FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Succinato de Desvenlafaxina monohidratada equivalente a Desvenlafaxina 50 mg o 100 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

ORAXINE® es un inhibidor de recaptación de norepinefrina y serotonina (SNRI), está indicado para el:

• Tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) en hombres y mujeres.

• Tratamiento agudo y de mantenimiento del TDM.

• Síntomas vasomotores moderados a severos (SVM) asociados con la menopausia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

La farmacocinética de la dosis única de Desvenlafaxina es lineal y proporcional a la dosis en un rango de dosis de 50 a 600 mg/día. La vida media promedio terminal, t½ es de aproximadamente 11 horas. Con la dosis de una vez al día, se logran concentraciones plasmáticas estables a los cuatro o cinco días. En estado estable, la acumulación de dosis múltiples de Desvenlafaxina es lineal y predecible a partir del perfil farmacocinético de la dosis única. La farmacocinética de Desvenlafaxina se ha evaluado exhaustivamente en mujeres y varones. Existen diferencias mínimas con base en el sexo.

Absorción:

Desvenlafaxina se absorbe bien, con una biodisponibilidad oral absoluta de 80%. El tiempo promedio hasta las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx) es de alrededor de 7.5 horas tras la administración oral. El ABC y la Cmáx, de 6,747 ng·h/mL y 376 ng/mL, respectivamente, son observados después de múltiples dosis de 100 mg.

Efectos de los alimentos:

Un estudio del efecto de los alimentos en relación con Desvenlafaxina administrada personas sanas bajo condiciones de ayuno y condiciones de alimentación (comida alta en grasas) indicó que la Cmáx, aumentaba alrededor de 16% en el estado alimentado, en tanto que las ABC eran similares. Esta diferencia no es clínicamente significativa, en consecuencia, Desvenlafaxina puede tomarse sin tener en cuenta los alimentos. La unión a las proteínas plasmáticas de Desvenlafaxina es baja (30%) y es independiente de la concentración del fármaco.

Distribución:

El volumen de distribución de Desvenlafaxina en un estado estable tras la administración intravenosa es de 3.4 L/kg, lo que indica distribución en compartimientos no vasculares.

Metabolismo: Desvenlafaxina se excreta primordialmente metabolizada por conjugación (mediada por isoformas UGT, incluidas UGT1-A1, UGT1-A3, UGT2-B4, UGT2-B15 y UGT2-B17) y, en menor grado, a través del metabolismo oxidativo. CYP3A4 es la isoenzima predominante del citocromo P450 que media el metabolismo oxidativo (N-demetilación) de Desvenlafaxina.

Eliminación: Alrededor de 45% de Desvenlafaxina se excreta sin cambio por la orina. Alrededor de 19% de la dosis administrada se excreta como el metabolito glucurónido y < 5% como el metabolito oxidativo (N,O-didesmetilvenlafaxina) en la orina.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada:

En un estudio en voluntarios sanos que recibieron dosis de hasta 300 mg, se observó una disminución dependiente de la edad del aclaramiento de Desvenlafaxina, que resultó en un aumento del 32% de la Cmáx. y en un aumento del 55% de los valores de AUC en los individuos mayores de 75 años de edad, en comparación con los individuos de 18 a 45 años. Los individuos de 65 a 75 años no presentaron cambios en la Cmáx, pero registraron un aumento de aproximadamente el 32% en el AUC, en comparación con los individuos de 18 a 45 años de edad.

Población pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos en niños.

Insuficiencia hepática:

Se estudió la farmacocinética de Desvenlafaxina 100 mg en individuos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, n=8), moderada (Child-Pugh B, n=8) y grave (Child-Pugh C, n=8), y en voluntarios sanos (n=12).

El AUC media aumentó en aproximadamente un 31% y un 35% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente, en comparación con los voluntarios sanos. Los valores de AUC medios fueron comparables en los individuos con insuficiencia hepática leve y en los voluntarios sanos (diferencia < 5%).

El aclaramiento sistémico (CL/F) disminuyó en aproximadamente un 20% y un 36% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente, en comparación con los voluntarios sanos. Los valores de CL/F en los individuos con insuficiencia hepática leve fueron comparables a los de los voluntarios sanos (diferencia < 5%).

La t1/2 media cambió de aproximadamente 10 horas en los voluntarios sanos y en los individuos con insuficiencia hepática leve a 13 y 14 horas en aquellos con insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente.

Insuficiencia renal:

Se estudió la farmacocinética de Desvenlafaxina 100 mg en individuos con insuficiencia renal leve (n=9), moderada (n=8) y grave (n=7), en individuos con enfermedad renal terminal (ERT) que requerían diálisis (n=9) y en voluntarios sanos de control emparejados por edad (n=8). La eliminación presentó correlación significativa con el aclaramiento de creatinina (CrCl).

El aclaramiento corporal total se redujo en un 29%, un 39% y un 51% en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave (CrCl 24 h < 30 mL/min), respectivamente, y en un 58% en los individuos con ERT, en comparación con los voluntarios sanos.

Esta reducción del aclaramiento resultó en aumentos de las AUC del 42%, el 56% y el 108% en los pacientes con insuficiencia renal leve (24 h CrCl=50-80 mL/min), moderada (24 h CrCl=30-50 mL/min) y grave (24 h CrCl < 30 mL/min), respectivamente, y del 116% en los individuos con ERT.

La semivida terminal media se prolongó de 11,1 horas en los individuos de control a 13,5, 15,5, y 17,6 horas en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, y a 22,8 horas en los individuos con ERT.

Para los pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl 24 h < 30 mL/min) o ERT, se recomienda realizar un ajuste de la dosis.

Durante un procedimiento estándar de hemodiálisis de 4 horas se eliminó menos del 5% del fármaco en el organismo. Por lo tanto, no deben administrarse dosis adicionales a los pacientes después de la diálisis.

Alteraciones en el ECG:

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en comparación con placebo en cuanto a los intervalos QT, QTc, PR y QRS. En un estudio específico del intervalo QTc con criterios determinados prospectivamente, Desvenlafaxina no causó prolongación del intervalo QT. No se observaron diferencias entre los tratamientos con placebo y Desvenlafaxina para el intervalo QRS.

Farmacodinamia:

Los estudios no clínicos han demostrado que Desvenlafaxina es un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina y norepinefrina (IRSN). Se cree que la eficacia clínica de Desvenlafaxina está relacionada con la potenciación de estos neurotransmisores en el sistema nervioso central. Desvenlafaxina careció de afinidad significativa para receptores diversos, incluidos los receptores muscarínicos-colinérgicos, histaminérgicos H1 o alfa1-adrenérgicos in vitro. Se cree que la actividad farmacológica en estos receptores está asociada con los diversos efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares observados con otros fármacos psicotrópicos.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a Desvenlafaxina o a cualquiera de los excipientes de la fórmula. Desvenlafaxina es un inhibidor de la recaptura tanto de norepinefrina como de serotonina. Desvenlafaxina no debe usarse en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), ni dentro de los 14 días posteriores a la suspensión del tratamiento con un IMAO. Con base en la vida media de Desvenlafaxina, se deben dejar transcurrir por lo menos siete días después de suspender Desvenlafaxina antes de iniciar la administración de un IMAO. Hipertensión arterial no controlada, embarazo y lactancia, población pediátrica.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

No se ha determinado la seguridad de Desvenlafaxina en el embarazo en humanos. Desvenlafaxina sólo debe administrarse a mujeres embarazadas si se espera que los beneficios superen los posibles riesgos. Si se usa Desvenlafaxina hasta el nacimiento o poco antes de éste, se deben considerar efectos por la suspensión en el recién nacido. Se han reportado complicaciones, incluidas la necesidad de apoyo respiratorio, alimentación por sonda u hospitalización prolongada en neonatos expuestos a los IRSN o ISRS a fines del tercer trimestre. Dichas complicaciones pueden surgir inmediatamente en el parto.

Lactancia:

La Desvenlafaxina se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes a causa de la exposición a Desvenlafaxina, es preciso tomar la decisión de seguir o no la lactancia materna, o bien, interrumpir el tratamiento con Desvenlafaxina dependiendo de la importancia del tratamiento para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La seguridad de Desvenlafaxina previa a la comercialización se estableció en un total de 4,724 pacientes que fueron expuestos a por lo menos una dosis de Desvenlafaxina que osciló entre 50 y 400 mg/día en estudios de TDM y SVM (3,292 en estudios de TDM; 1432 en estudios de SVM). Se evaluó la seguridad a largo plazo en 1,576 pacientes (1,070 en TDM y 506 en SVM) que estuvieron expuestos a Desvenlafaxina por lo menos durante seis meses y con 575 (274 en TDM y 301 en SVM) pacientes expuestos durante un año.

Reacciones adversas combinadas en TDM y SVM:

Las reacciones adversas de la siguiente lista fueron reportadas por pacientes tratados con Desvenlafaxina en todo el rango de la dosis estudiado (50 a 400 mg) durante estudios clínicos a corto y a largo plazo, previos a la comercialización. En general, las reacciones adversas fueron más frecuentes en la primera semana de tratamiento.

Las reacciones adversas se clasifican por aparatos y sistemas y se enumeran en orden descendente de frecuencia. La frecuencia esperada de las reacciones adversas se presenta en categorías de frecuencia:

Muy frecuentes ≥ 1/10.

Frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10.

Poco frecuentes ≥ 1/1.000 a ≤ 1/100.

Raras ≥ 1/10.000 a ≤ 1/1.000.

Muy raras ≤ 1/10.000.

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

* La frecuencia se calcula basada únicamente en hombres.

# Reacción adversa identificada durante el uso post-aprobación.

Eventos adversos cardiacos isquémicos:

En estudios clínicos, hubo reportes no comunes de eventos adversos cardiacos isquémicos, incluidos isquemia miocárdica, infarto del miocardio y oclusión coronaria que requirió de revascularización; estos pacientes tenían múltiples factores subyacentes de riesgo cardiaco. Un número mayor de pacientes presentó estos eventos durante el tratamiento con Desvenlafaxina, en comparación con placebo.

Síntomas de deprivación:

Trastorno depresivo mayor: Las reacciones farmacológicas adversas reportadas en relación con la suspensión abrupta, la reducción de la dosis o la disminución progresiva del tratamiento en estudios clínicos de TDM a una tasa de ≥ 5% incluyen: mareo, náusea, cefalea, irritabilidad, diarrea, ansiedad, sueños anormales, fatiga e hiperhidrosis. En general, los síntomas de deprivación ocurrieron con mayor frecuencia con duraciones más prolongadas del tratamiento.

Hipotensión ortostática:

De los 3,292 pacientes en los estudios clínicos de premercadeo, 5% de los pacientes fueron de 65 años de edad o mayores. No se observó diferencia global en la seguridad y eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes; sin embargo, en los estudios a corto plazo controlados con placebo hubo un mayor índice de incidencia de hipotensión ortostática sistólica en pacientes ≥ 65 años de edad comparados con pacientes < 65 años de edad tratados con Desvenlafaxina.

Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: Las reacciones farmacológicas adversas reportadas en relación con la suspensión abrupta, la reducción de la dosis o la disminución progresiva del tratamiento en estudios clínicos de SVM a una tasa > 2% incluyen: mareo, náusea, cefalea, insomnio, bochornos, diarrea, tinnitus, vómito, vértigo, fatiga, sueños anormales, irritabilidad. En general, los síntomas de deprivación ocurrieron con mayor frecuencia con duraciones más prolongadas del tratamiento.

Reacciones adversas que provocaron la suspensión del tratamiento:

Trastorno depresivo mayor: Las reacciones adversas más comunes que provocaron la suspensión en por lo menos 2% de los pacientes tratados con Desvenlafaxina en estudios a corto plazo de hasta ocho semanas fueron: náusea (4%); mareo y vómito (2% cada uno); en el estudio a largo plazo, de hasta nueve meses, la más común fue vómito (2%).

Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: Las reacciones adversas más comunes que provocaron la suspensión (es decir que provocaron la suspensión en por lo menos 1% de los pacientes tratados con Desvenlafaxina 100 mg) fueron: palpitaciones, boca seca, insomnio, vómito, fatiga, somnolencia y ansiedad.

Reacciones adversas reportadas con otros IRSN: Aunque las siguientes no son consideradas reacciones adversas para Desvenlafaxina, estas son reacciones adversas para otros IRSN y también pueden presentarse con Desvenlafaxina: hemorragia gastrointestinal, alucinaciones y reacciones de fotosensibilidad.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad:

Desvenlafaxina administrado por alimentación forzada a ratones y ratas durante dos años no aumentó la incidencia de tumores en ninguno de los estudios.

Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: Se administró Desvenlafaxina a ratones a dosis de hasta 500/300 mg/kg/día (se redujo la dosis tras 45 semanas de administración). La dosis de 300 mg/kg/día fue de 180 veces, con base en mg/kg, la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH) de 100 mg/día y 15 veces la DMRH, con base en mg/m2. Se administró Desvenlafaxina a ratas, a dosis de hasta 300 mg/kg/día (machos) o 500 mg/kg/día (hembras). La dosis más alta fue 180 (machos) o 300 (hembras) veces, con base en mg/kg, la DMRH de 100 mg/día y 29 (machos) o 48 (hembras) veces la DMRH de 100 mg/día, con base en mg/m2.

Trastorno depresivo mayor:

Se administró Desvenlafaxina a ratones, a dosis de hasta 500/300 mg/kg/día (la dosis se redujo tras 45 semanas de administración). La dosis de 300 mg/kg/día es 90 veces, con base en mg/kg, la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH) de 200 mg/día y 7 veces la DMRH, con base en mg/m2. Se administró Desvenlafaxina a ratas, a dosis de hasta 200 mg/día (machos) o 500 mg/kg/día (hembras). La dosis más alta fue de 90 (machos) o 150 (hembras) veces, con base en mg/kg, la DMRH de 200 mg al día y 15 (machos) o 24 (hembras) veces la DMRH de 200 mg/día, con base en mg/kg.

Mutagenicidad: Desvenlafaxina no fue mutagénica en el ensayo de mutación bacteriana in vitro (prueba de Ames) y no fue clastogénica en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en células CHO cultivadas, ni en un ensayo de micronúcleos de ratones in vivo, ni en un ensayo de aberración cromosómica in vivo en ratas. Asimismo, Desvenlafaxina no fue genotóxica en el ensayo in vitro de mutación de células mamíferas CHO y fue negativo en el ensayo de transformación de las células embrionarias in vitro BALB/c T de ratones.

Trastornos de la fertilidad: Se observó reducción de la fertilidad en un estudio preclínico en el cual las ratas macho y hembra recibieron Desvenlafaxina.

Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: Se notó este efecto a dosis orales de aproximadamente 60 veces con base en mg/kg y 10 veces la dosis máxima recomendada. para humanos (DMRH) de 100 mg/día, con base en mg/m2. No hubo efectos sobre la fertilidad a dosis orales de alrededor de 18 veces la DMRH con base en mg/kg y tres veces la DMRH con base en mg/m2. Se desconoce la relevancia de este hallazgo en humanos.

Trastorno depresivo mayor: Este efecto se notó a dosis orales de aproximadamente 30 veces, con base en mg/kg y cinco veces la dosis máxima humana (DMRH) de 200 mg/día con base en mg/m2. No hubo efectos sobre la fertilidad a dosis orales de alrededor de nueve veces la DMRH con base en mg/kg y 1.5 veces la DMRH con base en mg/m2. Se desconoce la relevancia de este hallazgo en humanos.

Teratogenicidad:

Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: Cuando se administró Desvenlafaxina por vía oral a ratas y conejas preñadas durante el periodo de la organogénesis, no hubo evidencia de teratogenicidad en ratas a ninguna de las dosis examinadas, hasta 60 veces, con base en mg/kg y hasta 10 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 100 mg/día (con base en mg/kg). En los conejos, no hubo evidencia de teratogenicidad a dosis de hasta 45 veces (con base en mg/kg) la DMRH de 100 mg/día, o 15 veces la DMRH (con base en mg/m2).

No obstante, el peso de los fetos disminuyó en las ratas a una dosis sin efecto de 60 veces la DMRH (con base en mg/kg) y 10 veces la DMRH (con base en mg/m2). Cuando se administró Desvenlafaxina por vía oral a ratas preñadas a lo largo de la gestación y la lactancia, hubo una disminución en el peso de las crías e incremento en la muerte de las mismas durante los primeros cuatro días de la lactancia. Se desconoce la causa de estas muertes. La dosis sin efecto para la mortalidad de las crías de rata fue de 60 veces, con base en mg/kg y 10 veces la DMRH de 100 mg/día (con base en mg/m2).

El crecimiento posterior al destete y el desempeño reproductivo de la progenie no se vieron afectados por el tratamiento materno con Desvenlafaxina a una dosis 180 veces la DMRH (con base en mg/kg) y 15 veces la DMRH (con base en mg/m2).

Trastorno depresivo mayor:

Cuando se administró Desvenlafaxina por vía oral a ratas y conejas preñadas durante el periodo de la organogénesis, no hubo evidencia de teratogenicidad en ratas a ninguna de las dosis examinadas, hasta 30 veces, con base en mg/kg y hasta 5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 200 mg/día (con base en mg/kg). En los conejos, no hubo evidencia de teratogenicidad a dosis de hasta 23 veces (con base en mg/kg) la DMRH de 200 mg/día, o 7 veces la DMRH (con base en mg/m2). No obstante, el peso de los fetos disminuyó en las ratas a una dosis sin efecto de 30 veces la DMRH (con base en mg/kg) y 5 veces la DMRH (con base en mg/m2). Cuando se administró Desvenlafaxina por vía oral a ratas preñadas a lo largo de la gestación y la lactancia, hubo una disminución en el peso de las crías e incremento en la muerte de las mismas durante los primeros cuatro días de la lactancia. Se desconoce la causa de estas muertes. La dosis sin efecto para la mortalidad de las crías de rata fue de 30 veces, con base en mg/kg y 5 veces la DMRH de 200 mg/día (con base en mg/m2). El crecimiento posterior al destete y el desempeño reproductivo de la progenie no se vieron afectados por el tratamiento materno con Desvenlafaxina a una dosis 90 veces la DMRH (con base en mg/kg) y 15 veces la DMRH (con base en mg/m2).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO):

Se han reportado reacciones adversas, algunas de ellas serias, en pacientes que suspendieron recientemente un IMAO e iniciaron antidepresivos con propiedades farmacológicas similares a Desvenlafaxina (IRSN e ISRS) o que suspendieron su tratamiento con IRSN e ISRS poco antes de iniciar su tratamiento con un IMAO. El uso concomitante de Desvenlafaxina en pacientes que toman inhibidores de la IMAO está contraindicado. No administre Desvenlafaxina en un paciente que está siendo tratado con linezolid o azul de metileno.

Sistema nervioso central (SNC), agentes activos:

El riesgo de usar Desvenlafaxina en combinación con otros fármacos que actúan sobre el SNC no se ha evaluado de modo sistemático. En consecuencia, se recomienda tener precaución cuando se tome Desvenlafaxina en combinación con otros agentes que actúan sobre el SNC.

Síndrome de serotonina:

Al igual que con otros agentes serotoninérgicos, puede ocurrir el síndrome de serotonina, un padecimiento potencialmente mortal, con el tratamiento con Desvenlafaxina, en particular con el uso concomitante de otros agentes que pueden afectar el sistema de neurotransmisores serotoninérgicos (incluidos los triptanos, ISRS, IRSN, litio, sibutramina, tramadol, o la hierba de San Juan [Hypericum perforatum]), con fármacos que alteren el metabolismo de la serotonina (como IMAOs, incluido linezolid [un antibiótico que es un IMAO reversible no selectivo]) o con los precursores de la serotonina (como complementos de triptófano). Si el tratamiento concomitante con Desvenlafaxina y un ISRS, un IRSN o un agonista del receptor de 5-hidroxitriptamina (triptano) se justifica clínicamente, se aconseja una supervisión estrecha del paciente, en particular durante el inicio del tratamiento y cuando se incrementen las dosis. El uso concomitante de Desvenlafaxina con precursores de serotonina (como complementos de triptófano) no se recomienda.

El uso concomitante de aspirina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), warfarina y otros anticoagulantes pueden aumentar este riesgo. Los eventos hemorrágicos relacionados con ISRS e IRSN comprenden desde equimosis, hematoma, epistaxis y petequia hasta hemorragias que amenazan la vida. Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo de hemorragia asociado con el uso concomitante de Desvenlafaxina y AINE, aspirina y otros medicamentos que puedan afectar a la coagulación sanguínea o aumentar el riesgo de hemorragia.

Etanol:

Un estudio clínico demostró que Desvenlafaxina no aumenta la alteración de las habilidades mentales y motoras causadas por el etanol. No obstante, al igual que con todos los fármacos que actúan sobre el SNC, se debe aconsejar a los pacientes que eviten consumir alcohol mientras toman Desvenlafaxina.

Potencial de que otros fármacos afecten a Desvenlafaxina:

Inhibidores de CYP3A4: CYP3A4 tiene una participación mínima en la eliminación de Desvenlafaxina. En un estudio clínico, ketoconazol (200 mg dos veces al día) aumentó la concentración del área bajo la curva contra tiempo (ABC) de Desvenlafaxina (400 mg, dosis única) en casi 43%, una interacción débil y Cmáx, en casi 8%. El uso concomitante de Desvenlafaxina con inhibidores potentes de CYP3A4 puede resultar en una exposición más alta a Desvenlafaxina. Inhibidores de otras enzimas CYP: Con base en datos in vitro, no se espera que los fármacos que inhiben las isoenzimas CYP1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1 tengan un impacto significativo en el perfil farmacocinético de Desvenlafaxina.

Potencial de que desvenlafaxina afecte a otros fármacos:

Fármacos metabolizados por CYP2D6: Los estudios clínicos han demostrado que Desvenlafaxina no tiene un efecto clínico relevante en el metabolismo del CYP2D6 a una dosis de 100 mg diarios. Cuando se administró Desvenlafaxina a una dosis de 100 mg diarios junto con una dosis única de 50 mg de desipramina, un sustrato CYP2D6, el ABC de ésta aumentó aproximadamente en 17%. Cuando se administraron 400 mg, el ABC de desipramina aumentó en alrededor de 90%. El uso concomitante de Desvenlafaxina con un fármaco metabolizado por CYP2D6 puede resultar en concentraciones más altas de este fármaco.

Fármacos metabolizados por CYP3A4: Desvenlafaxina no inhibe ni induce in vitro, las isoenzimas CYP3A4. En un estudio clínico, Desvenlafaxina (400 mg diarios) disminuyeron el ABC de midazolam (dosis única de 4 mg), un sustrato de CYP3A4, en aproximadamente 31%. El uso concomitante de Desvenlafaxina con un fármaco metabolizado por CYP3A4 puede resultar en exposiciones más bajas a ese fármaco.

Fármacos metabolizados por CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 y 2C19: Desvenlafaxina no inhibe in vitro las isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 y 2C19 y no se esperaría que afecte la farmacocinética de los fármacos que son metabolizados por esas isoenzimas CYP.

Transportador de la glicoproteína P: Desvenlafaxina in vitro no es un sustrato ni un inhibidor del transportador de la glicoproteína P.

Terapia electroconvulsiva: No existen datos clínicos que establezcan los riesgos y/o los beneficios de la terapia electroconvulsiva combinada con Desvenlafaxina para el tratamiento del TDM.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Se han notificado falsos positivos en los inmunoensayos de orina para fenciclidina (PCP) y anfetaminas en pacientes que estaban tomando Desvenlafaxina. Esto es debido a la falta de especificidad de las pruebas realizadas. Se pueden esperar falsos positivos en las pruebas durante varios días después de haber discontinuado el tratamiento con Desvenlafaxina. Las pruebas confirmatorias como la cromatografía de gases o la espectrometría de masas podrán distinguir Desvenlafaxina de PCP y anfetamina, aumento de colesterol, triglicéridos, elevación de prolactina, hiponatremia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Coadministración de fármacos que contienen venlafaxina y/o Desvenlafaxina: Desvenlafaxina es el principal metabolito activo de venlafaxina, un medicamento usado para tratar el síndrome depresivo mayor, la ansiedad generalizada, ansiedad social y los trastornos de pánico. Los productos que contienen Desvenlafaxina no deben usarse concomitantemente con productos que contienen venlafaxina o alguna sal de Desvenlafaxina.

Efectos sobre la presión arterial: Se observaron en los estudios clínicos incrementos en la presión arterial en algunos pacientes, particularmente a dosis altas. Se deberá controlar la hipertensión preexistente antes del tratamiento con Desvenlafaxina. Los pacientes con tratamiento de Desvenlafaxina deberán monitorear regularmente su presión arterial. Tras la administración de Desvenlafaxina se han reportado casos de presión arterial elevada que requieren tratamiento inmediato. Los incrementos sostenidos en la presión arterial podrían tener consecuencias adversas. Para los pacientes que han experimentado incrementos sostenidos de la presión arterial mientras se les administra Desvenlafaxina, se deberá considerar la reducción de la dosis o la discontinuación. Se deberá tener precaución en pacientes tratados con condiciones subyacentes que pudieran comprometerse por incrementos en la presión arterial.

Cardiovascular/cerebrovascular: Se recomienda tener precaución cuando se administra Desvenlafaxina a pacientes con trastornos cardiovasculares, cerebrovasculares o del metabolismo de los lípidos. Se observaron aumentos en la presión arterial y en la frecuencia cardiaca en estudios clínicos con Desvenlafaxina. Desvenlafaxina no se ha evaluado de modo sistemático en pacientes con antecedentes recientes de infarto del miocardio, cardiopatía inestable, hipertensión no controlada o enfermedad cerebrovascular. Los pacientes con estos diagnósticos, salvo por la enfermedad cerebrovascular, fueron excluidos de los estudios clínicos.

Lípidos séricos: Se observaron elevaciones séricas del colesterol total, colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) y triglicéridos en ayuno, relacionadas con la dosis en los estudios clínicos. Los parámetros de lípidos séricos deben considerarse durante el tratamiento con Desvenlafaxina.

Crisis convulsivas: Se reportaron casos de crisis convulsivas en estudios clínicos de Desvenlafaxina previos a la comercialización. Desvenlafaxina no se ha evaluado de manera sistemática en pacientes con trastornos convulsivos. Los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas fueron excluidos de los estudios clínicos previos a la comercialización. Desvenlafaxina debe prescribirse con precaución en pacientes con un trastorno convulsivo.

Efectos de la suspensión: Durante la comercialización de los IRSN (inhibidores de la recaptura de la serotonina y norepinefrina) y de los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina), se recibieron reportes espontáneos de eventos adversos que ocurrieron cuando se suspendieron estos fármacos, en particular cuando se hizo de forma abrupta, incluidos los siguientes: estado de ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, mareo, trastornos sensoriales (es decir, parestesias como sensaciones de choque eléctrico), ansiedad, confusión, cefalea, letargo, inestabilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinnitus y crisis convulsivas. Si bien estos eventos son por lo general autolimitantes, han existido reportes de síntomas severos de deprivación. Se debe monitorear a los pacientes cuando suspenden el tratamiento con Desvenlafaxina. Se recomienda una reducción gradual de la dosis más que una interrupción abrupta, siempre que sea posible. Si se presentan síntomas intolerables tras la disminución de la dosis o la suspensión del tratamiento, se deberá considerar restablecer la dosis antes prescrita.

Sangrado anormal:

Los fármacos que inhiben la captación de serotonina en las plaquetas pueden provocar anomalías en la agregación plaquetaria. Al igual que con otros agentes que inhiben la recaptura de serotonina, Desvenlafaxina debe usarse con precaución en pacientes con predisposición al sangrado, incluyendo pacientes a los que se les administra anticoagulantes e inhibidores de plaquetas.

Hiponatremia:

Se han descrito casos de hiponatremia y/o de síndrome de la secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SSIHAD) con los IRSN e ISRS, por lo general en pacientes con depleción de volumen o deshidratados, incluidos los pacientes de edad avanzada y pacientes que toman diurético.

Uso pediátrico:

No se ha establecido la eficacia y la seguridad en pacientes menores de 18 años de edad.

Uso geriátrico:

No se requiere ajuste de dosis sólo con base en la edad; no obstante, se debe considerar una posible reducción en la depuración renal de Desvenlafaxina al determinar la dosis. No se puede descartar una mayor sensibilidad a la Desvenlafaxina en algunos pacientes de edad.

Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: De los 1,432 pacientes en los estudios clínicos de SVM previos a la comercialización, 2.5% era de 65 años de edad o mayor, y 6.7% era de 60 años de edad o mayor. No se observaron diferencias en general en la seguridad ni la eficacia entre los pacientes mayores (≥ 60 años) y los más jóvenes.

Interferencia con el desempeño cognitivo y motor:

Los resultados de un estudio clínico que evaluó los efectos de Desvenlafaxina sobre el desempeño conductual en personas sanas no reveló alteraciones clínicamente significativas en el desempeño psicomotor, cognitivo o en el comportamiento complejo. No obstante, en virtud de que un fármaco que actúa sobre el SNC puede alterar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras, se debe advertir a los pacientes sobre la operación de maquinaria peligrosa, incluidos los automóviles, hasta estar completamente seguros de que el tratamiento con Desvenlafaxina no afecta de modo adverso su habilidad para realizar dichas actividades.

Dependencia física y psicológica:

Aunque no se ha estudiado Desvenlafaxina sistemáticamente en estudios preclínicos o clínicos con respecto a su potencial de abuso, no se ha observado ningún comportamiento de búsqueda del fármaco en los estudios clínicos.

Advertencias especiales:

Empeoramiento clínico de los síntomas depresivos, cambios inusuales en el comportamiento y tendencias suicidas. Desvenlafaxina es un IRSN, una clase de medicamentos que pueden usarse para tratar la depresión. Se debe monitorear adecuadamente y observar de cerca a todos los pacientes tratados con Desvenlafaxina para determinar si se presenta empeoramiento clínico o tendencias suicidas. Se debe alentar a los pacientes, sus familias y las personas encargadas de su atención, que estén alertas ante la presencia de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, manía, otros cambios inusuales en el comportamiento, agravamiento de la depresión e ideas suicidas, en particular cuando se inicia el tratamiento o durante cualquier cambio de la dosis o del esquema de administración de la dosis. Se debe considerar el riesgo de intento de suicidio, en particular en los pacientes deprimidos y se debe proporcionar la cantidad más pequeña del fármaco, de conformidad con el buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis. El suicido constituye un riesgo conocido de depresión y de otro tipo de trastornos psiquiátricos que son fuertes factores de predicción de suicido por sí mismos. Los análisis combinados de estudios a corto plazo controlados con placebo con medicamentos antidepresivos, (ISRS y otros) mostraron que estos medicamentos aumentan el riesgo de suicido en niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 18 a 24 años de edad) con trastornos de depresión mayor y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un incremento en el riesgo de tendencias suicidas con los antidepresivos en comparación con placebo en adultos mayores a 24 años; existió una reducción en el riesgo de tendencias suicidas con los antidepresivos en comparación con placebo en los adultos de 65 años en adelante.

Manía/hipomanía: En estudios clínicos se reportó manía en 0.2% de los pacientes tratados con Desvenlafaxina. La activación de la manía/hipomanía también se ha reportado en una pequeña proporción de pacientes con trastorno afectivo mayor que fueron tratados con otros antidepresivos comerciales. Al igual que con todos los antidepresivos, Desvenlafaxina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes o antecedentes familiares de manía o hipomanía.

Síndrome de la serotonina o reacciones parecidas a un síndrome neuroléptico maligno (SNM): Al igual que con otros agentes serotoninérgicos, se puede presentar el desarrollo de un síndrome de serotonina, potencialmente mortal o reacciones parecidas a un síndrome neuroléptico maligno (SNM) con el tratamiento con Desvenlafaxina, en particular con el uso concomitante con otros fármacos serotoninérgicos (incluidos los ISRS e IRSN y triptanos) y con fármacos que alteran el metabolismo de la serotonina (incluidos los IMAO), o con antipsicóticos u otros antagonistas de dopamina. Los síntomas del síndrome de la serotonina pueden incluir cambios en el estado mental, (por ejemplo, agitación, alucinaciones y coma), inestabilidad autónoma (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil e hipertermia), aberraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, descoordinación,) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náusea, vómito y diarrea). El síndrome de serotonina, en su forma más severa, puede parecerse a SNM, que incluye hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica con una posible rápida fluctuación de los signos vitales y cambios en la situación mental. Si el tratamiento concomitante con Desvenlafaxina y otros agentes que pueden afectar el sistema neurotransmisor serotoninérgico y/o dopaminérgico se justifica clínicamente, se recomienda la supervisión cuidadosa del paciente, en particular al inicio del tratamiento y cuando se incrementen las dosis. No se recomienda el uso concomitante de Desvenlafaxina con precursores de la serotonina (como complementos de triptófanos).

Glaucoma de ángulo estrecho:

Se ha reportado midriasis en asociación con Desvenlafaxina; por ello, se debe monitorear a los pacientes con presión intraocular elevada o con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho (glaucoma de ángulo cerrado).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Trastorno depresivo mayor: La dosis recomendada para Desvenlafaxina es de 50 mg una vez al día, con o sin alimentos. En estudios clínicos, las dosis de 50 a 400 mg/día demostraron ser eficaces, si bien no se demostró ningún beneficio adicional con dosis mayores a 50 mg/día. Con base en el criterio clínico, si se indican incrementos individuales en la dosis en los pacientes, éstos deben ocurrir en forma gradual y a intervalos no menores a siete días. La dosis máxima no debe exceder de 200 mg/día. Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: La dosis recomendada para Desvenlafaxina es de 100 mg una vez al día, con o sin alimentos. Se recomienda iniciar con una dosis de 50 mg/día hasta por siete días, con el fin de permitir que los pacientes se ajusten al medicamento antes de incrementar la dosis a 100 mg/día. Se debe reevaluar a los pacientes en forma periódica para determinar la necesidad de continuar el tratamiento. Uso en pacientes con insuficiencia renal:

Trastorno depresivo mayor: La dosis inicial recomendada en pacientes con disfunción renal severa (CrCl de 24 horas < 30 mL/min) o enfermedad renal terminal (ERT) es de 50 mg cada tercer día. Debido a la variabilidad individual de la depuración en estos pacientes, la individualización de la dosis es deseable. No deben darse dosis complementarias a estos pacientes después de la diálisis.

Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: La dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal severa (CrCl de 24 horas <30 mL/min) o enfermedad renal terminal (ERT) es de 100 mg cada tercer día. No deben darse dosis complementarias a estos pacientes después de la diálisis. Se recomienda ajustar la dosis de 50 mg cada tercer día hasta por 7 días, a 100 mg cada tercer día con el fin de permitir que los pacientes se ajusten al medicamento. Debido a la variabilidad individual de la depuración en estos pacientes, la individualización de la dosis es deseable.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 18 años.

Uso en pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis sólo con base en la edad; no obstante, se debe considerar la posible reducción de la depuración renal de Desvenlafaxina cuando se determina la dosis.

Suspensión de Desvenlafaxina: Se han reportado síntomas asociados con la suspensión de Desvenlafaxina, otros IRSN e ISRS. Se deben monitorear estos síntomas en los pacientes cuando se suspende el tratamiento. Se recomienda una reducción gradual de la dosis en vez de una interrupción abrupta siempre que sea posible. Si se presentan síntomas intolerables tras la reducción de la dosis o al suspenderse el tratamiento, se debe considerar restablecer la dosis prescrita con anterioridad. En lo sucesivo, el médico podrá continuar reduciendo la dosis, pero de modo más gradual.

Cambio de los pacientes de otros antidepresivos a Desvenlafaxina: Se han reportado síntomas de discontinuación cuando se cambian a los pacientes de otros antidepresivos, incluyendo venlafaxina, a Desvenlafaxina. Puede ser necesario la disminución progresiva de la dosis del antidepresivo inicial para minimizar los síntomas de discontinuación.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La experiencia clínica de sobredosis con Desvenlafaxina en humanos es limitada. En estudios clínicos precomercialización no se notificó ningún caso de sobredosis mortal con Desvenlafaxina. Se deberá prescribir el menor número de tabletas posible con la finalidad de reducir el riesgo de sobredosis.

Entre los pacientes incluidos en los estudios del trastorno depresivo mayor previos a la comercialización de Desvenlafaxina, hubo cuatro adultos que ingirieron dosis mayores a 800 mg de Desvenlafaxina (4,000 mg [desvenlafaxina sola], 900, 1800 y 5200 mg [en combinación con otros fármacos]): todos los pacientes se recuperaron. Además, el hijo de 11 meses de edad de un paciente que ingirió de manera accidental 600 mg de Desvenlafaxina, fue tratado y se recuperó.

No se conocen antídotos específicos para Desvenlafaxina. La inducción de la emesis no se recomienda. Debido al volumen moderado de la distribución de este fármaco, es poco probable que la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la transfusión de intercambio sean de ayuda.

El tratamiento deberá consistir en las medidas generales empleadas en el manejo de la sobredosis con un ISRS/IRSN. Asegurar vías áreas, oxigenación y ventilación adecuadas. Monitorear el ritmo cardiaco y los signos vitales. Asimismo, se recomiendan medidas generales de soporte y sintomáticas. El lavado gástrico con una sonda orogástrica de orificio grande, con protección adecuada de las vías aéreas, si es necesario podría estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. Se debe administrar carbón activado.

PRESENTACIONES:

Caja con 2, 7, 14 o 28 tabletas de 50 mg o 100 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos.

No se use en el embarazo, lactancia, ni en menores de 18 años. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@ifa.com.mx y

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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Calle 13 Este No. 5, CIVAC, C.P. 62578,

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