FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ampolleta contiene:
Citrato de fentanilo equivalente a 0.5 mg
de fentanilo
Vehículo cbp 10 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: OPERATIVAN contiene fentanilo, un analgésico opioide sintético que pertenece al grupo de las fenilpiperidinas.

OPERATIVAN está indicado como adyuvante para el mantenimiento de la anestesia general, regional o local. OPERATIVAN también está indicado como medicamento anestésico para la administración conjunta con neurolépticos, como droperidol, en la inducción de anestesia.

Está recomendado el uso de OPERATIVAN en pacientes de alto riesgo, como anestésico junto con oxígeno en cirugía mayor.

OPERATIVAN también puede utilizarse en el manejo de dolor (moderado a severo) durante el periodo postoperatorio en la sala de recuperación.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Tras su administración intravenosa (IV), fentanilo tiene un inicio de acción rápido y de corta duración. La analgesia pico se produce en pocos minutos y tiene una duración de 30-60 minutos. Su duración está directamente relacionada con la dosis. Los efectos depresores respiratorios persisten por más tiempo que las acciones analgésicas. El fentanilo residual de una dosis previa puede potenciar el efecto de las dosis subsiguientes. Las concentraciones séricas de fentanilo descienden rápidamente 5 minutos después de alcanzar un nivel máximo con dosis administradas vía IV, el fármaco residual puede ser detectado por lo menos 6 horas después de su administración.

Distribución: Fentanilo se distribuye rápidamente en sangre, pulmones, músculo esquelético y con más lentitud en los compartimentos del tejido adiposo más profundo. Posteriormente, fentanilo se redistribuye lentamente a partir de estos tejidos a la circulación sistémica. Dosis altas únicas o repetidas pueden resultar en la acumulación sustancial del fármaco, lo que equivale a una duración prolongada del efecto. El efecto analgésico se relaciona con la concentración plasmática del fármaco. Fentanilo tiene una unión a proteínas del 80-85%, se une principalmente a la glucoproteína ácida alfa-1, pero también a la albúmina y a las lipoproteínas. Las fracciones libres aumentan en caso de acidosis. El volumen reportado de distribución de fentanilo en estado estacionario es de 4.6 L/kg. En el ser humano, el fármaco se distribuye en la leche materna.

Metabolismo: Fentanilo se metaboliza en el hígado y en la mucosa intestinal a través de la enzima CYP3A4 del citocromo P450 a norfentanilo, entonces se hidroliza a 4-N-anilinopiperidina y ácido propiónico. El norfentanilo y otros metabolitos del fentanilo son inactivos y no contribuyen a la actividad del fármaco.

Eliminación: Las concentraciones séricas de fentanilo disminuyen rápidamente, alrededor del 20% dentro de los primeros 5 minutos posteriores a la administración intravenosa del fármaco, luego disminuyen lentamente en un tiempo de 10-20 minutos hasta estabilizarse en un periodo máximo de 6 horas después de su administración. Con la administración intravenosa de 15 mcg/kg de este fármaco se observó que su vida media de eliminación es de 7.1 horas aproximadamente.

Menos del 10% de la dosis de fentanilo se excreta en la orina como fármaco inalterado y sólo el 1% en las heces también en forma inalterada. En un estudio de balance de masas, 20% del fármaco se excreta en la orina dentro de las primeras 8 horas y cerca del 70% en un plazo de 4 días. El aclaramiento plasmático total de fentanilo fue alrededor de 8.3 mL/min por kg (intervalo: 5 a 11,7 mL/min. por kg).

Poblaciones especiales: Los datos limitados sugieren que el aclaramiento del fentanilo administrado vía intravenosa puede disminuirse considerablemente en los pacientes mayores de 60 años, así como en pacientes con mayor sensibilidad a los efectos de fentanilo vía IV en comparación con los individuos más jóvenes.

Farmacodinamia: Fentanilo es un fuerte agonista de los receptores opiáceos μ y kappa. Los receptores opiáceos se unen a la proteína G (proteína de unión al nucleótido guanina) y los receptores funcionan como moduladores, tanto positivos como negativos de la transmisión sináptica a través de proteínas G que activan proteínas efectoras. Los sistemas Opioide-Proteína G incluyen adenilato ciclasa-adenosin monofosfato cíclico (AMPc) y fosfolipasa 3 C (PLC)-intositol 1, 4, 5-trifosfato (Ins [1, 4, 5] P3-Ca2+).

Los opiáceos no alteran el umbral del dolor de las terminaciones nerviosas aferentes a los estímulos nocivos ni afectan la conductancia de los impulsos a lo largo de los nervios periféricos. La analgesia es mediada a través de cambios en la percepción del dolor en la médula espinal (receptores μ2, delta y kappa) y niveles más altos en el SNC (receptores μ y kappa3). No hay efecto tope en la analgesia de los opiáceos. La respuesta emocional al dolor también se altera. Los opioides bloquean los canales de calcio tipo N que funcionan con voltaje (agonista de los receptores kappa) y abren canales de potasio dependientes de calcio (agonista de los receptores μ y delta) que resulta en hiperpolarización y reduce la excitabilidad neuronal. La unión de los opiáceos estimula el intercambio de guanosin trifosfato (GTP) por guanosin difosfato (GDP) en el complejo proteína G. La unión de GTP conduce a una liberación de la subunidad de la proteína G, que actúa sobre el sistema efector.

En caso de la analgesia inducida por opioides, el sistema efector es la adenilato ciclasa y AMPc situado en la superficie interna de la membrana plasmática. Así, los opiáceos disminuyen el AMPc intracelular por inhibición de la adenilato ciclasa que modula la liberación de neurotransmisores nociceptivos como la sustancia P, GABA, dopamina, acetilcolina y la norepinefrina. El mecanismo exacto de cómo los agonistas opioides causan los procesos inhibitorios y estimulantes no se han establecido por completo.

Las acciones de fentanilo son similares a los de la morfina, aunque fentanilo es mucho más lipofílico y tiene un inicio de acción más rápido. Sus principales acciones terapéuticas son la capacidad para producir sedación y analgesia. Clínicamente, la estimulación de los receptores μ produce analgesia, euforia, depresión respiratoria, miosis, disminución de la motilidad gastrointestinal y dependencia física. La estimulación de los receptores Kappa también produce analgesia, miosis, depresión respiratoria, así como disforia y algunos efectos psicomiméticos (es decir, desorientación y/o despersonalización).

CONTRAINDICACIONES: OPERATIVAN está contraindicado en caso de hipersensibilidad conocida al principio activo, otros morfinomiméticos y/o cualquier componente de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La seguridad del citrato de fentanilo durante el embarazo no ha sido establecida, por lo tanto, no debe ser administrado en mujeres embarazadas a menos que los posibles beneficios superen los riesgos potenciales para el feto.

Dado que el fentanilo puede causar sedación y depresión respiratoria grave y el fármaco se distribuye en la leche materna, fentanilo debe usarse en mujeres lactantes sólo si los posibles beneficios superen los riesgos potenciales.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Los efectos adversos presentados con mayor frecuencia con el uso de fentanilo son: Depresión respiratoria, movimientos mioclónicos, bradicardia, hipotensión (transitoria), náusea, vómito y mareo.

Otros efectos adversos presentados son: Laringoespasmo y reacciones alérgicas (anafilaxia, broncoespasmo, prurito y urticaria).

La depresión respiratoria es el principal efecto tóxico de fentanilo en pacientes ancianos o debilitados.

La rigidez muscular esquelética y torácica ocurre con frecuencia, especialmente después de una administración IV rápida.

El citrato de fentanilo parece causar una menor incidencia de náuseas y vómitos en relación a otros agonistas opiáceos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han encontrado efectos carcinogénicos, mutagénicos, teratogénicos y sobre la fertilidad hasta el momento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido a que el metabolismo del fentanilo se lleva a cabo por la isoenzima CYP 3A4 del citocromo P-450 en el hígado y en la mucosa intestinal, el uso concomitante de inhibidores del CYP3A4 (incluidos ciertos antibióticos macrólidos [claritromicina, eritromicina, troleandomicina], ciertos agentes antiinfecciosos derivados de azoles [fluconazol, itraconazol, ketoconazol], la mayoría de los inhibidores de proteasas del VIH [fosamprenavir, nelfinavir, ritonavir], amioradona, aprepitant, diltiazem, jugo de toronja, nefazodona y verapamilo) pueden incrementar la biodisponibilidad y disminuir el aclaramiento del fentanilo, lo cual podría aumentar o prolongar los efectos opiáceos incluyendo depresión respiratoria.

Contrariamente, el uso concomitante de fármacos que inducen la función del CYP3A4 puede reducir la eficacia del fentanilo.

El riesgo de hipotensión y/o bradicardia durante el tratamiento con fentanilo se incrementa en pacientes que se encuentran recibiendo beta-bloqueadores o bloqueadores de los canales de calcio.

El uso de antidiarreicos y agonistas opiáceos puede provocar una constipación severa y la posible depresión aditiva del SNC. Los analgésicos opiáceos combinados con antimuscarínicos pueden causar constipación severa o parálisis del íleo, especialmente si el uso es crónico.

El uso concomitante de fentanilo con otros depresores del SNC como los ansiolíticos, sedantes e hipnóticos pueden causar depresión respiratoria, hipotensión y sedación profunda que pueden resultar en un estado de coma.

La mezcla de opiáceos agonistas/antagonistas (p. e., buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina) pueden bloquear parcialmente los efectos analgésicos, depresión respiratoria y depresión del SNC producidos por los agonistas opiáceos puros.

En teoría, los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) potencian la depresión del SNC e hipotensión causados por los agonistas opiáceos.

El uso concomitante de fentanilo con droperidol muestra una mayor incidencia de hipotensión. También puede inducir el desarrollo de síntomas extrapiramidales, los cuales pueden ser controlados con el uso de agentes antiparkinsonianos.

Cuando OPERATIVAN se administra con un relajante muscular de tipo no vagolítico se puede presentar bradicardia y posiblemente asistolia si el paciente ha recibido una cantidad insuficiente de anticolinérgicos. En estos casos, la bradicardia puede ser tratada con atropina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado a la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: Fentanilo comparte los potenciales tóxicos de los agonistas opiáceos por lo que se deben tener las precauciones habituales de la terapia con agonistas opiáceos. Entre la que se destaca el uso de naloxona en caso de depresión respiratoria.

Fentanilo se debe administrar con precaución en pacientes con condiciones médicas preexistentes que predisponen a hipoventilación (p. e., enfermedad pulmonar obstructiva crónica), alcoholismo con daño en la función hepática o renal; en estos pacientes, la dosis habitual que se administra de fentanilo como analgésico puede disminuir aún más el impulso respiratorio hasta el punto de la insuficiencia respiratoria, por lo que requieren un monitoreo postoperatorio continuo.

El uso de OPERATIVAN puede causar rigidez muscular en los músculos torácicos y abdominales, ocasionando afección de los movimientos respiratorios e interfiriendo con la ventilación pulmonar, lo que puede evitarse mediante la administración lenta del fármaco junto con una premedicación con benzodiazepinas y el uso de relajantes musculares.

Con la administración de fentanilo pueden presentarse movimientos del tipo mioclónicos no epilépticos.

Fentanilo, al ser un opioide, puede producir hipotensión, especialmente en pacientes hipovolémicos.

Se debe evitar la administración rápida de bolos intravenosos en pacientes con compromiso de la distensibilidad intracerebral, ya que se ha observado reducción transitoria de la presión arterial media ocasionalmente acompañada de una reducción de la perfusión cerebral de corta duración.

Se recomienda que OPERATIVAN sea administrado de manera lenta por espacio de 1-2 minutos, especialmente cuando se empleen dosis altas, ya que la administración rápida de fentanilo se ha asociado a reacciones de tipo anafilactoide, hipotensión, depresión respiratoria severa, colapso circulatorio y paro cardiaco.

Los pacientes bajo tratamiento crónico con opioides o con un historial de abuso de opioides pueden requerir dosis mayores.

Fentanilo debe usarse con precaución en pacientes con bradiarritmias cardiacas, en menores a 2 años y en pacientes debilitados y ancianos, en estos últimos se recomienda reducir la dosis.

Este medicamento puede disminuir las habilidades para la operación de maquinaria, conducción de vehículos y otras actividades que requieran movimientos rápidos y precisos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Intramuscular o intravenosa lenta: La dosis de fentanilo se debe adecuar según las características de cada paciente considerando factores tales como edad, peso, estado físico, patología, uso de otros fármacos y el tipo de cirugía y anestesia que requiere.

En pacientes ancianos y/o débiles, la dosis debe ser reducida.

Para la determinación de dosis suplementarias es necesario considerar el efecto de la dosis inicial.

Se recomienda administrar una pequeña dosis intravenosa de un anticolinérgico antes de la administración de fentanilo para evitar la bradicardia.

Para su infusión, fentanilo puede mezclarse con las siguientes soluciones intravenosas: Cloruro de sodio al 0.9% o glucosa al 5%. Una vez hecha la mezcla debe ser utilizada dentro de las 48 horas posteriores a su preparación.

En anestesia general (como suplemento):

– Para cirugía menor con dolor leve y para su uso en el periodo postoperatorio inmediato.

Adultos:

Dosis baja: 2 μg/kg.

Niños, mayores de 1 año: 2-3 μg/Kg. Esta dosis puede repetirse a intervalos de 30-60 minutos.

– Para cirugía donde se requiere una mayor dosis.

Adultos:

Dosis media: 2-20 μg/kg.

– Para cirugía mayor.

Adultos:

Dosis alta: 20-50 μg/kg.

Niños, mayores de 1 año: Se recomienda un bolo inicial de 1-3 μg/kg IV lenta, posteriormente continuar con 1 μg/kg/hora IV lenta.

Como coadyuvante de la anestesia en pacientes con oxígeno y un relajante muscular:

Adultos: 50-100 μg/kg.

Niños mayores de 1 año: 2-3 μg/kg.

Uso de dosis suplementarias:

Dosis recomendada: 25-250 μg/kg (0.5-5 mL).

Las cuales deberán adaptarse a las necesidades del paciente.

En cirugía de corazón abierto y otros procedimientos complicados, cuando la cirugía se prolonga y la respuesta al estrés podría ser perjudicial para el bienestar del paciente:

Dosis Inicial:

Adultos: 20-50 μg/kg.

Niños, mayores de 1 año: 2-3 μg/kg.

Para el control del dolor de intensidad moderada a severo:

Adultos: Se recomienda una dosis de carga de 1-2 μg/kg IV, seguida de una infusión IV de 1-2 μg/kg /hora.

Niños mayores de 1 año: Un primer bolo IV de 2-3 μg/kg se puede dar, seguido de 1 μg/kg /hora en infusión IV continúa. El intervalo de dosis habitual es de 2-3 μg/kg/hora.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas por sobredosis son una exacerbación de las acciones farmacológicas de fentanilo. De acuerdo a la sensibilidad individual, el cuadro clínico es determinado primariamente por el grado de depresión respiratoria, la cual puede variar desde la bradipnea hasta la apnea.

Tratamiento: En caso de que se presente hipoventilación o apnea, se debe administrar oxígeno y controlar y asistir la respiración como se indica. Se recomienda la administración de un antagonista opioide, como naloxona, el cual debe ser administrado a una dosis de 0.5 μg/kg para el control de la depresión respiratoria. La depresión respiratoria puede durar más que el efecto del antagonista, por lo que pueden requerirse dosis adicionales.

En caso de que la depresión respiratoria se asocie con rigidez muscular, la administración de un agente bloqueador neuromuscular intravenoso puede ser necesaria para facilitar la asistencia o control de la respiración.

El paciente debe ser vigilado estrechamente, se debe mantener el calor corporal y una adecuada administración de fluidos.

Si la hipotensión es severa o si persiste, la posibilidad de hipovolemia debe ser considerada, ya que debe ser controlada con la adecuada administración de líquidos parenterales.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 ampolleta con 10 mL.

Caja con 6 ampolletas con 10 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada. Consérvese a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta o permiso especial con código de barras. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Medicamento de alto riesgo. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se administre junto con bebidas alcohólicas. Para su infusión, se recomienda el uso de cloruro de sodio al 0.9% o glucosa al 5% en solución. Hecha la mezcla, el producto se conserva durante 48 horas.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.com.mx.

Hecho en México por:

PSICOFARMA, S.A. de C.V.

Calz. Tlalpan No. 4369

Col. Toriello Guerra, C.P. 14050,

Deleg. Tlalpan, D. F., México

Reg. Núm. 088M2015, SSA I