FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada g de CREMA contiene:

Imiquimod 50 mg

Excipiente, c.b.p. 1 g.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Imiquimod crema 5% está indicado para el tratamiento tópico de verrugas genitales y perianales externas (condiloma acuminado) en pacientes adultos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética: Imiquimod tópico radio-marcado experimentó una absorción percutánea mínima en 13 voluntarios adultos sanos incluidos en dos estudios. En ambos, imiquimod fue administrado como aplicación única de 5 mg.

En 6 voluntarios después de 48 horas de la aplicación no se detectó radioactividad en el suero (teniendo como límite de cuantificación 1 ng/ml) y menos de 0.9% de la dosis radio-marcada fue excretada en orina y en heces en su aplicación tópica.

Se realizó otro estudio en 39 mujeres sanas esterilizadas quirúrgicamente (con edades comprendidas entre 30 y 50 años, quienes recibieron una dosis única de 50, 100, 150, 200 ó 250 mg de dosis de imiquimod crema o crema placebo, la cual fue aplicada en el cérvix por 8 horas. Imiquimod fue indetectable en las 39 mujeres estudiadas teniendo como límite de detección del ensayo 5 µg/l.

Farmacodinamia:

Efectos sobre la producción de citocinas: La Figura señala el mecanismo de acción de imiquimod en pacientes con verrugas genitales. La Figura está basada en los resultados de un estudio clínico doble ciego. Excipiente controlado realizado en pacientes inmunocomprometidos con verrugas genitales. En este estudio la regresión de la verruga (durante y después del tratamiento con imiquimod) se asoció fuertemente con el incremento en la expresión del RNA mensajero (RNAm) al compararse con los niveles basales.

Se cuantificó la expresión del RNAm de varias citocinas: interferon-a (INFa), interferon-ß (INF-ß), interferon-g (INF-g) así como el factor de necrosis tumoral alpha y beta (TNF-a y TNF-ß) del tejido correspondiente a la verruga. Los participantes del estudio aplicaron imiquimod crema 5% o el excipiente de la crema 3 veces por semana durante 16 semanas.

En la Figura se señala el mecanismo de acción basado en los resultados de los ensayos reportados por los investigadores sobre imiquimod en pacientes con verrugas genitales. HPV = Virus del papiloma humano; 3´,5´-OS = 3´, 5´- oligoadenilato sintetasa; e IL-2= Interleucina-2; IL-12= Interleucina-12; RNAm = RNA mensajero; E7 = Exon del HPV; ? denota un incremento en los niveles; ? denota un decremento en los niveles.

La cantidad de RNA mensajero correspondiente a áreas de piel clarificada para la expresión de interferon-a, interferon-ß, interferon-? y TNF-a incrementaron en pacientes que experimentaron completa remisión de las verrugas durante el tratamiento con imiquimod, a las 6 semanas y al término del tratamiento. Los niveles de RNAm fueron significativamente mayores que los basales (p ? 0.05).

También se observó en estos pacientes un aumento en los niveles de RNAm para interleucina IL-2 y para la 3´, 5´-oligoadenilato sintetasa. Los datos de todos los pacientes mostraron una asociación entre la disminución del área de la verruga y un incremento significativo de los niveles basales de RNAm para interferon-ß.

CONTRAINDICACIONES: Imiquimod está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad demostrada previamente a cualquiera de los componentes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Se carece de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Imiquimod no demostró ser teratogénico en estudios de teratogenicidad realizados en ratas y conejos. A dosis altamente tóxicas para las ratas madres (28 veces la dosis humana con base mg/m2), se observó una reducción de peso de la cría al nacer y retardo en la osificación. No se observaron efectos adversos en el desarrollo de crías de ratas tratadas (8 veces la dosis humana) con imiquimod. Se desconoce si imiquimod aplicado tópicamente se excreta con la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En ensayos clínicos controlados, las reacciones adversas más frecuentes fueron las reacciones cutáneas en el sitio de aplicación; algunos pacientes también reportaron reacciones sistémicas las cuales variaron de leve a moderada intensidad; sin embargo se han reportado reacciones severas al aplicarse tres veces por semana o con la aplicación diaria.

Los estudios clínicos controlados en los cuales imiquimod crema 5% se aplicó tres veces por semana, reportaron que 1.2% (4/327) de los pacientes descontinuaron el tratamiento debido a las reacciones cutáneas que se presentaron en el sitio de aplicación. La incidencia y severidad de estas reacciones se describen en la siguiente tabla:

También se reportaron reacciones cutáneas en áreas distantes a la zona de aplicación en pacientes masculinos y femeninos tratados con imiquimod crema 5% tres veces por semana. En mujeres: eritema (3%), ulceración (2%) y edema (1%). En hombres: erosión (2%), y eritema, edema, induración y excoriación/descamación (1% cada uno).

Los siguientes efectos adversos se evaluaron como una posibilidad de estar relacionados con el uso de imiquimod crema 5%, dentro de los cuales se incluyeron: dolor y síntomas semejantes a la influenza.

* Reporte de incidencias sin considerar causalidad de imiquimod.

Los efectos adversos evaluados posiblemente relacionados a imiquimod y que fueron reportados por más de 1% de los pacientes incluyeron:

*Alteraciones en el sitio de aplicación: Quemazón, hipopigmentación, eritema, prurito, dolor, rash, alteraciones en la sensibilidad, escozor y ablandamiento.

*Reacciones en áreas distantes a la zona de aplicación: Sangrado, quemazón, comezón, ablandamiento y tiña cruris.

*Molestias generales: Fatiga, fiebre, síntomas semejantes a la influenza.

*Alteraciones del sistema nervioso central y periférico: Dolor de cabeza.

*Alteraciones del sistema gastrointestinal: Diarrea.

*Alteraciones del sistema músculosquelético: Mialgias

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

No hay datos disponibles de carcinogenicidad en roedores. Imiquimod fue negativo en una serie de 8 ensayos diferentes, los cuales incluyeron la prueba de Ames, linfoma de ratón, aberración cromosómica, aberración cromosómica de linfocitos humanos, transformación celular (SHE), citogenética de médula ósea de hámster y ratón y prueba letal dominante en ratón.

La administración oral diaria de imiquimod a ratas a dosis 8 veces superiores a la dosis recomendada para humanos con base en mg/m2 durante el apareamiento, gestación, parto y lactancia no afectó la reproducción.

Estudios realizados en ratas y conejos demostraron que imiquimod no es teratogénico. Al administrar en ratas dosis tóxicas para las madres (28 veces la dosis humana con base en mg/m2), se observó una reducción en los pesos de las crías y un retardo en la osificación. El desarrollo de estudios con ratas preñadas tratadas con imiquimod (8 veces la dosis humana) demostró no tener efectos adversos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No existen reportes en los cuales se hayan estudiado las interacciones de imiquimod crema 5% con otros medicamentos incluyendo otros fármacos inmunomoduladores. Las interacciones con fármacos sistémicos están limitadas por su mínima absorción percutánea.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No existen evidencias de alteración en resultados de pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: Se pueden presentar reacciones cutáneas locales como eritema, erosión, excoriación, descamación y edema. En caso de presentarse reacciones severas, imiquimod crema 5% deberá ser removido lavando el área con agua y jabón neutro. El tratamiento con imiquimod crema puede reiniciarse después de que las reacciones adversas de la piel hayan desaparecido.

No hay experiencia clínica del tratamiento de las verrugas genitales y perianales con imiquimod crema seguido inmediatamente de otros tratamientos tópicos o quirúrgicos; por lo cual la administración de imiquimod crema 5% no se recomienda hasta que el tejido genital y/o perianal esté libre de cualquier tratamiento tópico previo o que haya cicatrizado después de cualquier tratamiento quirúrgico.

Imiquimod crema 5% puede debilitar los condones y los diafragmas vaginales, por lo tanto no se recomienda su uso simultáneo. Se deben tener en cuenta las siguientes consideraciones:

1. Imiquimod crema 5% debe utilizarse según la indicación del médico.

2. El área de tratamiento no debe ser envuelta o cubierta de manera oclusiva.

3. El contacto sexual (genital, anal, oral) debe evitarse mientras que la crema se encuentre sobre la piel.

4. Es recomendable que después de 6-10 horas de aplicada imiquimod crema 5%, se lave el área tratada con agua y jabón neutro.

5. Es habitual que los pacientes experimenten reacciones cutáneas locales como eritema, erosión, excoriación, descamación y edema en el área de aplicación o áreas circundantes; la mayoría de las reacciones van de leves a moderadas. Pueden ocurrir reacciones adversas severas, mismas que deberán ser reportadas de inmediato al médico tratante.

6. Hombres no circuncidados con verrugas bajo el prepucio deberán retraer el prepucio y limpiar el área diariamente.

7. Imiquimod crema 5% tiene el potencial de exacerbar dermatosis inflamatorias pre-existentes

8. Imiquimod crema no ha sido evaluada para el tratamiento de infecciones por el virus del papiloma humano (HPV) a nivel uretral, intravaginal, rectal o intra-anal, por lo que es no recomendable su uso para estas condiciones.

9. Su uso es exclusivamente externo.

10. Se debe evitar el contacto con los ojos.

11. Uso pediátrico: La seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años no ha sido establecida.

12. Se debe considerar que durante el tratamiento con imiquimod crema 5% pueden desarrollarse nuevas verrugas tanto en áreas afectadas como en las no afectadas

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Tópica.

Imiquimod crema 5% está disponible en sobres individuales. La crema debe ser aplicada en las áreas afectadas las cuales deberán estar limpias y secas.

Imiquimod deberá permanecer sobre la piel de 6 a 10 horas y después lavar el área con agua y jabón neutro.

Es recomendable su aplicación tres veces por semana hasta la eliminación de las verrugas por un máximo de 16 semanas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La sobredosificación de imiquimod crema 5% en humanos es poco probable debido a su mínima absorción percutánea. Estudios realizados en conejos revelaron una dosis letal dérmica superior a 1,600 mg/m2. Una sobredosis persistente tópica de imiquimod crema 5% podría provocar reacciones locales severas.

Los efectos adversos clínicos más severos se presentaron al administrar una dosis oral mayor de 200 mg de imiquimod. El cuadro estuvo caracterizado por hipotensión arterial, la cual revirtió posterior a la administración de fluidos orales o intravenosos.

PRESENTACIÓN:

Caja con 6 sobres con 250 mg de imiquimod crema 5% cada uno.

Caja con 12 sobres con 250 mg de imiquimod crema 5% cada uno.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C. Evite congelar.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños.

Su venta requiere receta médica.

El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia, queda a criterio del médico.
Sólo para uso externo.

No se recomienda el uso simultáneo con condones y diafragmas vaginales. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en México por:

LABORATORIOS DERMATOLÓGICOS DARIER,
S. A. de C. V.

Para:

Ferrand Pharma, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 344M2007, SSA IV

JEAR-07330060101556/R2007