FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Olanzapina 5 mg, 10 mg

Excipiente c.b.p. 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La olanzapina es un antipsicótico atípico con estructura tienobenzodiazepínica que se emplea para el tratamiento eficaz de esquizofrenia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Después de la administración oral, la olanzapina se absorbe bien en el tubo digestivo y no se modifica con los alimentos, pero está sometida a un metabolismo hepático de primer paso considerable. El 40% es metabolizado por vía del metabolismo de primer paso.

La olanzapina se une aproximadamente en un 93% a las proteínas plasmáticas y su volumen de distribución es aproximadamente 1,000 litros. La concentración plasmática máxima se alcanza entre las 5 y 8 hrs después de la administración oral.

Se metaboliza extensamente en el hígado, sobre todo por glucoronidación directa y por oxidación llevada a cabo por la isoenzimas CYP1A2, y en menor medida CYP2D6 del citocromo P450.

Los metabolitos principales, 10-N-glucorónido y 4´-N-desmetil olanzapina, parecen ser inactivos. En torno a un 57% de la dosis se excreta por la orina, principalmente en forma de metabolitos, y un 30% aparece en las heces, también se excreta en la leche materna. Se ha descrito que la vida media de eliminación en personas jóvenes es de 33 hrs aproximadamente y tiende a ser más prolongada en mujeres que en hombres. Además, el metabolismo también se ve afectado por factores como la edad y el tabaquismo. El metabolismo quizá se muestre disminuido en pacientes debilitados. La depuración total corporal en promedio es de 26 L/hr con rangos que van desde 12 a 47 L/hr. La olanzapina no es eliminada por la diálisis.

MECANISMO DE ACCIÓN: El mecanismo exacto en el que la olanzapina logra su efecto antipsicótico es desconocido. Sin embargo, este efecto quizá sea mediado a través de una combinación de agonismo dopaminérgico y serotoninérgico 5-HT2. La olanzapina es un antagonista selectivo monoaminérgico con una fuerte afinidad para los receptores de serotonina 5-HT 2A y 5-HT 2C y para los receptores de dopamina D1, D2, D3 y D4.

La olanzapina se une débilmente a los receptores de ácido gamaaminobutírico tipo A (GABA A), benzodiacepinas (BZD), y beta adrenérgicos. Por otro lado, la alta afinidad de la olanzapina para unirse y el antagonismo importante hacia los receptores muscarínicos M1, M2, M3, M4 y M5 quizá explique sus efectos anticolinérgicos. La olanzapina también se une con alta afinidad a los receptores de histamina H1 y alfa 1 adrenérgicos. El antagonismo de los receptores e histamina H1 y receptores adrenérgicos alfa 1 quizá sean responsables de la presencia de somnolencia y de hipotensión ortostática, respectivamente, que se presenta con el uso de la olanzapina.

Una elevación modesta en los niveles de prolactina persiste durante la administración crónica de olanzapina, probablemente debido al antagonismo de los receptores de dopamina D2. La elevación clínica significante de los niveles de prolactina es desconocida por la mayoría de los pacientes, aunque efectos de este tipo como galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia han sido reportados en pacientes que reciben medicamentos que elevan los niveles del fármaco. También, existen estudios en los que se ha encontrado que aproximadamente un tercio de los casos de cáncer de mama en humanos son dependientes de prolactina in vitro.

CONTRAINDICACIONES: Olanzapina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a los componentes de la fórmula y en pacientes portadores de glaucoma de ángulo cerrado. Véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios adecuados ni bien controlados sobre la utilización de olanzapina en las mujeres embarazadas. Las pacientes deben ser advertidas para que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o si tienen intención de embarazarse mientras están en tratamiento con olanzapina. Debido a la limitada experiencia en humanos, este fármaco sólo se debe utilizar durante el embarazo cuando los posibles beneficios justifiquen el posible riesgo para el feto.

En condiciones normales, la exposición media calculada de los lactantes de madres tratadas con olanzapina fue de 1.8% de la dosis materna. Se recomienda a las pacientes que no amamanten mientras estén tomando este fármaco.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos adversos más frecuentes observados con olanzapina son somnolencia y aumento de peso; también es frecuente la hiperprolactinemia, pero habitualmente asintomática. También son relativamente frecuentes: la hiperfagia, el vértigo, un aumento de los niveles plasmáticos de glucosa, triglicéridos y enzimas hepáticas, eosinofilia, edema, hipotensión ortostática y efectos antimuscarínicos transitorios leves como estreñimiento y xerostomía.

Es poco frecuente que se observen anomalías graves de la homeostasis de la glucosa; sin embargo, se ha descrito hiperglicemia grave o agudización de una diabetes preexistente, que a veces ha producido cetoacidosis, coma o muerte. Se recomienda controlar químicamente la hiperglicemia, especialmente en pacientes con diabetes o con riesgo de desarrollarla.

La olanzapina se ha asociado a una baja incidencia de efectos extrapiramidales, como la discinesia tardía, aunque la aparición de estos efectos es más frecuente con dosis alta y en los ancianos el riesgo de discinesia tardía también aumenta con el empleo a largo plazo. Raramente se ha descrito un síndrome neuroléptico maligno.

Tras la interrupción súbita del tratamiento con olanzapina raramente se han producido síntomas de abstinencia como sudoración, temblores, ansiedad y náuseas y vómitos; sería adecuado reducir gradualmente la dosis al suspender el tratamiento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los hallazgos significativos en los estudios de oncogenicidad se limitaron a un incremento en la incidencia de adenocarcinoma mamario en ratas y ratones hembra. Éste es un hallazgo común en roedores tratados con agentes que incrementan la secreción de prolactina y no tiene ninguna importancia directa en humanos. Se concluyó que la olanzapina no es carcinogénica.

La olanzapina no mostró ser mutagénica en una amplia gama de pruebas estándar, que incluyeron pruebas de mutación bacteriana y pruebas in vitro e in vivo en mamíferos.

En estudios en animales la olanzapina no mostró efectos teratogénicos. La sedación afectó el desempeño durante el apareamiento en ratas macho. Los ciclos estrales fueron afectados a dosis de 1.1 mg/kg (3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de reproducción se vieron influenciados en las ratas a las cuales se administraron 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). En las crías de ratas que recibieron olanzapina, se observaron retardo en el desarrollo fetal y una reducción transitoria en los niveles de actividad fetal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La olanzapina puede potenciar los efectos centrales de otros depresores del SNC como el alcohol y antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos. La neutropenia puede ser más frecuente cuando se administra olanzapina con valproato. Existe un riesgo teórico de prolongación del intervalo QT cuando se administra olanzapina con otros fármacos que producen este efecto.

El metabolismo de la olanzapina está regulado en parte por la isoenzima CYP1A2 del citocromo P450. El empleo de fármacos que inhiben, inducen o actúan como sustrato de esta isoenzima puede alterar las concentraciones plasmáticas de olanzapina y puede ser necesario ajustar su dosis. La fluvoxamina, un inhibidor de la CYP1A2, inhibe significativamente el metabolismo de la olanzapina.

El ciprofloxacino, un conocido inhibidor de la CYP1A2, también mostró un incremento en la concentración plasmática de la olanzapina en una mujer de 54 años con depresión psicótica.

El tabaquismo y la carbamazepina aumentan el aclaramiento de la olanzapina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se encontraron reportes de anormalidades clínicas relevantes en estudios de laboratorio, signos vitales o resultados del electrocardiograma, incluyendo el intervalo QT, con el tratamiento con olanzapina en estudios clínicos comparativos con placebo o haloperidol.

Elevaciones transitorias asintomáticas de las transaminasas hepáticas (ALT y AST) asociadas al tratamiento de emergencia se presentaron de manera dosis dependiente en el tratamiento con olanzapina en dos estudios de 6 semanas. En estudios controlados con placebo, una elevación significativa de la ALT (≥ 3 veces al límite mayor del rango normal) fue apreciada en 2% de los pacientes tratados con olanzapina (n > 2000); éstos fueron transitorios y no asociados con alteraciones en la función hepática.

Agentes antipsicóticos como el haloperidol son conocidos por causar hiperprolactinemia debido a antagonismo de los receptores D2. La olanzapina también ha mostrado un aumento dosis dependiente del aumento de los niveles de prolactina. Sin embargo, la olanzapina causó una elevación menor en los niveles de prolactina comparada con el haloperidol (14 a 24 vs 51%, p < 0.001) o risperidona (51 vs 94%, p < 0.001) en estudios clínicos. Más aún, el aumento en la prolactina asociada al tratamiento con olanzapina fue leve y transitoria y de menor magnitud o menos persistente que con el tratamiento con haloperidol o risperidona.

La agranulocitosis es encontrada en ≈ 1% de los pacientes tratados con clozapina. El tratamiento con olanzapina no fue asociado con efectos adversos hematológicos clínicamente significativos en cualquiera de los casi 2000 pacientes con esquizofrenia en 4 estudios clínicos, incluyendo 32 pacientes que tuvieron de forma previa neutropenia inducida por clozapina. Sin embargo, los reportes de casos sugieren una asociación entre el tratamiento con olanzapina y la neutropenia y granulocitopenia inducida por clozapina. En contraste, otros reportes de casos mostraron que la olanzapina no causó anormalidades hematológicas en pacientes que desarrollaron agranulocitosis inducida por clozapina.

PRECAUCIONES GENERALES:

– La olanzapina tiene propiedades anticolinérgicas; debe utilizarse con precaución en pacientes con hipertrofia prostática, con glaucoma de ángulo agudo o historia de íleo paralítico.

– No se recomienda utilizar olanzapina en la enfermedad de Parkinson ya que su empleo se ha asociado a un aumento de los síntomas parkinsonianos y alucinaciones.

– La olanzapina se ha asociado a cambios de la temperatura corporal, con riesgo incrementado de hipertermia o hipotermia. Por ejemplo, durante ejercicio extenuante, deshidratación o con uso concomitante de medicamentos anticolinérgicos.

– Se han reportado casos severos de hipotensión ortostática. Hay mayor riesgo de hipotensión ortostática asociada a bradicardia, síncope o bloqueo sinusal en pacientes con enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares o condiciones que predispongan a los pacientes a la hipotensión. Por ejemplo, durante deshidratación, hipovolemia o uso de medicamentos antihipertensivos. En pacientes ancianos se recomienda evaluar periódicamente la tensión arterial.

– Se han reportado alteraciones cognitivas y motoras a consecuencia de los efectos sedantes del medicamento. La olanzapina puede alterar la realización de tareas que requieren cierta habilidad, como la conducción.

– Con la administración de olanzapina se incrementa el riesgo de hiperglicemia. Se debe tener precaución en pacientes con diabetes mellitus o con presencia de niveles de glucosa alterada (glucosa en ayuno 100 a 126 mg/dL, glucosa postprandial de 140 a 200 mg/dL). En algunos casos esta anomalía quizá se resuelva hasta que se descontinúe el fármaco. Se reportaron casos extremos asociados a cetoacidosis, coma hiperosmolar o muerte; por lo que se recomienda monitorización basal y periódica.

– Con el uso de olanzapina se han observado trastornos significativos en los lípidos sanguíneos (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia); se recomienda medir niveles basales y monitorización periódica.

– Cuando la olanzapina se usa como terapia a largo plazo o se asocia con hipogonadismo, es probable se presente hiperprolactinemia, induzca liberación de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) en cascada o por supresión. También se puede presentar esteroidogénesis gonadal alterada, y una disminución potencial de la densidad ósea.

– Se ha observado hematotoxicidad en pacientes que reciben olanzapina manifestada por la disminución temporal de las líneas celulares (leucopenia, neutropenia y agranulocitosis). Se recomienda monitorización y descontinuar si existe una disminución significativa.

– Se han asociado casos de síndrome neuroléptico maligno durante la administración de olanzapina; en estos casos se recomienda descontinuar la terapia de forma inmediata y dar tratamiento.

– Se recomienda tener precaución cuando existan trastornos que quizá disminuyan el umbral convulsivo o antecedente de crisis convulsivas, ya que la terapia con olanzapina puede incrementar el riesgo de una crisis. Por ejemplo, en pacientes con enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington.

– Puede haber un incremento significativo de peso en algunos pacientes. Los pacientes adolescentes de edades comprendidas entre 13 y 17 años; tienen mayor riesgo de ganar peso y de experimentar hiperlipidemias comparado con adultos; valorar el riesgo a largo plazo y programar un programa de tratamiento previo a iniciar la olanzapina.

– No se ha aprobado el uso de olanzapina en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia debido a que tienen mayor riesgo de mortalidad. La mayoría de las muertes fueron atribuidas a eventos cardiovasculares (por ejemplo, falla cardiaca o muerte súbita) o infecciosas (por ejemplo, neumonía).

– Se sugiere considerar otro tratamiento en las mujeres ancianas con alto riesgo de disquinesia.

– Se han observado elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas TGP y TGO, especialmente en fases tempranas del tratamiento. Aunque raros, se han recibido reportes de hepatitis y lesión hepática colestásica con olanzapina. Se debe tener precaución en pacientes con elevaciones de TGO y/o TGP con signos y síntomas de lesión hepática, en pacientes con condiciones preexistentes asociadas con reserva hepática funcional limitada y en pacientes que estén siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. En caso de elevación de TGO y/o TGP durante el tratamiento, se debe realizar seguimiento y considerarse una reducción de la dosis.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosificación en adultos: La dosis inicial para esquizofrenia es de 5 a 10 mg/día vía oral, hasta alcanzar 10 mg/día; si se requieren ajustes de la dosis, éstos deben ser realizados en incrementos o disminuciones de 5 mg de forma semanal; la dosis máxima es de 20 mg/día.

Dosificación pediátrica: La seguridad y efectividad en pacientes pediátricos menores de 13 años no se ha establecido.

La dosis inicial para esquizofrenia en pacientes de 13 a 17 años es de 2.5 a 5 mg vía oral, hasta alcanzar 10 mg/día; los ajustes de dosis deben ser realizados en incrementos o disminuciones de 2.5 a 5 mg; la dosis máxima es de 20 mg/día.

Dosificación en poblaciones especiales: Si se trata de pacientes ancianos, mujeres o pacientes no fumadores se deberá iniciar con una dosis menor a 5 mg al día, y si la situación clínica requiere una mayor dosis, este incremento podrá hacerse gradualmente y con precaución.

La dosis inicial para pacientes con insuficiencia renal severa e insuficiencia hepática moderada es de 5 mg al día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Existe información limitada de sobredosificación en humanos; sin embargo, se pueden esperar síntomas anticolinérgicos (agitación, estado mental alterado, hipertermia, boca seca, disminución de los sonidos intestinales y taquicardia sin arritmia), síntomas antihistamínicos (sedación y letargo) y síntomas antagonistas α1- y α2- adrenérgicos (agitación, pupilas mióticas, hipotensión ortostática y taquicardia refleja). Depresión del SNC manifestada por somnolencia, ataxia, astenia y mareo, efectos extrapiramidales aunque poco frecuentes, y cambios en el EKG. Se han reportado pupilas puntiformes que no responden a la administración de naloxona. El priapismo es un efecto raro por sobredosis.

Rango de Toxicidad: Han ocurrido muertes debido a sobredosis de olanzapina después de ingestiones estimadas de 600 a 750 mg. Sin embargo, pacientes han ingerido más de 1 g, y ha sobrevivido con cuidados de soporte. Se reportó síndrome neuroléptico maligno en un adulto posterior a la administración mixta de 30 tabletas de olanzapina de 10 mg, 7 tabletas de cloropromazina de 100 mg y una cantidad desconocida de escitalopram.

Manejo de la sobredosis: No hay un antídoto específico. No se recomienda la inducción del vómito por lo que el uso de Ipecacuana está contraindicado.

El tratamiento sintomático y el monitoreo de las funciones vitales deben ser instituidos de acuerdo con la presentación clínica, incluyendo:

– Descontaminación con carbón activado.

– En caso de hipotensión se puede tratar con NaCl al 0.9% IV a 10-20 ml/kg. Los agentes con actividad beta agonistas (dopamina, epinefrina) quizá empeoren la hipotensión debido al bloqueo alfa inducido por la olanzapina.

– En caso de distonía inducida por el medicamento: se recomienda difenhidramina 1 mg/kg/dosis IV en adultos y 1 mg/kg/dosis IV en niños.

Es importante el monitoreo de enzimas hepáticas, monitoreo cardiaco y efectos antimuscarínicos.

PRESENTACIONES:

Caja con 14 y 28 tabletas de 5 mg.

Caja con 7, 14 y 28 tabletas de 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC, en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. La administración de este medicamento durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico. No se use durante la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

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Reg. Núm. 140M2012 SSA IV