año de tratamiento.

En el primer año de tratamiento 61% de los pacientes tratados con OHRENCIA®/MTX había continuado con una inhibición del daño estructural comparado con el 53% de los pacientes tratados con metotrexato más placebo. En el segundo año de tratamiento con OHRENCIA®/MTX, 57% de los pacientes tratados con OHRENCIA®/MTX había continuado con una inhibición del daño estructural a los 24 meses comparado con el 44% de los pacientes que recibieron inicialmente placebo más metotrexato y que cambiaron a la combinación de OHRENCIA®/MTX al mes 12.

En el Estudio SC-II, el daño articular estructural se evaluó radiográficamente y se expresó como un cambio desde la línea base usando la TSS modificada por van der Heijde y sus componentes, la puntuación de la erosión y la puntuación JSN se muestra en la Tabla 5. La proporción de sujetos sin progresión radiográfica, definida en la puntación total como un cambio de la línea base <= cambio detectable más pequeño (SDC) (2.2) en los grupos de abatacept SC y adalimumab, respectivamente, en el mes 12 fue [IC del 95%: 84,1, 91,5] 87,8% (259/295) y 88,6% [IC del 95%: 84.9, 92.2] (263/297) y en el mes 24 fue del 84,8% (218/257) [IC del 95%: 80,4, 89,2] y el 83,8% (218/260) [IC del 95%: 79,4 , 88.3]. Se observó una inhibición similar de daño radiológico en ambos grupos de tratamiento hasta 24 meses.

Tabla 5: Estudio SC-II. Cambio del promedio radiográfico desde el inicio (DE)a hasta 12 y 24 meses

a DE=Desviación estándar.

b Diferencia de tratamiento estimado y 95% de CI.

A los 12 meses 61% (148/242) de los pacientes tratados con abatacept más metotrexato y 53% (128/242) de los pacientes tratados con metotrexato más placebo no tuvieron progresión (cambio desde el nivel basal en TSS ≤ 0). Entre los pacientes incluidos en el periodo de 12 meses de estudio abierto, la progresión del daño estructural fue menor en aquellos que recibieron abatacept más metotrexato continuamente (por 24 meses) en comparación con los pacientes que recibieron inicialmente metotrexato más placebo (12 meses) y fueron cambiados a abatacept más metotrexato por los siguientes 12 meses. De estos pacientes, 57% (121/213) quienes recibieron abatacept más metotrexato de forma continua y 44% (84/192) de los pacientes que recibieron inicialmente metotrexato y cambiaron a la combinación con abatacept, no mostraron progresión.

Respuesta de la función física: La mejoría de la función física fue medida por el Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de Salud (HAQ-DI) en los Estudios III, IV, V y VI y un HAQ-DI modificado en el Estudio II. En los estudios II-V, OHRENCIA® demostró una mejora significativamente mayor a partir de la evaluación basal que placebo en HAQ-DI, y una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con OHRENCIA® en comparación con placebo mostraron una mejora clínicamente significativa (reducción en HAQ-DI de ≥ 0.3 unidades a partir de la evaluación basal). En el estudio VI, se observó una mejora significativamente mayor a partir de la evaluación basal en HAQ-DI en pacientes tratados con OHRENCIA® más MTX comparado con pacientes tratados con MTX más placebo, y significativamente más pacientes del grupo OHRENCIA® más MTX comparado con los del grupo MTX más placebo alcanzaron una mejora clínica significativa a los 12 meses. En el Estudio SC-I, la mejoría evaluada por HAQ-DI a los 6 meses y a través del tiempo con respecto a la basal fue similar entre la administración subcutánea e intravenosa. En el Estudio SC-II, la mejora del promedio de la línea basal por HAQ-DI a los 24 meses y a través del tiempo fue similar entre OHRENCIA® SC y adalimumab.

En el Estudio III, entre los que respondieron a HAQ en el mes 12, 88% mantuvo la respuesta al mes 18, y 85% mantuvo la respuesta al mes 24. Los resultados de los Estudios II-IV se muestran en la Tabla 6. Durante el periodo abierto de los Estudios II, III, IV y VI, la mejora de la función física se mantuvo durante 7 años, 5 años, 5 años, y 2 años, respectivamente.

Tabla 6. Mejora Promedio desde la Línea Basal en el Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de Salud (HAQ-Dl)

** p < 0.01, OHRENCIA® vs. placebo.

*** p < 0.001, OHRENCIA® vs. placebo.

a 10 mg/kg.

b Dosis fija aproximadamente 10 mg/kg (ver Dosis y Vía de Administración).

c DMARDs concurrentes incluyeron uno o varios de los siguientes: MTX, azatioprina, cloroquina/hidroxicloroquina, oro, leflunomida, sulfasalazina y anakinra.

d Cuestionario Modificado de Evaluación de Salud; 0 = mejor, 3 = peor; 8 preguntas; 8 categorías: vestirse y asearse, levantarse, comer, andar, higiene, alcanzar objetos, agarrar objetos y desempeñar actividades.

e Cuestionario de Evaluación de Salud; 0 = mejor, 3 = peor; 20 preguntas; 8 categorías: vestirse y asearse, levantarse, comer, andar, higiene, alcanzar objetos, agarrar objetos y desempeñar actividades.

f Reducción en HAQ-DI de 0.3 ≥ unidades a partir de línea basal.

Resultados relacionados con la salud y calidad de vida: La calidad de vida relacionada con la salud fue evaluada mediante cuestionario SF-36 a los 6 meses en los Estudios II, III y IV y a los 12 meses en los Estudios II y III. En estos estudios, se observó una mejora clínica y estadísticamente significativa en el grupo OHRENCIA® en comparación con el grupo placebo en los 8 dominios de SF-36 (4 dominios físicos: función física, papel funcional, dolor corporal, salud general; y 4 dominios mentales: vitalidad, función social, papel emocional, y salud mental), así como el Resumen de Componentes Físicos (RCF) y el Resumen de Componentes Mentales (RCM). En el Estudio VI, se observó una mejoría a los 12 meses en el grupo de OHRENCIA® más MTX en comparación con el grupo de MTX más placebo en ambos resúmenes, RCF y RCM, y se mantuvo hasta los 24 meses.

En los Estudios III y IV, se midió la fatiga por una Escala Análoga Visual de Fatiga validada, y se evaluaron los problemas de sueño mediante Índice de Problemas de Sueño (SPI) del Estudio de Desenlaces Médicos en el Módulo de Sueño. A los 12 meses y 6 meses, en los Estudios III y Estudio IV, respectivamente, se observaron reducciones estadísticamente significativas de fatiga y problemas de sueño, en pacientes tratados con OHRENCIA® en comparación con pacientes tratados con placebo. En el Estudio VI, se observó una gran reducción en los niveles de fatiga a los 6 y 12 meses en los pacientes tratados con OHRENCIA® más MTX que en aquellos pacientes tratados con MTX más placebo. En el tratamiento abierto con OHRENCIA®, los resultados de mejoras relacionadas a la salud y la calidad de vida se han mantenido hasta por más de 4 años.

Ensayos clínicos adicionales en artritis reumatoide en adultos:

Estudio VII: Abatacept o infliximab versus placebo. Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, para evaluar la seguridad y eficacia de abatacept o infliximab versus placebo en pacientes con una respuesta inadecuada al metotrexato (Estudio VII, Estudio IM101043). Los pacientes del Estudio VII recibieron la misma dosis fija de abatacept que en los Estudios III-VI o 3 mg/kg de infliximab o placebo durante 6 meses. El Estudio VII continuó por 6 meses más con los grupos de abatacept e infliximab únicamente. El desenlace primario fue el cambio promedio en actividad de la enfermedad en pacientes tratados con abatacept en comparación con pacientes tratados con placebo a los 6 meses, con una evaluación subsecuente doble ciego de la seguridad y eficacia de abatacept e infliximab a los 12 meses. El número de pacientes aleatorizados fue de 156 a abatacept, 165 a infliximab, y 110 a placebo. En el Estudio VII, los cambios promedio del DAS28 desde el inicio a los meses 6 a 12 se muestran en la tabla 7, así como los porcentajes de pacientes que alcanzaron DAS28 definidos con baja actividad de la enfermedad y remisión. La mayor mejoría (p < 0.001) en DAS28 se observó con abatacept e infliximab en comparación con placebo a seis meses en la porción controlada con placebo del ensayo; los resultados entre los grupos de abatacept e infliximab fueron similares. Se observó una mayor mejoría a los 12 meses con abatacept. Las respuestas ACR en el Estudio VII fueron consistentes con la puntuación DAS28.

El periodo de etiqueta abierta del Estudio VII proporcionó una evaluación de la habilidad de abatacept de mantener la eficacia para sujetos originalmente aleatorizados a abatacept y la respuesta de eficacia de aquellos sujetos que fueron cambiados a abatacept después del tratamiento con infliximab. La reducción desde el inicio en la puntuación DAS28 al día 365 (3.06) se mantuvo hasta el día 729 (3.34) en aquellos pacientes que continuaron con abatacept. En aquellos pacientes que inicialmente recibieron infliximab y después cambiaron a abatacept, hubo una mejoría en la puntuación DAS28 promedio al día 729 (3.07) en relación con el día 365 (3.88).

Tabla 7. Puntuación de Actividad de la Enfermedad 28 (DAS28 VSR) Resultados del Estudio VII

Nota: Pruebas de hipótesis realizadas sólo en el desenlace primario cambio promedio en DAS28 al mes 6.

*** p < 0.001 en comparación con placebo.

a Placebo administrado únicamente por seis meses.

A los 6 meses, los eventos adversos graves considerados como relacionados con el tratamiento fueron del 1.9% (3 pacientes) en el grupo de abatacept, 4.8% (8) en el grupo de infliximab, y 2.7% (3) en el grupo de placebo. La frecuencia de infecciones graves fue del 1.3% (2) en el grupo de abatacept, 2.4% (4) en el grupo de infliximab, y 0.9% (1) en el grupo de placebo. La frecuencia de eventos adversos infusionales agudos fue del 5.1% (8) en el grupo de abatacept, 18.2% (30) en el grupo de infliximab, y 10.0% (11) en el grupo de placebo. A los 12 meses, los eventos adversos graves considerados en general como relacionados con el tratamiento fueron del 3.2% (5) en el grupo de abatacept y de 8.5% (14) en el grupo de infliximab. La frecuencia de infecciones graves fue del 1.3% (2) en el grupo de abatacept y 6.1% (10) en el grupo de infliximab, con un total de 5 infecciones oportunistas graves en el grupo de infliximab y ninguna en el grupo de abatacept. En relación con los valores anormales de laboratorio a los 6 meses, se desarrollaron anticuerpos antinucleares en el 1.7% (2) del grupo de abatacept, 32.2% (38) del grupo de infliximab, y 4.9% (4) del grupo de placebo.

Estudio VIII:

Seguridad de abatacept en pacientes con o sin periodo de lavado del tratamiento previo con bloqueadores del TNF: Se realizó un estudio abierto de abatacept con DMARDs no biológicos en pacientes con AR activa que tuvieron una respuesta inadecuada al tratamiento previo con inhibidores del TNF (periodo de lavado de al menos 2 meses; n = 449) o actual (sin periodo de lavado n = 597) (Estudio VIII, Estudio IM101064). El desenlace primario, incidencia de eventos adversos, eventos adversos graves, y suspensiones por eventos adversos durante 6 meses de tratamiento, fueron similares entre los pacientes que al momento de la inclusión eran usuarios previos y actuales de bloqueadores del TNF; asimismo, la frecuencia de infecciones graves fue semejante en ambos grupos. Los resultados del Estudio VIII respaldan la transición del tratamiento con un agente bloqueador del TNF a tratamiento con OHRENCIA® en la próxima dosis programada del tratamiento con el agente bloqueador del TNF.

Estudios de Autoinyector: En el subestudio de extensión abierta de SC-I, los pacientes que estaban recibiendo 125 mg de abatacept SC administrado semanalmente a través de la jeringa prellenada durante al menos 3 meses, fueron cambiados para recibir 125 mg de abatacept SC administrado semanalmente a través del autoinyector prellenado durante 12 semanas. La media geométrica ajustada de abatacept en estado de concentración mínima constante (Cminss) era 25,3 mg/mL para el autoinyector prellenado SC y 27,8 mg/mL para la jeringa prellenada SC con una proporción de 0,91 [IC del 90%: 0,83, 1,00]. Durante el periodo del estudio de 12 semanas con el autoinyector prellenado SC, el 1,9% (2/103) de los pacientes tuvieron reacciones locales en el lugar de inyección.

Ensayos clínicos en artritis idiopática juvenil: La seguridad y eficacia de OHRENCIA® en niños con artritis idiopática Juvenil (AIJ) poliarticular fueron evaluadas en un estudio de tres partes (IM101033, AWAKEN) incluyendo una extensión de etiqueta abierta. Pacientes de 6 a 17 años de edad (n = 190) con AIJ poliarticular con actividad moderada a grave que tuvieron una respuesta inadecuada a uno o más DMARDs, tales como MTX o bloqueadores del TNF, fueron tratados. Los pacientes tenían una duración de la enfermedad de aproximadamente 4 años con actividad moderada a grave al entrar al estudio, determinado mediante los conteos iniciales de articulaciones activas (promedio, 16) y articulaciones con pérdida de movilidad (promedio, 16); los pacientes tuvieron niveles elevados de proteína C reactiva (PCR) (promedio, 3.2 mg/dL) y VSG (promedio, 32 mm/h). Los pacientes incluidos tenían subtipos de AIJ que al inicio de la enfermedad incluían: Oligoarticular (16%), Poliarticular (64%; 20% fueron positivos al factor reumatoide), y Sistémico (20%). Al ingreso en el estudio, 74% de los pacientes estaban recibiendo MTX (dosis promedio, 13.2 mg/m2 por semana) y se mantuvieron con una dosis estable de MTX (aquéllos que no recibieron MTX no comenzaron tratamiento de MTX durante el estudio).

En el Periodo A (4 meses, etiqueta abierta, inducción), los pacientes recibieron 10 mg/kg (máximo de 1000 mg por dosis) por vía intravenosa en los días 1, 15, 29, y mensualmente de ahí en adelante. La respuesta fue evaluada utilizando la definición de mejoría ACR Pediátrica 30, definida como un ≥ 30% de mejoría en al menos 3 de las 6 variables principales de AIJ y ≥ 30% de empeoramiento en no más de 1 de las 6 variables principales de AIJ. Los pacientes que demostraron una respuesta ACR Pedi 30 al final del Periodo A fueron aleatorizados a la fase doble ciego (Periodo B) y recibieron OHRENCIA® o placebo durante 6 meses o hasta la reactivación de la enfermedad. Se definió reactivación de la enfermedad como un ≥ 30% de empeoramiento en al menos 3 de las 6 variables principales de AIJ con un ≥ 30% de mejoría en no más de 1 de las 6 variables principales de AIJ; ≥ 2 cm de empeoramiento de la Evaluación Global de Médicos o Padres fue necesaria si cualquiera era utilizada como 1 de las 3 variables principales de AIJ usadas para definir reactivación, y empeoramiento en ≥ 2 articulaciones fue necesario si el número de articulaciones activas o articulaciones con limitación de movimiento era usada como 1 de las 3 variables principales de AIJ utilizadas para definir reactivación.

En la conclusión del Periodo A, las respuestas pediátricas ACR 30/50/70 fueron del 65%, 50%, y 28%, respectivamente. Las respuestas ACR 30 pediátricas fueron similares en todos los subtipos de AIJ estudiados.

Durante la fase aleatorizada de retiro doble ciego (Periodo B), los pacientes tratados con OHRENCIA® experimentaron significativamente menos reactivación de la enfermedad en comparación con los pacientes tratados con placebo (20% vs 53%); IC 95% de la diferencia (15%, 52%). El riesgo de reactivación de la enfermedad entre los pacientes que continuaron con OHRENCIA® fue menor de un tercio que el riesgo para los pacientes retirados del tratamiento con OHRENCIA® (tasa de riesgo = 0.31, IC 95% [0.16, 0.59]).

Entre los pacientes que recibieron OHRENCIA® a lo largo del estudio (Periodo A, Periodo B, y el Periodo C de extensión de etiqueta abierta), la proporción de respondedores por ACR pediátrico 30/50/70 han permanecido consistente durante 31 meses.

CONTRAINDICACIONES: OHRENCIA® no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a OHRENCIA® o a cualquiera de sus componentes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios en mujeres embarazadas. OHRENCIA® puede utilizarse en embarazo solamente si es estrictamente necesario.

El abatacept puede atravesar la placenta hacia suero de los recién nacidos de mujeres tratadas con abatacept durante el embarazo. En consecuencia, estos recién nacidos pueden estar en mayor riesgo de infección. La seguridad de la administración de vacunas vivas en los bebés expuestos a abatacept en el útero es desconocida. La administración de vacunas vivas a los bebés expuestos a abatacept en el útero no se recomienda durante 10 semanas después de la última exposición de la madre a abatacept durante el embarazo.

Se ha mostrado que abatacept está presente en leche de rata. Se desconoce si abatacept es excretado en leche humana. A las madres se les debe dar instrucciones de no amamantar si están recibiendo OHRENCIA®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia Clínica en Adultos con AR: En cinco ensayos clínicos pivotales, controlados con placebo IV, con 1955 pacientes con OHRENCIA® y 989 pacientes con placebo (IM101102, IM101100, IM101029, IM101031 y IM101101). La mayoría de los pacientes estaban tomando MTX (81.9% con OHRENCIA®, 83.3% con placebo). Otros medicamentos concomitantes incluyeron: AINEs (83.9% con OHRENCIA®, 85.1% con placebo); corticosteroides sistémicos (74.7% con OHRENCIA®, 75.8% con placebo); DMARD no biológico, en la mayoría de los casos cloroquina/hidroxicloroquina, leflunomida y/o sulfasalazina (26.9% con OHRENCIA®, 32.1% con placebo); agentes antagonistas del TNF, principalmente etanercept (9.4% con OHRENCIA®, 12.3% con placebo); y anakinra (1.1% con OHRENCIA®, 1.6% con placebo).

OHRENCIA® se ha estudiado en pacientes con artritis reumatoide activa en seis estudios controlados con placebo IV con 2111 pacientes con OHRENCIA®, 1099 pacientes con placebo. Los estudios doble ciego, controlados con placebo tuvieron ya sea una duración de 6 meses (414 pacientes con OHRENCIA®, 243 pacientes con placebo) o bien de 1 año (1697 pacientes con OHRENCIA®, 856 pacientes con placebo).

En estudios clínicos controlados con placebo IV con OHRENCIA®, las reacciones farmacológicas adversas (eventos adversos por lo menos posiblemente relacionados de manera causal con el tratamiento) fueron reportadas en 51.8% de los pacientes tratados con OHRENCIA® y 46.4% de pacientes tratados con placebo. Las reacciones farmacológicas adversas más frecuentemente reportadas (≥ 5%) entre pacientes tratados con OHRENCIA® fueron cefalea y náusea. El porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas fue el 3.3% de los pacientes tratados con OHRENCIA® y 2.0% de los pacientes tratados con placebo.

Se enlistan abajo las reacciones farmacológicas adversas de mayor frecuencia (diferencia > 0.2%) en pacientes tratados con OHRENCIA® en comparación con los pacientes tratados en seis estudios controlados con placebo IV. También se describen las reacciones farmacológicas adversas de los estudios clínicos relacionados causalmente por OHRENCIA®, mostrada por órganos, sistemas y frecuencia. La lista se presenta por aparatos y sistemas, y frecuencia, utilizando las siguientes categorías: muy comunes; (≥ 10%); comunes (≥ 1 < 10%); poco comunes (≥ 0.1% < 1%); raros (≥ 0.01% < 0.1%).

Reacciones Adversas en Estudios Clínicos Controlados con Placebo.

Infecciones: En los estudios controlados con placebo IV, se reportaron infecciones por lo menos posiblemente relacionadas con el tratamiento en 23.2% de los pacientes tratados con OHRENCIA® y en 19.5% de los pacientes que recibieron placebo.

Infecciones graves por lo menos posiblemente relacionadas con el tratamiento fueron reportadas en 1.8% de pacientes tratados con OHRENCIA® y en 1.1% de pacientes que recibieron placebo. Las infecciones graves reportadas con mayor frecuencia (0.1-0.4%) por lo menos posiblemente relacionadas al tratamiento con OHRENCIA® fueron neumonía, celulitis, infección localizada, infección del tracto urinario, bronquitis, diverticulitis, y pielonefritis aguda (ver Precauciones generales).

En ensayos clínicos doble ciego y abiertos en 6028 pacientes tratados con OHRENCIA® durante 16,671 pacientes-año, la tasa de incidencia de infecciones graves fue de 2.5 por 100 pacientes-año, y la tasa de incidencia anual se mantuvo estable durante los 7 años de tratamiento.

Neoplasias malignas: En estudios clínicos controlados con placebo IV, se reportaron neoplasias malignas en 29 de los 2111 pacientes tratados con OHRENCIA® observados durante 1829 paciente-años, y en 12 de los 1099 pacientes tratados con placebo observados durante 849 paciente-años (ver Precauciones Generales: Malignidades).

En ensayos clínicos doble ciego y abiertos en 6028 pacientes tratados con OHRENCIA® durante 16,671 pacientes-año, la tasa de incidencia de enfermedades malignas fue de 1.35 por 100 pacientes-año, y las tasas de incidencia anual se mantuvieron sin cambios durante los 7 años de tratamiento. Las tasas de incidencia por 100 pacientes-año fueron 0.64 para cáncer de piel no melanomatoso, 0.62 para neoplasias sólidas y 0.10 para neoplasias hematológicas. El cáncer en órgano sólido reportado con más frecuencia fue cáncer de pulmón (0.14 por 100 pacientes-año), y la neoplasia hematológica más común fue linfoma (0.06 por 100 pacientes-año) y las tasas de incidencia anual se mantuvieron sin cambios durante los 7 años de tratamiento. La tasa de incidencia no se incrementó para el total de enfermedades malignas, por tipo principal (cáncer de piel no melanomatoso, tumores sólidos y malignidades hematológicas), o para tipos de tumor individual en el periodo doble ciego y abierto comparada con la experiencia doble ciego. El tipo y patrón de neoplasias reportados durante el periodo abierto de los ensayos fueron similares a los reportados para la experiencia doble ciego. La tasa de incidencia de enfermedades malignas observadas fue consistente con la esperada en una población con artritis reumatoide pareada por edad y género.

Reacciones relacionadas con la infusión y reacciones de hipersensibilidad: En los estudios clínicos con OHRENCIA®, no fue requerido que los pacientes recibieran medicación previa a la infusión para prevenir reacciones de hipersensibilidad. Eventos agudos relacionados con la infusión (reportados dentro de 1 hora a partir del inicio de la infusión) en estudios AIM, ATTAIN y ASSURE. (Ver Información de eficacia de estudios clínicos) fueron más comunes en los pacientes tratados con OHRENCIA® que en los pacientes que recibieron placebo (9.8% en el caso de OHRENCIA®, 6.7% en el caso de placebo). Los eventos más frecuentemente reportados (> 1.0%) fueron mareo (2.1% para OHRENCIA®, 1.3% para placebo), cefalea (1.8% para OHRENCIA®, 1.2% para placebo), e hipertensión (1.2% para OHRENCIA®, 0.4% para placebo).

Los eventos agudos relacionados a la infusión que fueron reportados en > 0.1% y ≤ 1% de los pacientes tratados con OHRENCIA® incluyen síntomas cardiopulmonares, tales como hipotensión, disminución de la presión sanguínea, incremento de la presión sanguínea, y disnea; otros síntomas incluyeron náusea, enrojecimiento, urticaria, tos, hipersensibilidad, prurito, exantema, y sibilancias. La mayoría de estas reacciones fueron leves a moderadas. Una pequeña proporción de pacientes en ambos grupos de OHRENCIA® y placebo, descontinuaron el tratamiento debido a un evento agudo relacionado a la infusión. (0.4% para OHRENCIA®, 0.2% para placebo).

La aparición de anafilaxia fue rara en la experiencia con estudios clínicos abiertos, doble ciego, a largo plazo. La hipersensibilidad fue reportada de manera poco frecuente. Otros eventos potencialmente asociados con hipersensibilidad farmacológica, como hipotensión, urticaria y disnea, los cuales fueron poco comunes y generalmente ocurrieron dentro de 24 horas de la infusión de OHRENCIA®. (Ver Precauciones generales: Hipersensibilidad).

Reacciones adversas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): Dentro del estudio V (Ver Información de eficacia de estudios clínicos), hubo 37 pacientes con EPOC tratados con OHRENCIA® y 17 tratados con placebo. Los adultos con EPOC tratados con OHRENCIA® desarrollaron reacciones adversas con mayor frecuencia que los tratados con placebo (51.4% vs. 47.1%, respectivamente). Trastornos respiratorios ocurrieron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con OHRENCIA® que en los pacientes tratados con placebo (10.8% vs. 5.9%); esto incluyó exacerbación de EPOC y disnea. Un porcentaje mayor de pacientes con EPOC tratados con OHRENCIA® que con placebo, desarrolló una reacción adversa grave (5.4% vs. 0%), incluyendo exacerbación de EPOC (1 de 37 pacientes [2.7%]) y bronquitis (1 de 37 pacientes [2.7%]).

Eventos autoinmunes: La terapia con OHRENCIA® no se ha asociado a una mayor formación de anticuerpos antinucleares y anti ADN de doble cadena en comparación con el placebo.

La tasa de incidencia de eventos autoinmunes se mantuvo estable durante la fase abierta (1.83 por 100 pacientes-año) comparado con la experiencia a doble ciego (2.07 por 100 pacientes año). El evento autoinmune reportado como relacionado con mayor frecuencia durante la experiencia abierta fue psoriasis.

Inmunogenicidad: Los anticuerpos dirigidos contra la molécula de abatacept fueron determinados por ELISA en 3,985 pacientes con artritis reumatoide tratados hasta por 8 años con abatacept. Ciento ochenta y siete de 3877 (4.8%) pacientes desarrollaron anticuerpos contra abatacept durante el tratamiento. En pacientes a los que se les determinaron anticuerpos contra abatacept después de la suspensión de abatacept (> 42 días después de la última dosis), 103 de 1,888 (5.5%) fueron seropositivos.

En muestras con actividad confirmada a CTLA-4 se determinó la presencia de anticuerpos neutralizantes. Veintidós de 48 pacientes evaluables mostraron actividad neutralizante significativa. La relevancia clínica potencial de formación de anticuerpos neutralizantes es desconocida.

En general, no se observó una correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos con la respuesta clínica o la presencia de eventos adversos. Sin embargo, el número de pacientes que desarrollaron anticuerpos fue muy limitado para hacer una determinación definitiva.

Experiencia en estudios clínicos en artritis idiopática juvenil: En general, los eventos adversos en pacientes pediátricos fueron similares a los que se ven en adultos (ver Precauciones generales y Eventos adversos). OHRENCIA® se ha estudiado en 190 pacientes pediátricos de 6 a 17 años, con artritis idiopática juvenil poliarticular. La frecuencia de eventos adversos en el periodo de 4 meses de estudio abierto inicial fue 70%; ocurrieron infecciones en el 36% (ver Información de eficacia en Estudios clínicos). Las infecciones más comunes fueron infecciones del tracto respiratorio superior y nasofaringitis. Las infecciones se resolvieron sin secuelas y los tipos de infecciones fueron consistentes con los observados en la población de pacientes pediátricos ambulatorios. Los eventos adversos que ocurrieron con una prevalencia de al menos 5% fueron cefalea, náusea, diarrea, tos, fiebre y dolor abdominal.

Se notificaron un total de 6 eventos adversos durante los primeros 4 meses de tratamiento con OHRENCIA® (leucemia linfocítica aguda, quistes ováricos, varicela, reactivación de la enfermedad y desgaste de las articulaciones).

De los 190 pacientes con artritis idiopática juvenil, tratados con OHRENCIA® en el estudio, hubo un caso de reacción de hipersensibilidad (0.5%) un paciente interrumpió el tratamiento debido a las reacciones no consecutivas relacionadas con la infusión, que consistieron en bronco espasmo y urticaria. Durante los periodos A, B, y C, ocurrieron reacciones agudas relacionadas con la infusión con una frecuencia de 4%, 2% y 3%, respectivamente, y fueron consistentes con los tipos de reacciones reportados en adultos. (Ver Reacciones relacionadas con la infusión y reacciones de hipersensibilidad). Durante el tratamiento continuo en la fase de extensión abierta, los tipos de reacciones adversas fueron similares a las observadas en pacientes adultos, excepto por un solo paciente diagnosticado con esclerosis múltiple durante el tratamiento abierto.

Inmunogenicidad en los estudios clínicos de artritis idiopática juvenil: Se evaluaron los anticuerpos dirigidos contra la molécula completa de abatacept o a la porción CTLA-4 de abatacept mediante ELISA en pacientes con AIJ poliarticular después del tratamiento repetido con OHRENCIA®. La tasa de seropositividad en los pacientes que recibían tratamiento con abatacept fue del 0.5% (1/189) durante el periodo A; 13.0% (7/54) durante el periodo B; y 11.4% (17/149) durante el Periodo C. Para pacientes en el Periodo B que fueron aleatorizados a placebo (y por lo tanto, se retiraron del tratamiento por un máximo de 6 meses) la tasa de seropositividad fue del 40.7% (22/54). Los anticuerpos anti-abatacept fueron generalmente transitorios y de título bajo. La ausencia de metotrexato concomitante (MTX) no pareció estar asociada con una tasa mayor de seropositividad en los pacientes con placebo del Periodo B. La presencia de anticuerpos no se asoció con reacciones adversas o reacciones infusionales, o con cambios en la eficacia o concentraciones séricas de abatacept. De los 54 pacientes retirados de OHRENCIA® durante el periodo de doble ciego de hasta 6 meses, ninguno de ellos tuvo una reacción a la infusión al re-iniciar OHRENCIA®.

Experiencia Clínica en Pacientes sin tratamiento previo a MTX: Estudio VI fue un estudio clínico activo controlado en pacientes sin tratamiento previo con MTX (Ver Respuesta ACR). Los datos del estudio VI no se han integrado con los datos de seguridad que se han descrito anteriormente en esta sección, sin embargo, la experiencia de seguridad en pacientes sin tratamiento previo con MTX fue consistente con lo descrito anteriormente en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX o con un agente de inhibidor del TNF. El perfil de reacciones adversas observadas en los pacientes que recibieron MTX solo en el estudio VI fue el esperado, y las reacciones adversas observadas en los pacientes que recibieron MTX más OHRENCIA® fue similar a la de los pacientes que recibieron MTX solo.

Experiencia Postcomercialización: Se han reportado reacciones adversas durante el uso post-aprobación de OHRENCIA®. Debido a que estas reacciones son reportes voluntarios de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con OHRENCIA®. Durante la experiencia post-comercialización, las reacciones presentadas en la infusión sistémica fueron similares a la experiencia observada en los ensayos clínicos con OHRENCIA® IV con excepción de un caso de anafilaxia fatal. Se han recibido Informes post-comercialización de reacciones sistémicas de inyección después del uso de OHRENCIA® SC (por ejemplo, prurito, opresión en la garganta, disnea).

Experiencia en ensayos clínicos en pacientes adultos con AR tratados con abatacept subcutáneo: En general, las reacciones adversas en los pacientes adultos con RA tratados con abatacept subcutáneo fueron similares en tipo a las observadas en pacientes tratados con abatacept administrado por vía intravenosa (Ver Precauciones generales).

El estudio SC-I (IM101174) fue un estudio de no inferioridad doble simulación, doble ciego, aleatorizado que comparó la eficacia y seguridad de abatacept administrado por vía subcutánea (SC) después de una dosis de carga única intravenosa (IV) en sujetos con artritis reumatoide, que recibían metotrexato de base, y que experimentaron una respuesta inadecuada a MTX (MTX-IR) (ver Farmacocinética y farmacodinamia). La experiencia de seguridad e inmunogenicidad con OHRENCIA® SC fue consistente con la de los estudios intravenosos I-VI. Debido a la vía de administración, se evaluaron las reacciones en el sitio de la inyección y la inmunogenicidad, éstas se discuten en las secciones siguientes.

Estudio SC-II (IM101235, AMPLE) fue un estudio aleatorizado, cegado al investigador, de no inferioridad que compara la eficacia y seguridad de abatacept SC (sin dosis de carga IV) y adalimumab en pacientes con artritis reumatoide moderada a severamente activa, recibiendo metotrexato de fondo, y que experimentan una respuesta inadecuada a MTX (MTX IR) (ESTUDIOS CLÍNICOS EN ADULTOS CON ARTRITIS REUMATOIDE). La experiencia de seguridad con OHRENCIA® administración subcutánea fue consistente con estudio subcutáneo SC-I.

Reacciones en el Sitio de la Inyección en Paciente Adultos con RA Tratados con Abatacept SC: El Estudio SC-I comparó la seguridad de abatacept incluyendo las reacciones en el sitio de la inyección después de la administración subcutánea o intravenosa. La frecuencia general de reacciones en el sitio de la inyección fue de 2.6% (19/736) y 2.5% (18/721) para el grupo de abatacept SC y el grupo de abatacept IV (SC placebo), respectivamente. Todas las reacciones en el sitio de la inyección fueron descritas como leves a moderadas (hematoma, prurito, o eritema) y en general no necesitaron de la suspensión del fármaco.

El estudio SC-II comparó la seguridad de abatacept SC y adalimumab incluyendo reacciones en el sitio de la inyección después de la administración subcutánea. La frecuencia de las reacciones en el lugar de inyección fueron de 3.8% (12/318) y el 9.1% (30/328) a los 12 meses (p = 0,006) y 4.1% (13/318) y 10.4% (34/328) a los 24 meses de SC abatacept y adalimumab SC, respectivamente.

Inmunogenicidad en Pacientes adultos con RA Tratados con Abatacept SC: El Estudio SC-I comparó la inmunogenicidad a abatacept después de la administración subcutánea o intravenosa. La frecuencia general de inmunogenicidad a abatacept fue de 1.1% (8/725) y 2.3% (16/710) para los grupos subcutáneo e intravenoso, respectivamente. La tasa es consistente con la experiencia previa, y no hubo un efecto de la inmunogenicidad en la farmacocinética, seguridad, o eficacia.

Inmunogenicidad y Seguridad de la Administración de Abatacept SC como Monoterapia sin una Dosis de Carga IV (IM101173): Se realizó un estudio en el programa subcutáneo para determinar el efecto del uso de la monoterapia de OHRENCIA® en la inmunogenicidad después de la administración subcutánea sin una carga IV. Los resultados indicaron que no hubo diferencias en la frecuencia de inmunogenicidad después de 4 meses de tratamiento cuando OHRENCIA® fue administrado como monoterapia o en combinación con metotrexato (no se detectó inmunogenicidad en ningún grupo en el Mes 4: n = 49, OHRENCIA®; n = 51, OHRENCIA® más MTX). La seguridad observada en este estudio para OHRENCIA® administrado por vía subcutánea como monoterapia sin carga IV, también fue consistente con la observada en los otros estudios subcutáneos.

Inmunogenicidad y Seguridad de OHRENCIA® SC hasta la suspensión (tres Meses) y Reinicio del Tratamiento (IM101167): Se realizó un estudio en el programa subcutáneo para investigar el efecto la suspensión (tres meses) y el reinicio del tratamiento subcutáneo con OHRENCIA® en la inmunogenicidad. Hasta la suspensión del tratamiento subcutáneo con OHRENCIA®, el incremento en la tasa de inmunogenicidad fue consistente con el observado hasta la suspensión de OHRENCIA® administrado intravenosamente. Hasta el reinicio de la terapia, no hubo reacciones a la inyección y no hubo diferencia en la respuesta a la terapia en los pacientes que fueron retirados de la terapia subcutánea por hasta 3 meses en relación con los que se mantuvieron con terapia subcutánea, independientemente de si la terapia fue reintroducida con o sin una dosis de carga intravenosa. La seguridad observada en este estudio sin una dosis de carga IV también fue consistente con la observada en otros estudios.

Estudio SC-II:

Información de seguridad adicional para abatacept SC frente a adalimumab: Las evaluaciones de seguridad y daño estructural se realizaron a uno y dos años. El perfil de seguridad global con respecto a eventos adversos fue similar entre los dos grupos durante el periodo de 24 meses. Después de 24 meses, se reportaron reacciones adversas en el 41.5% (132/318) y 50% (164/328) de los pacientes que recibían adalimumab y abatacept respectivamente. Las reacciones adversas graves fueron reportadas en el 3.5% (11/318) y el 6,1% (20/328) del grupo respectivo. A los 24 meses, el 20.8% (66/318) del grupo de abatacept SC y el 25.3% (83/328) del grupo de adalimumab habían interrumpido el tratamiento.

A los 24 meses, el 1,6% (5/318) de los pacientes en el grupo de abatacept SC y el 4.9% (16/328) de los pacientes en el grupo de adalimumab suspendieron la terapia debido a eventos adversos graves. En SC-II, se reportaron infecciones graves en el 3.8% (12/318) de los pacientes tratados con abatacept SC semanalmente, ninguno llevó a la suspensión, y en el 5.8% (19/328) de los pacientes tratados con adalimumab SC cada dos semanas, lo que lleva 9 interrupciones en el periodo de 24 meses.

Los trastornos autoinmunes, de leves a moderados en gravedad, se reportaron en el 3.8% (12/318) de los pacientes en el grupo de abatacept SC y el 1.5% (5/328) de los pacientes en el grupo de adalimumab durante el periodo de 24 meses.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: En un estudio de carcinogenicidad en ratones, se observaron incrementos en la incidencia de linfomas malignos y tumores de glándulas mamarias (en hembras). La incidencia incrementada de linfomas y tumores mamarios observada en ratones tratados con abatacept puede estar relacionada con un control disminuido del virus de la leucemia de murino y virus de tumor mamario de ratón, respectivamente, en presencia de inmunomodulación de largo plazo. En un estudio de toxicidad de 1 año en monos cynomolgus, abatacept no fue asociado con ninguna toxicidad significativa relacionada con el fármaco. Efectos farmacológicos reversibles consistieron en disminuciones transitorias mínimas en inmunoglobulina G sérica y depleción linfoide mínima a grave de los centros germinales en el bazo y/o nódulos linfáticos. No se observó ninguna evidencia de linfomas ni cambios morfológicos pre-neoplásicos, a pesar de la presencia de un virus (linfocriptovirus) conocido por causar estas lesiones en monos inmunosuprimidos dentro del marco temporal de este estudio. No se observó mutagenicidad ni clastogenicidad con abatacept en un conjunto de estudios in vitro. En ratas, abatacept no tuvo ningún efecto adverso sobre la fertilidad de machos ni de hembras. La relevancia de estos resultados para el uso clínico de OHRENCIA® se desconoce.

Efectos Teratogénicos: Se encontró que abatacept no es teratogénico en ratones a dosis de hasta 300 mg/kg y en ratas y conejos a dosis de hasta 200 mg/kg diarios (29 veces la dosis de exposición en humanos de 10 mg/kg basada en el ABC de ratas y conejos). No se observaron eventos adversos en las crías de ratas que recibieron dosis de hasta 45 mg/kg de abatacept cada 3 días durante la gestación temprana y el periodo de lactancia (3 veces la dosis en seres humanos que reciben dosis de 10 mg/kg basadas en el ABC). Se observaron alteraciones de la función inmunológica en crías hembras de madres que recibieron dosis de 200 mg/kg (11 veces la dosis en seres humanos que reciben dosis de 10 mg/kg basada en el ABC), que consistieron en un incremento de 9 veces en la respuesta de anticuerpos dependientes del Linfocito T e inflamación de la tiroides en una cría hembra con respecto a 10 machos y 10 hembras evaluadas.

No se ha determinado si estos hallazgos indican un riesgo para desarrollar una enfermedad autoinmune en los humanos expuestos in utero a abatacept. Se demostró que abatacept atraviesa la placenta. Debido a que los estudios de reproducción animal no son siempre predictivos de la respuesta humana, OHRENCIA® deberá utilizarse durante el embarazo solamente si se requiere estrictamente. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han efectuado estudios formales de interacción farmacológica con OHRENCIA®.

La administración concurrente de un agente antagonista del TNF con OHRENCIA® se ha asociado con un incremento en el riesgo de infecciones graves. No se recomienda la terapia concurrente con OHRENCIA® y agentes antagonistas del TNF (ver Precauciones generales).

Existe experiencia insuficiente para evaluar la seguridad y eficacia de OHRENCIA® administrado concomitantemente con otras terapias biológicas como anakinra, y por lo tanto, no se recomienda dicho uso.

No se ha estudiado a OHRENCIA® en combinación con agentes que depleten los niveles de linfocitos. Dicha terapia combinada puede potenciar los efectos de OHRENCIA® en el sistema inmunológico (ver Precauciones generales: Efectos en el sistema inmunológico).

Efecto de otros fármacos sobre abatacept: La mayoría de los pacientes en estudios clínicos controlados con placebo IV recibieron concomitantemente DMARDs, AINEs y/o corticosteroides. La mayoría de los pacientes estaban tomando MTX. Otros DMARDs usados concomitantemente con menor frecuencia incluyen cloroquina/hidroxicloroquina, sulfasalazina y leflunomida. La experiencia es limitada con el uso abatacept en combinación con otros DMARDs como azatioprina, oro, y anakinra (ver Reacciones secundarias y adversas: Experiencia clínica). Análisis farmacocinéticos poblacionales revelaron que metotrexato (MTX), AINEs, corticosteroides, y agentes antagonistas del TNF no tienen influencia sobre la depuración de abatacept (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Resultados de Laboratorio: Basándose en los resultados de los estudios clínicos, no es necesario pruebas especiales de laboratorio además del cuidado médico y supervisión de los pacientes.

Prueba de Glucosa en Sangre: Los fármacos parenterales que contienen maltosa pueden interferir con las lecturas de los monitores de glucosa en sangre que utilizan tiras reactivas con glucosa dehidrogenasa pirroloquinolinequinona (GDH-PQQ). La GDH-PQQ basada en sistemas de monitoreo de glucosa puede reaccionar con la maltosa presente en OHRENCIA®, causando lecturas de glucosa en sangre falsamente elevadas durante el día de infusión. Los pacientes que requieren el monitoreo de glucosa en sangre deben ser aconsejados de considerar métodos que no reaccionen con la maltosa, como aquellos basados en la glucosa dehidrogenasa nicotina adenina dinucleótida (GDH-NAD), glucosa oxidasa o métodos de prueba de glucosa hexocinasa (ver Precauciones generales: Pruebas de glucosa en sangre).

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias y precauciones específicas del producto.

Combinación con Agentes Antagonistas del TNF: Existe poca experiencia con el uso de OHRENCIA® en combinación con agentes antagonistas del TNF (ver Farmacocinética y Farmacodinamia: Estudios Clínicos). En estudios clínicos controlados con placebo IV, en pacientes adultos con AR que reciben OHRENCIA® en combinación con terapia de agentes antagonistas del TNF, experimentaron más infecciones (24%) e infecciones graves (2.2%) comparado con pacientes tratados sólo con agentes antagonistas del TNF (19% y 0.8%, respectivamente). No se recomienda la terapia concurrente con OHRENCIA® y un agente antagonista del TNF (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Mientras se da la transición entre la terapia con agentes antagonistas del TNF y la terapia con OHRENCIA®, los pacientes deberán ser vigilados por si presentan signos de infección.

Hipersensibilidad: Se pueden observar reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento con cualquier proteína inyectable. Tales reacciones han sido reportadas con la administración de OHRENCIA® en estudios clínicos, en donde no fue requerido que los pacientes recibieran tratamiento previo a la infusión previamente para evitar reacciones de hipersensibilidad. La aparición de anafilaxia fue rara en la experiencia con estudios clínicos abiertos, doble ciego, a largo plazo. La hipersensibilidad fue reportada de manera poco frecuente. Otros eventos posiblemente relacionados con hipersensibilidad a fármacos, como hipotensión, urticaria y disnea, que ocurrieron dentro de las 24 horas después de la infusión de OHRENCIA®, fueron poco comunes. (Ver Reacciones relacionadas con la infusión y reacciones de hipersensibilidad).

Reacciones anafilácticas o anafilactoides pueden ocurrir después de la primera infusión y pueden ser potencialmente mortales. En la experiencia post-comercialización, se ha informado de un caso de anafilaxia fatal después de la primera infusión de OHRENCIA®. Si se produce una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica grave, la administración de IV o SC OHRENCIA® debe interrumpirse inmediatamente con la terapia adecuada instituida, y el uso de la marca se debe interrumpir de forma permanente. (Ver Reacciones relacionadas con la infusión y reacciones de Hipersensibilidad y Experiencia Postcomercialización).

Efectos sobre el sistema inmunológico: Existe la posibilidad que fármacos que afectan el sistema inmunológico, incluyendo OHRENCIA®, afecten las respuestas a vacunación y las defensas del huésped contra infecciones y enfermedades malignas.

Infecciones: Se han reportado infecciones graves, incluyendo sepsis y neumonía, en pacientes que reciben OHRENCIA®. Algunas de estas infecciones han sido fatales. Muchas de las infecciones graves ocurrieron en pacientes con terapia inmunosupresora concomitante la cual, además de la enfermedad subyacente, pudo predisponerlos aún más a infecciones. Los médicos deben tomar precauciones al considerar el uso de OHRENCIA® en pacientes con historia de infección recurrente o condiciones subyacentes que pueden predisponerlos a infecciones o infecciones crónicas, latentes o localizadas. Los pacientes que desarrollan una nueva infección mientras están sometidos al tratamiento con OHRENCIA® deben ser vigilados estrechamente. La administración de OHRENCIA® debe ser suspendida si un paciente desarrolla una infección grave (ver Reacciones secundarias y Adversas: Infecciones). Se ha observado una tasa mayor de infecciones graves en pacientes adultos con AR tratados concurrentemente con agentes antagonistas del TNF y OHRENCIA® (Ver Combinación con agentes Antagonistas del TNF).

En estudios clínicos controlados con placebo en adultos con AR, de 1955 pacientes tratados con OHRENCIA® y 989 pacientes que recibieron placebo, se reportaron dos casos de tuberculosis, uno en el grupo OHRENCIA® y uno en el grupo placebo. Cuando se tratan pacientes con terapias que modulan el sistema inmunológico, es apropiado evaluar hacer escrutinio de infección por tuberculosis, como fue el caso con los pacientes que participaron en estos estudios clínicos. OHRENCIA® no ha sido estudiado en pacientes con pruebas de escrutinio positivas para tuberculosis, y se desconoce la seguridad de OHRENCIA® en individuos con tuberculosis latente. Si un paciente presenta una prueba de escrutinio positiva para tuberculosis, debe ser tratado de acuerdo a la práctica médica estándar antes de la terapia con OHRENCIA®.

Las terapias antirreumáticas se han relacionado con reactivación de hepatitis B. Por lo tanto, antes de iniciar la terapia con OHRENCIA® debe efectuarse escrutinio para hepatitis viral de acuerdo con los lineamientos publicados. En estudios clínicos con OHRENCIA®, pacientes positivos a hepatitis en los estudios de escrutinio fueron excluidos del estudio.

Neoplasias: La función potencial de OHRENCIA® en el desarrollo de neoplasias en seres humanos se desconoce. Las frecuencias de neoplasias en los estudios clínicos controlados en adultos con AR contra placebo IV fueron similares para pacientes tratados con OHRENCIA® y pacientes tratados con placebo (1.4% y 1.1%, respectivamente) (ver Reacciones secundarias y adversas).

Inmunizaciones: No se deben administrar concurrentemente vacunas vivas con OHRENCIA® ni dentro de un periodo de 3 meses de su suspensión. No se cuentan con datos sobre la transmisión secundaria de infección por vacunas vivas a pacientes que reciben OHRENCIA®. No se cuentan con datos sobre los efectos de vacunaciones en pacientes que reciben OHRENCIA®. Los fármacos que afectan el sistema inmunológico, incluyendo OHRENCIA®, pueden limitar la efectividad de ciertas inmunizaciones. Se recomienda que los pacientes con artritis idiopática juvenil sean puestos al día con todas las inmunizaciones de acuerdo con los lineamientos de inmunización actuales antes de iniciar el tratamiento con OHRENCIA®. Los pacientes tratados con OHRENCIA® pueden recibir de manera concurrente las vacunas no vivas.

Las respuestas a la vacuna del neumococo y a la inactiva contra la influenza se han estudiado en los sujetos en tratamiento con OHRENCIA®. La vacunación con la vacuna estándar neumocócica 23-valente se estudió en sujetos sanos para evaluar el efecto de OHRENCIA® en la respuesta de anticuerpos a la vacuna neumocócica. Este estudio sugiere que OHRENCIA® puede debililtar la eficacia de la respuesta inmune, pero no inhibe significativamente la capacidad de los sujetos sanos para desarrollar una respuesta inmune clínicamente significativa o positiva pueden montar una respuesta inmune al menos de 2 veces por encima de la basal de producción de anticuerpos contra el polisacárido del neumococo. OHRENCIA® se evaluó en un estudio abierto en pacientes con AR donde se administró la vacuna neumocócica 23-valente. Después de la vacunación antineumocócica, la mayoría de los pacientes tratados con OHRENCIA® (62/112) fueron capaces de montar una respuesta inmune adecuada de al menos un aumento de 2 veces en los títulos de anticuerpos a la vacuna antineumocócica de polisacáridos.

OHRENCIA® también se evaluó en un estudio de etiqueta abierta en pacientes con artritis reumatoide a los que se les administró la vacuna contra el virus de la influenza estacional trivalente. Después de la vacunación de la gripe, 73 de 119 pacientes tratados con OHRENCIA® que no tenían niveles protectores de anticuerpos al inicio del estudio fueron capaces de montar una respuesta inmune adecuada de al menos un incremento de 4 veces en los títulos de anticuerpos a la vacuna antigripal trivalente.

Pruebas de glucosa en sangre: Los sistemas de monitoreo de glucosa que utilizan la glucosa deshidrogenasa pirroloquinolinequinona (GDH-PQQ) pueden reaccionar con la maltosa presente en OHRENCIA®, causando lecturas de glucosa en sangre falsamente elevadas durante el día de infusión. Los pacientes que requieren el monitoreo de glucosa en sangre deben ser aconsejados de considerar métodos que no reaccionen con la maltosa (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Uso pediátrico: OHRENCIA® está indicado para disminuir los signos y síntomas en pacientes pediátricos de 6 años y mayores con artritis idiopática juvenil con actividad moderada a grave. OHRENCIA® puede utilizarse como monoterapia o concomitantemente con metotrexato.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de OHRENCIA® en pacientes pediátricos menores de 6 años de edad. Por lo tanto, no se recomienda el uso de OHRENCIA® en pacientes menores de 6 años.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de OHRENCIA® en pacientes pediátricos para usos diferentes al tratamiento de la artritis idiopática juvenil.

Uso en Pacientes de Edad Avanzada: Un total de 323 pacientes de 65 años y más, incluyendo 53 pacientes de 75 años y más, recibieron OHRENCIA® en estudios clínicos. Se observó una eficacia similar en estos pacientes y en pacientes más jóvenes. La frecuencia de infecciones graves y enfermedades malignas entre pacientes tratados con OHRENCIA® mayores de 65 años fue más elevada que en el caso de los pacientes menores de 65 años. Puesto que existe una incidencia mayor de infecciones y malignidades en la población anciana en general, se deben tomar precauciones cuando se trata a los ancianos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis recomendada para pacientes adultos con AR: OHRENCIA® puede ser administrado como infusión intravenosa (IV) o por inyección subcutánea (SC).

Régimen de dosificación: Infusión intravenosa.

OHRENCIA® IV debe administrarse como infusión intravenosa durante 30 minutos utilizando la dosis basada en el peso corporal que se especifica en la Tabla 8. Después de la administración inicial, OHRENCIA® debe administrarse 2 y 4 semanas después de la primera infusión, y posteriormente cada 4 semanas. OHRENCIA® puede utilizarse como monoterapia o de manera concomitante con DMARDs diferentes a antagonistas del TNF.

Tabla 8. Dosis de OHRENCIA® para infusión intravenosa en adultos con AR

a Cada frasco ámpula proporciona 250 mg de abatacept para administración.

Régimen de dosificación: Subcutáneo. (Indicado sólo para la administración en adultos): OHRENCIA® SC debe ser administrado semanalmente a una dosis de 125 mg por inyección subcutánea independientemente del peso y puede ser iniciado con o sin una dosis IV de carga para los pacientes que inicien la terapia con una dosis de carga IV, OHRENCIA® debe ser iniciado con una infusión intravenosa administrada en base a la Tabla 8, seguida de la primera inyección subcutánea de 125 mg durante las siguientes 24 horas de la administración IV.

Para la transición de los pacientes de la terapia intravenosa con OHRENCIA® a la administración subcutánea, se debe administrar la primera dosis subcutánea en lugar de la siguiente dosis intravenosa programada.

Daño Renal, Daño hepático: OHRENCIA® no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No se pueden hacer recomendaciones de dosis (Ver Metabolismo y eliminación).

Uso en Pediatría y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y eficacia de OHRENCIA® en pacientes pediátricos menores de 6 años de edad. Por lo tanto, no se recomienda el uso de OHRENCIA® en pacientes menores de 6 años.

Artritis Idiopática Juvenil: Para el tratamiento de artritis idiopática juvenil, se utiliza una dosis calculada en base al peso corporal de cada paciente. La dosis recomendada de OHRENCIA® para pacientes de 6 a 17 años con artritis idiopática juvenil con peso menor a 75 kg es 10 mg/kg calculado en base al peso corporal del paciente en cada administración. Los pacientes que pesan 75 kg o más, deben recibir OHRENCIA® siguiendo el esquema de adultos, sin exceder una dosis máxima de 1,000 mg (Ver tabla 8). OHRENCIA® debe administrarse mediante infusión intravenosa de 30 minutos. Después de la administración inicial OHRENCIA® debe administrarse después de 2 y 4 semanas de la primera infusión y posteriormente cada 4 semanas. Cualquier cantidad del frasco ámpula que no se utilice debe ser desechado inmediatamente (ver Precauciones generales: Uso pediátrico).

Pacientes Geriátricos: No se requiere de ajuste de dosis (ver Precauciones generales).

Terapia Concomitante: El metotrexato, otros DMARDs no biológicos, corticosteroides, salicilatos, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINES), o analgésicos pueden utilizarse durante el tratamiento con OHRENCIA®.

Instrucciones para preparación y administración:

Preparación y administración: Infusión Intravenosa: Indicado para administración en artritis reumatoide y en artritis idiopática juvenil.

Utilice una técnica aséptica: OHRENCIA® se encuentra disponible en forma de polvo liofilizado en frascos ámpula para un solo uso, libre de conservador. Cada frasco ámpula de OHRENCIA® debe ser reconstituido con 10 mL de agua estéril para inyección. Inmediatamente después de la reconstitución, el producto debe ser diluido adicionalmente a 100 mL con inyección de cloruro de sodio al 0.9%. La infusión de la solución de OHRENCIA® totalmente diluida debe efectuarse en las siguientes 24 horas a partir de su preparación. La solución de OHRENCIA® totalmente diluida debe conservarse a temperatura ambiente (hasta 25°C) o bien refrigerada dentro de un rango de 2°C a 8°C antes de ser utilizada.

1) Ver Tabla 8 para la dosis y número de frascos ámpula de OHRENCIA® que se requieren. Cada frasco ámpula de OHRENCIA® proporciona 250 mg de abatacept para administración.

2) Reconstituya el polvo de OHRENCIA® en cada frasco ámpula con 10 mL de agua estéril para inyección utilizando la JERINGA DESECHABLE LIBRE DE SILICÓN INCLUIDA EN EL PRODUCTO (Ver Incompatibilidades en esta misma sección e Instrucciones especiales para el uso, manejo y disposición) y aguja de calibre 18-21. Remueva la sobretapa del frasco ámpula y limpie la parte superior con un algodón impregnado con alcohol. Inserte la aguja de la jeringa en el frasco a través del centro del tapón de caucho y dirija la corriente de agua estéril para inyección hacia la pared del frasco ámpula. No utilice el frasco si no existe vacío. Para minimizar la formación de espuma en las soluciones de OHRENCIA®, evite la agitación prolongada o vigorosa. NO AGITE. El frasco ámpula deberá ser agitado suavemente con movimientos giratorios hasta que el contenido esté completamente disuelto.

Una vez que el polvo liofilizado se ha disuelto por completo, el frasco ámpula debe ventilarse con una aguja para disipar cualquier espuma que pueda estar presente. La solución debe ser transparente, de incolora a color amarillo pálido. No la utilice si observa partículas opacas, decoloración u otras partículas extrañas. Después de la reconstitución, la concentración de abatacept en el vial será de 25 mg/mL.

3) La solución de OHRENCIA® reconstituida debe diluirse posteriormente a 100 mL conforme se indica a continuación. De una bolsa o frasco de infusión de 100 mL, retire un volumen de solución inyectable de cloruro de sodio al 0.9%, igual al volumen de los frascos ámpula de OHRENCIA® reconstituidos (para 2 frascos ámpula retire 20 mL, para 3 frascos ámpula retire 30 mL, para 4 frascos ámpula retire 40 mL). Añada lentamente la solución de OHRENCIA® reconstituida de cada frasco ámpula a la bolsa o al frasco de infusión utilizando una JERINGA DESECHABLE LIBRE DE SILICONA PROPORCIONADA CON CADA FRASCO ÁMPULA y mezcle suavemente. NO AGITE LA BOLSA O FRASCO. La concentración de la solución de OHRENCIA® totalmente diluida en la bolsa o en el frasco de infusión será aproximadamente 5, 7.5 ó 10 mg de abatacept por mL de solución dependiendo de si se utilizan 2, 3 ó 4 frascos ámpula de OHRENCIA®. Cualquier porción no usada en los viales deberá ser descartada inmediatamente.

4) Antes de la administración, la solución de OHRENCIA® debe someterse a una inspección visual para determinar si existe materia particulada y/o decoloración. Elimine la solución si se detecta alguna materia particulada y/o decoloración.

5) Toda la solución de OHRENCIA® totalmente diluida debe administrarse durante un periodo de 30 minutos, utilizando un equipo de infusión y un filtro estéril, no pirogénico, de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0.2 μm a 1.2 μm). (Ver Instrucciones Especiales para uso, manejo y disposición.)

6) La infusión que contiene la solución totalmente diluida de OHRENCIA® debe ser administrada dentro de las 24 horas de la reconstitución de los frascos ámpula de OHRENCIA®. La solución diluida de OHRENCIA® puede ser almacenada a temperatura ambiente controlada (20° C a 25° C) o a una temperatura entre los 2° C a 8° C antes de su uso.

7) OHRENCIA® no debe ser administrado por infusión concomitantemente en la misma línea intravenosa con otros agentes. No se han efectuado estudios de compatibilidad física ni bioquímica para evaluar la co-administración de OHRENCIA® con otros agentes.

Preparación y administración: Subcutáneo.

Indicado para la administración sólo en adultos.

OHRENCIA® SC, 125 mg/jeringa (jeringa prellenada y autoinyector prellenado) listo para usarse, no está diseñado para la infusión IV.

OHRENCIA® SC Inyección, está diseñado para usarse bajo la guía de un médico/profesional de la salud. Después de un entrenamiento adecuado en la técnica de inyección subcutánea, un paciente puede auto-inyectarse OHRENCIA® SC, si un médico/profesional de la salud determina que es apropiado. Los pacientes/cuidadores también pueden ser instruidos siguiendo los pasos que se indican en el instructivo incluido en la caja del medicamento.

Se debe inspeccionar visualmente que los productos farmacéuticos parenterales no contengan partículas ni decoloración antes de que sean administrados, siempre que la solución y el contendor lo permitan. No use las jeringas prellenadas o el autoinyector prellenado de OHRENCIA® SC si presentan partículas o decoloración. OHRENCIA® SC debe ser claro e incoloro a amarillo pálido. No deberá usarse ningún residuo remanente en la jeringa prellenada o en el autoinyector prellenado.

Los pacientes que usen OHRENCIA® para administración subcutánea deben ser instruidos para que se inyecten todo el volumen contenido en la jeringa o en el autoinyector (1.0 mL), la cual proporciona 125 mg de OHRENCIA®, de acuerdo con las instrucciones provistas en la sección para el paciente/cuidador.

Debe hacerse una rotación de los sitios de inyección y las inyecciones nunca deben ser administradas en áreas donde la piel sea delicada, dura o presente enrojecimiento o moretones.

Incompatibilidades:

Presentación IV: OHRENCIA® NO debe utilizarse con jeringas siliconizadas (Ver Instrucciones para preparación y administración).

Presentación SC: No aplica.

Instrucciones Especiales para uso, manejo y disposición:

Presentación IV: Para la reconstitución del polvo liofilizado de OHRENCIA® y su dilución subsecuente, sólo se debe utilizar jeringa libre de silicón proporcionada con cada frasco ámpula de OHRENCIA®. No utilice jeringas siliconizadas. Evite agitar de manera prolongada o vigorosa. El total de la solución de OHRENCIA® diluida completamente se debe administrar con un equipo para infusión y un filtro de baja unión a proteínas, no pirogénico, estéril (tamaño de poro de 0.2 a 1.2 μm). Ver Instrucciones para la preparación y administración.

Cualquier producto sin usar o material de desecho tendrá que desecharse de acuerdo a los requerimientos locales.

Presentación SC: El medicamento es para un solo uso. Después de retirar la jeringa prellenada o el autoinyector prellenado del refrigerador, se debe permitir que alcance la temperatura ambiente por 30 minutos antes de la inyección de OHRENCIA®. El proceso de atemperar no se debe acelerar en forma alguna, no usar el microondas o colocar la jeringa prellenada o el autoinyector prellenado en agua tibia. La jeringa o autoinyector no deben agitarse. Cualquier material, producto o residuo no utilizado debe desecharse de acuerdo con las normativas locales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han administrado dosis de hasta 50 mg/kg por vía intravenosa sin efecto tóxico aparente. En caso de sobredosificación, se recomienda que el paciente sea monitoreado para determinar la presencia de signos o síntomas de reacciones adversas y para poder iniciar un tratamiento sintomático apropiado.

DESCRIPCIÓN: OHRENCIA® (abatacept), un modulador selectivo de la co-estimulación, es una proteína de fusión soluble que está constituido por el dominio extracelular del antígeno 4 asociado con linfocitos T citotóxico humano (CTLA-4) enlazado a la porción Fc modificada (dominios bisagra, CH2, y CH3) de la inmunoglobulina humana G1. Abatacept es producido mediante tecnología de ADN recombinante en un sistema de expresión de células de mamífero. El peso molecular aparente de abatacept es de 92 kilodaltones.

Presentación IV:

OHRENCIA® Intravenoso: Se suministra como un polvo estéril, blanco, libre de conservadores, liofilizado para administración intravenosa. Después de la reconstitución con 10 mL de agua estéril para inyección, la solución de OHRENCIA® es clara, de incolora a amarillo pálido, con un rango de pH de 7.2 a 7.8.

Presentación SC: El producto farmacéutico para inyección subcutánea está disponible tanto en jeringa de vidrio prellenada (con guarda aguja de seguridad pasiva con extensores de aleta) así como en autoinyector prellenado, ambos desechables y de dosis única.

OHRENCIA® Subcutáneo: Se suministra como una solución Inyectable estéril, libre de conservadores, lista para usarse en inyección subcutánea. El producto farmacéutico para inyección subcutánea es suministrado en una jeringa de vidrio prellenada desechable de dosis única con o sin guarda aguja. Un exceso suficiente de abatacept es incorporado en cada jeringa para compensar las pérdidas aguja-jeringa, de tal forma que pueda entregarse 1.0 mL de solución con 125 mg de abatacept durante la administración subcutánea. La solución subcutánea es clara, incolora a amarilla pálida con un pH de 6.8 a 7.4.

Jeringa prellenada (con guarda aguja de seguridad pasiva con extensores de aleta): La jeringa de vidrio de tipo I tiene un tapón revestido y aguja de acero inoxidable fija (aguja calibre 29 con pared delgada, de ½ pulgada de longitud) cubierta con un protector de la aguja rígida. Cuando se utiliza en un ángulo de 45 grados, la inyección se aplica a una profundidad nominal de 9 mm.

Autoinyector prellenado: La jeringa de vidrio de tipo I tiene un tapón revestido y aguja de acero inoxidable fija (aguja calibre 27 con pared delgada, de ½ pulgada de longitud) cubierta con un protector de la aguja rígida. Cuando se utiliza en un ángulo de 90 grados, la inyección se aplica a una profundidad de 8 mm.

PRESENTACIONES:

Solución Inyectable-Intravenosa: Caja con un frasco ámpula con polvo liofilizado con 250 mg de abatacept y con una jeringa desechable.

Solución Inyectable-Subcutánea:

El producto farmacéutico para inyección subcutánea está disponible en dos tipos de dispositivos desechables:

Caja con una o cuatro jeringas prellenadas con 125 mg de abatacept de dosis única listas para usarse con guarda aguja.

Caja con 4 autoinyectores prellenados con 125 mg de abatacept de dosis única listos para usarse.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Solución Inyectable-Intravenosa: Protéjase de la luz. Conserve el frasco ámpula en el empaque original hasta el momento de uso. Consérvese el polvo liofilizado en refrigeración entre 2°C y 8°C. No se congele.

Hecha la mezcla, consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C o en refrigeración entre 2°C y 8°C.

Solución Inyectable-Subcutánea: Almacénese en su empaque original para protegerlo de la luz.

Consérvese en refrigeración entre 2°C y 8°C. No se congele.

Sacar la jeringa pre-llenada del refrigerador entre 30 y 60 minutos antes de la inyección.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. El uso de este medicamento durante el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico. No se use durante la lactancia. No se deje al alcance de los niños.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

safety_mexico@bms.com

Titular del registro:

Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company

Tierras Nuevas Route 686, Km. 2.3

Manati, Puerto Rico, 00674, EUA

Representante legal:

BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MÉXICO, S. de R. L. de C. V.

Avenida Insurgentes Sur No. 1602, Piso 5,

Col. Crédito Constructor, C.P. 03940,

Benito Juárez, Ciudad de México, México.

Registro sanitario del medicamento: 197M2009, SSA IV

Registro sanitario del dispositivo médico: 1048C95, SSA

CCDS: 19 Noviembre 2014.

Fecha de Aprobación: 15 Noviembre 2016.