FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Olanzapina 3 mg, 6 mg
Clorhidrato de Fluoxetina
equivalente a 25 mg, 25 mg
de Fluoxetina
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La combinación de Fluoxetina + Olanzapina está indicada para el tratamiento de los episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Olanzapina: La olanzapina es un agente antipsicótico que ha demostrado poseer un perfil farmacológico amplio en un número de sistemas de receptores. En los estudios preclínicos la olanzapina demostró afinidades por receptores serotoninérgicos 5-HT2A/C, 5HT3, 5HT6; dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5; muscarínicos M1-M5; a1 adrenérgicos e histaminérgicos H1.

Fluoxetina: El probable mecanismo de acción de la fluoxetina, es inhibir selectivamente la recaptura de serotonina. La fluoxetina prácticamente no tiene afinidad por otros receptores como los a1-, a2- y β-adrenérgicos; serotoninérgicos, dopaminérgicos, histaminérgicos1, muscarínicos y GABA.

Propiedades farmacocinéticas: La administración de fluoxetina con olanzapina originó un pequeño incremento en la Cmax. y un pequeño decremento en la depuración de la olanzapina. Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos. Las concentraciones en estado estable de olanzapina y fluoxetina administradas en combinación fueron similares a las de los componentes individuales. Por lo tanto, se espera que las propiedades farmacocinéticas de los componentes individuales demuestren la farmacocinética global de la combinación.

Absorción y biodisponibilidad:

Olanzapina: La olanzapina es bien absorbida después de su administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre las 5 y 8 horas. La absorción no es afectada por la ingesta de alimentos.

Fluoxetina: La fluoxetina es bien absorbida después de su administración oral. Su máxima concentración en plasma se alcanza entre 6 y 8 horas. Las concentraciones estables en plasma se alcanzan después de su administración por varias semanas. Después de su administración por un tiempo prolongado, las concentraciones constantes en plasma son similares a las concentraciones observadas a las 4 o 5 semanas.

Distribución:

Olanzapina: La unión a proteínas plasmáticas de la olanzapina fue de aproximadamente el 93% sobre el nivel de concentración de alrededor de 7 hasta aproximadamente 1,000 ng/ml. La olanzapina se une predominantemente a albúmina y a la glicoproteína-a1-ácida.

Fluoxetina: La fluoxetina se une ampliamente a las proteínas plasmáticas. La fluoxetina se distribuye ampliamente.

Metabolismo y eliminación:

Olanzapina: El metabolito circulante más importante es el 10-N-glucurónido que teóricamente no atraviesa la barrera hematoencefálica. Las isoformas CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P450 aportan a la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil. La actividad farmacológica predominante es de la olanzapina original. En los estudios que examinaron las dosis desde 1 hasta 20 mg, fueron directamente proporcionales a las concentraciones plasmáticas de olanzapina. Después de su administración oral a individuos sanos, la vida media de eliminación terminal promedio fue de 33 horas (21 a 54 horas para el percentil 5° al 95°) y la depuración plasmática promedio de olanzapina fue de 26 L/h (12 a 47 L/h para el 5° al 95° percentil). Aproximadamente el 57% de la olanzapina radiomarcada es excretada en la orina, principalmente como metabolitos.

Fluoxetina: La fluoxetina es considerablemente metabolizada en el hígado a norfluoxetina y a un número de otros metabolitos no identificados que son eliminados por la orina. La vida media de eliminación de la fluoxetina es de 4 a 6 días y la de su metabolito activo es de 4 a 16 días.

Poblaciones especiales: La farmacocinética de la olanzapina varió con relación al tabaquismo, sexo y edad. El cuadro siguiente resume esos efectos:

Se ha observado que el tabaquismo, el género y en menor grado la edad pueden afectar la vida media y la depuración de olanzapina, la dimensión del impacto de esos factores es pequeña en comparación con la variabilidad general entre individuos.

Las vidas medias de eliminación tanto de la fluoxetina como de la norfluoxetina estuvieron prolongadas en pacientes cirróticos en comparación en individuos con función hepática normal.

No hubo diferencias significativas en el promedio de la vida media de eliminación o en la depuración plasmática de olanzapina o fluoxetina en pacientes con insuficiencia renal severa en comparación con sujetos con función renal normal.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad: La combinación de olanzapina/fluoxetina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al producto o a alguno de los componentes de la fórmula.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): La combinación de olanzapina/fluoxetina no debe usarse en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa. La combinación de olanzapina/fluoxetina no debe usarse dentro de un mínimo de 14 días después de suspender el tratamiento con un IMAO. Cuando menos se deberán esperar 5 semanas después de suspender la combinación de olanzapina/fluoxetina para poder iniciar tratamiento con un IMAO. Si la combinación de olanzapina/fluoxetina se ha prescrito en forma crónica y/o a dosis elevadas, deberá considerarse un espacio de tiempo más largo. Se han reportado casos graves y fatales de síndrome serotoninérgico (los cuales son parecidos y pueden ser diagnosticados como síndrome neuroléptico maligno) en pacientes que han sido tratados con fluoxetina y un IMAO en un tiempo menor al que se recomienda esperar para el uso consecuente de ambos fármacos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen estudios apropiados ni bien controlados con la combinación de olanzapina/fluoxetina ni con olanzapina en mujeres embarazadas.

Los resultados de estudios epidemiológicos que examinaron el riesgo de la exposición a fluoxetina en etapas tempranas del embarazo, han sido inconsistentes y no han proporcionado evidencia concluyente de un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. Sin embargo, un meta-análisis sugiere el riesgo potencial de defectos cardiovasculares en neonatos de madres expuestas a fluoxetina durante el primer trimestre del embarazo en comparación con neonatos de madres que no fueron expuestas al medicamento.

Las pacientes deben ser advertidas para que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o si tienen intención de embarazarse mientras están en tratamiento con la combinación de olanzapina/fluoxetina. El uso de la combinación olanzapina/fluoxetina deberá ser tomada en consideración durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican los riesgos potenciales para el feto, tomando en cuenta las consecuencias que pueden tener el trastorno bipolar y la depresión no tratadas. Al final del embarazo se debe tener precaución ya que aunque rara vez, se han reportado síntomas de abstinencia transitorios (nerviosismo transitorio, dificultad para alimentarse, taquipnea, irritabilidad) en neonatos de madres que utilizaron el medicamento hasta el término de su embarazo.

Trabajo de parto y parto: El efecto de la combinación de olanzapina/fluoxetina sobre el trabajo de parto y el parto en humanos no se conoce.

Lactancia: Se debe sugerir a las pacientes en tratamiento con la combinación de olanzapina/fluoxetina el no amamantar a sus hijos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los siguientes efectos incluyen aquellos observados con la combinación de olanzapina/fluoxetina en adultos, en niños y adolescentes (de 10 a 17 años), así como aquellos observados previamente con las monoterapias de olanzapina o fluoxetina.

Generales: Reacción alérgica, astenia, reacción anafilactoide, escalofríos, sudoración fría, reacción de discontinuación, eritema multiforme, reacción de foto sensibilidad, fatiga, sensación de anormalidad, sensación de frío, sensación de calor, debilidad, prurito, pirexia, síndrome serotoninérgico, enfermedad del suero, sudoración, urticaria, vasculitis, vasodilatación.

Cardiovascular: Bradicardia, hipotensión, hipotensión ortostática, palpitaciones, tromboembolismo venoso (incluyendo tromboembolismo pulmonar y trombosis venosa profunda).

Digestivo: Distensión abdominal, anorexia, constipación, diarrea, boca seca, dispepsia, disfagia, flatulencia, sangrado gastrointestinal, incremento del apetito, náuseas, dolor esofágico, vómito.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, ictericia, hepatitis idiosincrática muy rara, pancreatitis.

Endocrino: Secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Hematológico: Equimosis, leucopenia (incluyendo neutropenia), trombocitopenia.

Metabólico: Coma diabético, cetoacidosis diabética, edema, edema generalizado, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, edema periférico, aumento de peso, pérdida de peso.

Musculoesquelético: Artralgia, rabdomiolisis.

Nervioso: Sueños anormales, acatisia, amnesia, ansiedad, ataxia, bruxismo, síndrome bucogloso, despersonalización, trastorno de atención, mareo, disartria, discinesia, cefalea, insomnio, disminución de la libido, reacción maniaca, mioclonus, nerviosismo, hiperactividad psicomotora, inquietud, convulsiones, sedación, pensamiento anormal, movimientos anormales, temblor.

Sistema reproductor: Sangrado ginecológico.

Respiratorio: Epistaxis, faringitis, bostezos.

Piel y anexos: Alopecia, erupción cutánea.

Sentidos especiales: Visión borrosa, midriasis, perversión del gusto.

Urogenital: Anorgasmia, eyaculación anormal, disuria, disfunción eréctil, priapismo, disfunción sexual, frecuencia urinaria, alteraciones de la micción, incontinencia urinaria, retención urinaria.

Datos de laboratorio: Disminución de albumina, incremento de ALT/SGPT, incremento de AST/SGOT, disminución de bicarbonato, incremento de creatininfosfocinasa en sangre, incremento de GGT, incremento de fosfatasa alcalina, incremento de la bilirrubina total, eosinofilia, disminución de hemoglobina, disminución de fósforo inorgánico, disminución de linfocitos, incremento de prolactina, disminución de bilirrubina total, colesterol total: aleatorio, normal a alto (200 mg/dl a 240 mg/dl), colesterol total limítrofe a alto (200 mg/dl y 240 mg/dl a 240 mg/dl), triglicéridos: aleatorio, normal a alto (<150 mg/dl a 500 mg/dl), triglicéridos: aleatorio, limítrofe a alto (150 mg/dl y <500 mg/dl a 500 mg/dl), glucosa aleatoria, normal a alta (140 mg/dl a 200 mg/dl), glucosa aleatoria, limítrofe a alta (140 mg/dl a 200 mg/dl a 200 mg/dl), incremento de nitrógeno de urea, incremento de ácido úrico, glucosuria.

Principales eventos adversos únicos y frecuencias observadas en estudios clínicos en pacientes pediátricos con la combinación de olanzapina/fluoxetina y/o la monoterapia con olanzapina.

Datos de electrocardiograma: QTcF>430 msec en hombres, 450 msec en mujeres.

Datos de laboratorio: ALT/SGPT > 3 x LSN, todos los pacientes asignados en forma aleatoria con ALT basal de < = 3 x LSN, ALT/SGPT Elevada, Glucosa sanguínea en ayuno elevada, Eosinófilos elevados, LDL de colesterol en ayuno elevado, Incremento de GGT, Colesterol total en ayuno elevado, Triglicéridos en ayuno elevados.

Metabólico: Incremento de peso 15% del peso corporal basal (Kg).

Efectos adversos en poblaciones especiales:

Demencia: Efectos adversos muy frecuentes (≥ 10%) asociados con el uso de olanzapina en estudios clínicos en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia fueron marcha anormal y caídas. Efectos adversos frecuentes (< 10% y ≥ 1%) asociados con el uso de olanzapina en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia fueron incontinencia urinaria y neumonía.

Enfermedad de Parkinson: En los estudios clínicos con olanzapina en pacientes con psicosis provocada por medicamentos (agonistas dopaminérgicos) asociada con enfermedad de Parkinson, se reportó muy continuamente, y con mayor frecuencia que con placebo, el empeoramiento de la sintomatología del Parkinson. También se reportaron alucinaciones muy frecuentemente y con una periodicidad mayor a la del placebo. En estos estudios, se requirió que los pacientes estuvieran estables con la menor dosis efectiva posible de los medicamentos anti-parkinsonianos (agonistas dopaminérgicos) antes del inicio del estudio, y mantenerse con los mismos medicamentos anti-parkinsonianos a las mismas dosis a lo largo de los estudios. La olanzapina se inició a dosis de 2.5 mg/día, con ajustes hasta un máximo de 15 mg/día con base en el juicio del investigador.

Hallazgos adicionales observados en adultos: La población de pacientes tratados con la combinación olanzapina/fluoxetina incluye a pacientes con depresión bipolar y depresión psicótica. Los pacientes adultos tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina y con olanzapina sola en estudios clínicos en dichas poblaciones, tuvieron por lo general aumento cambios en peso, niveles de glucosa, colesterol y triglicéridos que los pacientes adultos tratados en estudios clínicos de esquizofrenia o manía bipolar.

Peso: En los estudios clínicos el incremento de peso fue mayor en los pacientes tratados con la combinación olanzapina/fluoxetina que en los que recibieron placebo. Se observó incremento de peso clínicamente significativo en todas las categorías basales de índice de masa corporal (IMC).

En estudios a largo plazo (de cuando menos 48 semanas) en adultos, de la combinación de olanzapina/fluoxetina, tanto la magnitud del incremento de peso como la proporción de pacientes tratados con olanzapina que tuvieron aumento de peso clínicamente significativo fueron mayores que en estudios a corto plazo.

Glucosa: En estudios clínicos en adultos (hasta de 12 semanas), la combinación de olanzapina/fluoxetina se asoció con un cambio promedio mayor que el placebo en los niveles de glucosa. La diferencia en los cambios promedio entre la combinación de olanzapina/fluoxetina y el placebo fue mayor en los pacientes con la combinación de olanzapina/fluoxetina y evidencia de alteraciones en la regulación de glucosa en la basal (incluyendo a aquellos pacientes diagnosticados con diabetes mellitus o que cubrían los criterios sugestivos de hiperglucemia), y dichos pacientes tuvieron un mayor incremento de HbA1c en comparación con placebo.

La proporción de pacientes adultos que tuvo un cambio en los niveles de glucosa en ayuno de normal o limítrofe en la basal, a elevada con la exposición a largo plazo (de cuando menos 48 semanas) fue levemente mayor que en pacientes con exposiciones de corto plazo.

Están disponibles muy pocos datos de glucosa en ayuno de pacientes adultos tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina; sin embargo, en los estudios clínicos de olanzapina en adultos (hasta de 12 semanas), ésta se asoció con un cambio promedio mayor en la glucosa en ayuno en comparación con placebo.

La proporción de pacientes que tuvo un cambio en los niveles de glucosa en ayuno de normal o limítrofe en la basal, a elevada, se aumentó con el tiempo. En un análisis de los pacientes que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento con olanzapina, la tasa de incremento en los niveles sanguíneos de glucosa disminuyó después de los 6 meses.

Lípidos: Los pacientes tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina tuvieron un incremento promedio mayor en los niveles de colesterol medidos en forma aleatoria que olanzapina y placebo.

La proporción de pacientes adultos que tuvo cambios en el colesterol total no en ayuno de normal o limítrofe en la basal elevado, fue mayor en los pacientes con exposición de cuando menos de 48 semanas en comparación con las exposiciones de corto plazo.

No están disponibles los datos de lípidos en ayuno controlados con placebo en pacientes adultos para la combinación de olanzapina/fluoxetina. Además, los datos de lípidos en ayuno en estudios controlados y no controlados de la combinación de olanzapina/fluoxetina son limitados.

En estudios clínicos en adultos de hasta 12 semanas de duración, los pacientes tratados con olanzapina tuvieron un incremento promedio mayor en colesterol total, colesterol-LDL y triglicéridos en ayuno, en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

Los incrementos en el promedio de los valores de lípidos en ayuno (colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos) fueron mayores en los pacientes tratados con olanzapina sin evidencia de alteraciones en la regulación de los lípidos en la basal.

Para colesterol HDL en ayuno, no se observaron incompatibilidades estadísticamente significativas entre los pacientes tratados con olanzapina y los pacientes tratados con placebo.

La proporción de pacientes tratados con olanzapina que tuvo cambios en colesterol total, colesterol LDL o triglicéridos de normal o limítrofes en la basal, a elevados, o cambios en el colesterol HDL de normal o limítrofe en la basal, a menor, fue mayor en adultos en los estudios a largo plazo (de cuando menos 48 semanas) en comparación con los estudios a corto plazo. En un análisis de los pacientes que completaron 12 meses de tratamiento, el promedio de colesterol total no en ayuno, no mostró mayores incrementos después de los 4 a 6 meses.

Hallazgos adicionales observados en niños y adolescentes: Aunque no se han realizado estudios clínicos diseñados para comparar pacientes pediátricos con adultos, los datos de los estudios de adolescentes fueron comparados con aquellos del adulto. Los tipos de eventos adversos observados con la combinación de olanzapina/fluoxetina en niños y adolescentes fueron por lo general similares a los observados en adultos. Sin embargo, la magnitud y la frecuencia de algunos cambios fueron mayores en niños y adolescentes que en adultos. Estos incluyeron aumento en los lípidos, analitos hepáticos, y prolactina, así como incrementos en el QTcF (ver Precauciones generales). La frecuencia de ganancia de peso ≥ 7% y la magnitud de los incrementos en lípidos, analitos hepáticos y prolactina en niños y adolescentes tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina fueron similares a las observadas en adolescentes tratados con la monoterapia con olanzapina.

Peso: En un único estudio clínico controlado, en pacientes con edades de 10 a 17 años, los porcentajes de pacientes que ganaron cuando menos 7%, 15% o 25% de su peso corporal basal con 8 semanas de exposición a la combinación de olanzapina/fluoxetina fue de 52%, 14%, y 1%, respectivamente. La proporción de pacientes en estudios a corto plazo que tuvieron incremento de peso significativo fue mayor en pacientes niños y adolescentes en comparación con los adultos.

Con la monoterapia con olanzapina, en estudios a largo plazo (de cuando menos 24 semanas), tanto la magnitud de la ganancia de peso como la proporción de pacientes tratados con olanzapina que tuvieron incremento de peso significativo, fueron mayores que en los estudios a corto plazo y que en los pacientes adultos con exposiciones similares. Con la exposición a largo plazo, aproximadamente la mitad de los pacientes adolescentes ganó ≥ 15% y casi un tercio ganó ≥ 25% de su peso corporal basal. Entre los pacientes adolescentes, el incremento de peso promedio fue mayor en pacientes que tenían sobrepeso u obesidad en la basal.

Datos espontáneos: Ninguno.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Combinación de olanzapina/fluoxetina. No se realizaron estudios de carcinogenicidad o de fertilidad con la combinación de olanzapina/fluoxetina.

Fluoxetina: No hubo evidencia de carcinogenicidad ni de mutagenicidad en los estudios in vivo en animales. No se observaron variaciones de la fertilidad en animales adultos a dosis hasta de 12.5 mg/kg/día (aproximadamente 1.5 veces la MRHD) en base a mg por m².

En un estudio de toxicología juvenil en ratas CD, la administración de 30 mg/kg de clorhidrato de fluoxetina en los días postnatales del 21 al 90 originó un incremento en la actividad sérica de la cretina-cinasa (CK) y de la aminotransferasa de aspartato (AST), lo cual se acompañó a nivel microscópico de degeneración de músculo, necrosis y regeneración. Otros hallazgos en ratas a las que se administró 30 mg/kg incluyeron degeneración y necrosis de túbulos seminíferos de los testículos, vacuolación epitelial del epidídimo, así como inmadurez e inactividad del tracto reproductor femenino. Las concentraciones plasmáticas alcanzadas en estos animales a 30 mg/kg fueron aproximadamente 5 a 8 veces (fluoxetina) y 8 veces (norfluoxetina) más elevadas que las concentraciones plasmáticas alcanzadas en pacientes pediátricos.

Después de un periodo de recuperación de 11 semanas, las evaluaciones de semen en los machos que recibieron 30 mg/kg, indicaron una disminución aproximadamente el 30% en las concentraciones de espermatozoides, sin afectar su morfología o motilidad. La evaluación microscópica de los testículos y los epidídimos en los machos que recibieron 30 mg/kg, indicaron que la degeneración testicular fue irreversible. Retrasos en la maduración sexual se presentaron en machos a 10 mg/kg y e n machos y hembras a 30 mg/kg. La importancia de estos hallazgos en humanos no se conoce. La longitud del fémur en las ratas con 30 mg/kg se incrementó en menor grado en comparación con las ratas de control.

Olanzapina: Los hallazgos significativos en los estudios de carcinogenicidad con olanzapina se limitaron a un incremento en la incidencia de adenocarcinoma mamario en ratas y ratones hembra. Este es un hallazgo común en roedores tratados en ratones que incrementan la secreción de prolactina y no tiene ninguna importancia directa en humanos. La fertilidad se alteró en ratas hembra, pero no en machos dosis ≥ 3 mg/kg.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Medicamentos con acción a nivel del sistema nervioso central: Se han observado cambios en los niveles sanguíneos de fenitoína, carbamacepina, haloperidol, clozapina, diacepam, alprazolam, litio, imipramina, desipramina; incluyendo en algunos casos manifestaciones clínicas de toxicidad en pacientes que toman fluoxetina. Se debe tomar a consideración utilizar regímenes de dosificación, conservadores de los medicamentos concomitantes y vigilancia del estado clínico en los pacientes que reciban la combinación de olanzapina/fluoxetina. El uso concomitante de otros medicamentos con actividad serotoninérgica (ISRNS, ISRS, triptanos o tramadol) puede ocasionar síndrome serotoninérgico.

CYP1A2: El metabolismo de la olanzapina puede verse afectado por los inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P450, específicamente con actividad CYP1A2. La depuración de olanzapina se incrementó con el tabaquismo y la coadministración de carbamacepina. El tabaquismo y la carbamacepina inducen la actividad del CYP1A2. Los inhibidores potentes conocidos de la actividad del CYP1A2 pueden disminuir la depuración de olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor potente de la actividad del CYP1A2. La farmacocinética de la teofilina, un medicamento metabolizado principalmente por el CYP1A2, no se ve alterada por la olanzapina.

CYP2D6: Es conocido que la fluoxetina tiene el potencial de inhibir a la isoenzima del citocromo CYP2D6, el tratamiento con medicamentos que son metabolizados principalmente por el sistema CYP2D6 y que tienen un índice terapéutico relativamente estrecho, debe iniciarse en el límite inferior del rango de dosificación si el paciente está recibiendo la combinación de olanzapina/fluoxetina en forma concomitante o si la ha tomado durante las 5 semanas anteriores. Si la combinación de olanzapina/fluoxetina se va a agregar al régimen de tratamiento de un paciente que ya está tomando un medicamento con dichas características, se debe tomar a consideración la necesidad de disminuir la dosis del medicamento original.

Tratamiento electroconvulsivo (TEC): Se han tenido reportes raros de convulsiones prolongadas en pacientes tomando fluoxetina que estaban recibiendo tratamiento electroconvulsivo.

Etanol: Las concentraciones en estado estable de olanzapina no tuvieron efecto sobre la farmacocinética del etanol. Sin embargo, pueden ocurrir efectos aditivos farmacológicos como un aumento en la sedación o hipotensión ortostática cuando se ingieren etanol y la combinación de olanzapina/fluoxetina en forma concomitante.

Fluvoxamina: La fluvoxamina, un inhibidor del CYP1A2, reduce la depuración de olanzapina. Esto origina un incremento promedio después de la administración de fluvoxamina del 54% en la concentración máxima de olanzapina en mujeres no fumadoras y del 77% en hombres fumadores. El incremento promedio en el AUC de olanzapina es 52% y 108% respectivamente. Se debe tomar a consideración dosis menores del componente olanzapina de la combinación de olanzapina/fluoxetina en pacientes que reciban tratamiento concomitante con fluvoxamina.

Vida media de eliminación: Lo prolongado de las vidas medias de fluoxetina y su metabolito principal, norfluoxetina, potencialmente pueden tener consecuencias cuando se prescriben medicamentos que puedan interactuar con alguno de ellos, después de la suspensión de la combinación de olanzapina/fluoxetina.

Unión a proteínas: La unión in vitro de la combinación de olanzapina/fluoxetina a las proteínas plasmáticas es similar a la de sus componentes individuales. La interacción entre la combinación de olanzapina/fluoxetina y otros medicamentos que se unen fuertemente a las proteínas no se ha evaluado completamente.

Warfarina: Con poca frecuencia se han reportado alteraciones en el efecto anticoagulante (valores de laboratorio y/o signos y síntomas clínicos), sin un patrón consistente, pero que incluyeron incremento del sangrado, cuando se coadministraron fluoxetina y warfarina. Como se recomienda para el uso concomitante de warfarina y muchos otros medicamentos, la coagulación de los pacientes que reciban tratamiento con warfarina y a quienes se inicie o suspenda la combinación de olanzapina/fluoxetina deberá ser vigilada estrechamente.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Transaminasas: Al igual que con olanzapina, se han observado elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas [TGP (ALT), TGO (AST) y GGT] y de la fosfatasa alcalina con la composición de olanzapina/fluoxetina (ver Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES:

Riesgo de suicidio: La probabilidad de un intento de suicidio es inherente a la depresión y a otras enfermedades psiquiátricas y puede estar presente hasta que se alcance una remisión importante. Al igual que con otros medicamentos con acción farmacológica similar (antidepresivos), se han reportado casos aislados de conducta y comportamiento suicida durante la terapia con fluoxetina o en forma anticipada después de la suspensión del tratamiento. Algunos análisis de estudios de antidepresivos en trastornos psiquiátricos, no ha establecido el papel causal de la fluoxetina en la inducción de dichos eventos. Encontraron un incremento del riesgo de ideación suicida y/o conductas suicidas en pacientes pediátricos y en adultos jóvenes (< 25 años de edad) en comparación con placebo. La vigilancia cercana de los pacientes de alto riesgo debe acompañar a la terapia con medicamentos. Los médicos deben recomendar a sus pacientes de todas edades que reporten cualquier pensamiento o sentimiento inquietante en cualquier momento.

En una revisión de estudios clínicos controlados en adultos con depresión, los siguientes fueron factores de riesgo de suicidio tanto con placebo como con fluoxetina:

Antes del tratamiento: Aumento en la severidad de la depresión, presencia de pensamientos de muerte.

Durante el tratamiento: Empeoramiento de la depresión y desarrollo de insomnio.

El progreso de activación psicomotora severa (por ejemplo, agitación, acatisia, pánico) fue también un factor de riesgo durante el tratamiento con fluoxetina.

La presencia o surgimiento de dichas situaciones antes de o durante la terapia, sugiere considerar una vigilancia clínica más estrecha o modificar el tratamiento.

Efectos cardiovasculares: Ya que la prolongación del segmento QT puede ser un riesgo potencial de la exposición a fluoxetina en ciertas circunstancias, la combinación de olanzapina/fluoxetina debe ser utilizada con cautela en pacientes con condiciones como: síndrome de QT largo congénito, síndrome de QT largo adquirido (por ejemplo, debido al uso concomitante de un medicamento que prolongue el QT), antecedentes familiares de prolongación del QT, o cualquier otra condición clínica que predisponga a arritmias (por ejemplo, hipocalemia o hipomagnesemia), o a un aumento en la exposición a fluoxetina (por ejemplo, insuficiencia hepática).

Además, en un único estudio clínico controlado con placebo (de hasta 8 semanas), en pacientes con edades de 10 a 17 años, hubo una diferencia estadísticamente significativa en el intervalo QT corregido (QTc) en pacientes tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina en comparación con pacientes en placebo: el cambio promedio en el intervalo QT corregido por el método de Fridericia (QTcF) a partir de la basal al punto final fue de 8.2 msec (IC del 95%, 6.2-10.2). Ningún paciente desarrolló incrementos del QTc superiores a ≥60 msec o QTc ≥ 480 msec. Sin embargo, los clínicos deben utilizar la combinación de olanzapina/fluoxetina con precaución en aquellos niños o adolescentes que se sepa estén particularmente en riesgo de prolongación del QT (ver Reacciones secundarias y adversas).

Eventos alérgicos y erupción cutánea: En los estudios clínicos con la combinación de olanzapina/fluoxetina, la incidencia global de eventos alérgicos en los pacientes tratados con dicha combinación fue similar a la de los pacientes tratados con fluoxetina. Erupción cutánea, eventos anafilactoides, y eventos sistémicos continuos, en ocasiones graves, involucrando la piel, riñón, hígado o pulmón, se han reportado en pacientes que estaban tomando fluoxetina. La combinación de olanzapina/fluoxetina se debe interrumpir cuando se presente una erupción cutánea u otro fenómeno aparentemente alérgico para el que no se haya reconocido otra etiología posible.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM): El SNM, es un complejo de síntomas potencialmente fatal, es asociado con medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y arritmias cardiacas). Los signos adicionales pueden incluir elevación de la creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Las manifestaciones clínicas del SNM o la aparición inexplicable de fiebre elevada sin manifestaciones clínicas del SNM hacen obligar a la interrupción de todos los fármacos antipsicóticos, incluida la olanzapina.

Discinesia tardía (DT): La incidencia de movimientos discinéticos en los pacientes tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina fue poco frecuente. Sin embargo; debido a que el riesgo de discinesia tardía se incrementa con la exposición a los medicamentos antipsicóticos por largo plazo, se debe tomar a consideración la disminución de la dosis o la suspensión del tratamiento en caso de que aparezcan signos o síntomas de discinesia tardía en un paciente. Estos síntomas pueden empeorar con el tiempo o incluso aparecer después de la suspensión del tratamiento.

Experiencias de seguridad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia: En pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, no se ha demostrado la eficacia de la combinación de olanzapina/fluoxetina. En estudios clínicos controlados con placebo de pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, la incidencia de muerte en pacientes tratados con olanzapina fue significativamente mayor que en los pacientes que se les administró placebo (3.5% vs. 1.5% respectivamente). Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un aumento en la mortalidad cuando se tratan con olanzapina incluyen edad mayor a 80 años, sedación, uso concomitante de benzodiacepinas o presencia de condiciones pulmonares (por ejemplo, neumonía con o sin aspiración).

Hiperglucemia y diabetes mellitus: Existe un aumento en la prevalencia de diabetes en pacientes con esquizofrenia. Al igual que sucede con algunos otros antipsicóticos, se han reportado hiperglucemia, exacerbación de diabetes preexistente, cetoacidosis y coma diabético. Se sugiere una vigilancia clínica adecuada en todos los pacientes, principalmente en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes (ver Reacciones secundarias y adversas).

Alteración de los lípidos: Se han observado cambios no deseables en pacientes tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina y con olanzapina en estudios clínicos controlados con placebo. Se recomienda una vigilancia clínica adecuada (ver Reacciones secundarias y adversas).

Muerte cardiaca. En un estudio observacional retrospectivo, los pacientes estudiados tratados con antipsicóticos atípicos (incluyendo olanzapina) o antipsicóticos típicos, tuvieron un incremento similar, en relación con la dosis, de muerte súbita probablemente de origen cardiaco, en comparación con aquellos que no utilizaron antipsicóticos (casi dos veces el riesgo en comparación con los que no los utilizaban). En reportes posteriores a la comercialización de olanzapina, muy rara vez se ha reportado muerte súbita de origen cardiaco.

Eventos adversos cerebrovasculares (EACV) incluyendo accidente vascular cerebral en pacientes ancianos con demencia: Se han reportado eventos adversos cerebrovasculares (por ejemplo, accidente vascular cerebral o ataque de isquemia transitoria) incluyendo muertes, en estudios de olanzapina en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia. En estudios controlados con placebo, hubo una mayor incidencia de EACV en pacientes tratados con olanzapina comparados con pacientes que recibieron placebo (1.3% vs. 0.4%, respectivamente). Todos los pacientes que experimentaron un evento cerebrovascular tenían factores de riesgo preexistentes que se conoce están asociados con un mayor riesgo de EACV (por ejemplo, antecedentes de un EACV previo o ataque de isquemia transitoria, hipertensión, tabaquismo) y presentaban condiciones médicas y/o tomaban medicamentos concomitantes que tenían una asociación temporal con EACV. La combinación de olanzapina/fluoxetina no está aceptada para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.

Actividad anticolinérgica: Se han observado eventos anticolinérgicos con la combinación de olanzapina/fluoxetina durante los estudios clínicos. Sin embargo, dado que la experiencia clínica con la combinación de olanzapina/fluoxetina en pacientes con enfermedades relacionadas es limitada, se recomienda precaución al prescribirla en pacientes con hipertrofia de próstata, íleo paralítico, glaucoma de ángulo cerrado, o condiciones similares, con importancia clínica.

Actividad sobre el sistema nervioso central (SNC): Dado los efectos primarios de la combinación de olanzapina/fluoxetina sobre el SNC, se deberá tener precaución adicional cuando se administre en combinación con otros fármacos con acción central, incluyendo al alcohol.

Antagonismo dopaminérgico: Al igual que otros medicamentos que contienen antipsicóticos, el componente de olanzapina de la combinación de olanzapina/fluoxetina muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, y puede antagonizar los efectos de la levodopa y de los agonistas dopaminérgicos.

Hiponatremia: Se han reportado varios casos de hiponatremia con la combinación de olanzapina/fluoxetina.

Con la administración de fluoxetina el riesgo aumenta en pacientes de edad avanzada y en pacientes que estaban tomando diuréticos o que tenían depleción de volumen por cualquier otra causa.

Convulsiones: La combinación de olanzapina/fluoxetina se debe manejar con precaución en aquellos pacientes que tienen historial de convulsiones, o que están sometidos a factores que pueden disminuir el umbral convulsivo. Las condiciones que disminuyen el umbral convulsivo pueden ser más prevalentes en pacientes ancianos.

Elevaciones de aminotransferasas: Al igual que con olanzapina, se han observado elevaciones transitorias y asintomáticas de las aminotransferasas hepáticas [TGP (ALT), TGO (AST) y GGT] y de la fosfatasa alcalina con la combinación de olanzapina/fluoxetina. Aunque raros, se han recibido reportes de hepatitis con olanzapina después de iniciada su comercialización. Muy rara vez se han reportado casos de lesión hepática colestásica o mixta con olanzapina durante el periodo de comercialización. Se deberá tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática, con condiciones preexistentes asociadas con reserva hepática funcional limitada y que estén siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. El aumento periódico de las aminotransferasas se recomienda en pacientes con enfermedad hepática importante.

Sangrado anormal: Los ISRS y los IRSN, incluyendo fluoxetina pueden aumentar el riesgo de eventos de sangrado, incluyendo sangrado gastrointestinal. Por lo tanto, se debe tener cuidado cuando se administre la combinación olanzapina/fluoxetina de manera concomitante con anticoagulantes y/o medicamentos que afecten la actividad plaquetaria (por ejemplo, AINEs, ácido acetilsalicílico) y en pacientes con predisposición a sangrado conocida.

Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: Al igual que sucede con otros medicamentos con acción sobre el sistema nervioso central, la combinación de olanzapina/fluoxetina tiene el potencial de afectar el juicio, pensamiento o las habilidades motoras. Se debe sugerir a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria, incluyendo vehículos de motor, mientras están en tratamiento con la combinación de olanzapina/fluoxetina hasta que estén seguros que el medicamento no los afecta en forma adversa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Episodios depresivos asociados con trastorno bipolar en adultos: La combinación de olanzapina/fluoxetina deberá ser administrada una vez al día por la tarde, iniciando por lo general con la cápsula de 6/25 mg. Los ajustes de dosificación, si están indicados, deben hacerse de acuerdo con la eficacia y la tolerabilidad. La seguridad de las dosis mayores a 18/75 mg no ha sido evaluada en estudios clínicos en adultos.

Episodios depresivos asociados con trastorno bipolar en niños y adolescentes (10 a 17 años de edad): La combinación de olanzapina/fluoxetina deberá ser administrada una vez al día por la tarde, comenzando por lo general con la cápsula de 3/25 mg. Los ajustes de dosificación, si están indicados, deben de hacerse de acuerdo con la eficacia y la tolerabilidad. La seguridad de las dosis superiores a 12/50 mg no ha sido evaluada en estudios clínicos pediátricos.

Administración con alimentos: La combinación de olanzapina/fluoxetina puede ser administrada con o sin alimentos.

Uso en niños: La seguridad y efectividad no han sido determinadas en niños menores de 10 años de edad con trastorno bipolar.

Poblaciones especiales: La dosis inicial más baja deberá ser considerada para los pacientes que sean propensos a reacciones de hipotensión, insuficiencia hepática, o pacientes que exhiben una combinación de factores (género femenino, edad geriátrica, no fumadores) que pueden hacer más lento el metabolismo de la combinación de olanzapina/fluoxetina.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Se han reportado eventos adversos espontáneos que involucran sobredosis cuando fluoxetina ha sido coadministrada con olanzapina y con la combinación de fluoxetina con olanzapina. Una sobredosis con la terapia combinada se define como la ingestión confirmada o sospechada > de 20 mg de olanzapina en combinación con una dosis > 80 mg de fluoxetina. Los eventos adversos asociados con estos reportes han variado e incluyen somnolencia (sedación), alteraciones del estado de conciencia (coma), función neurológica alterada (ataxia, confusión, convulsiones, disartria), arritmias, temblor esencial, agitación, psicosis aguda, hipotensión, letargo, hipertensión y agresividad. Las muertes han sido confusas por la exposición a substancias adicionales incluyendo alcohol, tioridazina, oxicodona y propoxifeno. Durante los estudios clínicos en adultos antes de la comercialización, 3 de 5 sujetos con sobredosis experimentaron síncope.

Olanzapina: Los síntomas que más frecuentemente se reportan con la sobredosis de olanzapina (incidencia 10%) incluyen taquicardia, agitación/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución en los niveles de conciencia que van de la sedación al coma.

Otras secuelas de importancia médica de la sobredosis con olanzapina incluyen delirio, convulsiones, probable síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardiacas, (< 2% de los casos de sobredosis) y falla cardiopulmonar. Se han reportado muertes por casos agudos de sobredosis de olanzapina tan bajos como 450 mg por vía oral, pero también se ha reportado sobrevida después de sobredosis aguda con aproximadamente 2 gramos de olanzapina oral.

Fluoxetina: Los casos de sobredosis de fluoxetina sola habitualmente tienen una evolución leve. Los síntomas de sobredosis incluyen náusea, vómito, convulsiones, disfunción cardiovascular que varía desde arritmias asintomáticas (incluyendo arritmias ventriculares y del ritmo nodal) o cambios en el electrocardiograma indicativos de prolongación del QT hasta falla cardiaca (incluyendo casos muy raros de Torsa de Pointes), disfunción pulmonar y signos de alteración del SNC que varían de la excitación al coma. Los reportes de muerte atribuida a sobredosis de fluoxetina sola han sido extremadamente raros.

Manejo de la sobredosis: No hay un antídoto concreto para la sobredosis con olanzapina/fluoxetina. No se recomienda la inducción del vómito. Otros procedimientos estándar para el manejo de la sobredosis pueden estar indicados (lavado gástrico, administración de carbón activado). La diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión y la transfusión de intercambio es poco probable que sean benéficas.

Para el manejo de la sobredosis hay que tomar en consideración la posibilidad de que estén involucrados múltiples medicamentos. El tratamiento sintomático y el monitoreo de la función de los órganos vitales deben ser instituidos de acuerdo con la presentación clínica, incluyendo el tratamiento del colapso circulatorio y la hipotensión y el soporte de la función respiratoria. No se deben utilizar epinefrina, dopamina ni otros agentes simpaticomiméticos con acción beta-agonista dado que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión.

PRESENTACIONES:

Caja con 7 y 14 cápsulas de 3 mg/25 mg.

Caja con 7 y 14 cápsulas de 6 mg/25 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. No debe utilizarse concomitantemente con inhibidores de la monoaminoxidasa (I.M.A.O.).

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

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