FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Ciprofibrato 100 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: OROXADIN® (ciprofibrato) está recomendado, junto con el manejo nutricional y otras medidas no farmacológicas (ejercicio, reducción de peso), para el tratamiento de:

- Hipertrigliceridemia aislada severa.

- Hiperlipidemia mixta (colesterol HDL bajo, triglicéridos elevados y elevación de los niveles de apolipoproteína A, hipercolesterolemia y otras formas combinadas), cuando el tratamiento con estatinas u otros agentes no son tolerados, o están contraindicados.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: El mecanismo de acción del ciprofibrato en el metabolismo de lípidos ha sido descrito recientemente. Los receptores peroxisosomales activadores de la proliferación (PPARs) son factores activadores de la transcripción, que pertenecen a la superfamilia de receptores hormonales nucleares. Se ha demostrado que éstos regulan la activación de los genes que codifican las enzimas que participan en diversos mecanismos del metabolismo de lípidos (acil-CoA oxidasa, enoil-CoA hidratasa, hidroxiacil-CoA deshidrogenasa, lipoprotein-lipasa, etc), incluyendo transporte, captación celular, unión intracelular, activación, anabolismo y catabolismo (β-oxidación peroxisosomal y mitocondrial) y almacenamiento.

Diversos estudios han demostrado que estos PPARs, se presentan en forma de tres isotipos, denominados α, β y ℽ; de los cuales, PPARα regula la β-oxidación en peroxisomas hepáticos y PPARℽ la lipogénesis. El nivel de activación de los PPARs aumenta en forma importante mediante la interacción directa del ciprofibrato con el receptor nuclear, incrementando de la misma manera las concentraciones de enzimas necesarias para el metabolismo de lípidos.

Existe evidencia de que el tratamiento con fibratos puede reducir la frecuencia de presentación de eventos coronarios. Sin embargo, el efecto benéfico sobre la mortalidad total por cualquier causa y la prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular.

El ciprofibrato induce la reducción de colesterol en plasma con rangos que varían entre un 15 a 30%, y de triglicéridos con rangos entre 40-50%. Estas reducciones se atribuyen a la disminución de las fracciones aterogénicas de baja densidad (VLDL y LDL), por inhibición de la biosíntesis hepática del colesterol. Asimismo, eleva los niveles séricos del colesterol HDL. Estas dos propiedades contribuyen a una mejor distribución del colesterol plasmático, por una disminución considerable de la relación VLDL+ LDL/HDL.

Absorción y biodisponibilidad: Los trabajos iniciales realizados por Davison y Col. (1975), indicaron que la absorción del ciprofibrato es rápida, observándose el pico de concentración máxima plasmática en las 2 horas posteriores a la administración. Trabajos más recientes realizados por Ferry y cols. (1989), han confirmado que los valores de Tmáx. se alcanzan en el curso de una hora, como lo reportado anteriormente.

En investigaciones en las que se utilizó OROXADIN®, radiomarcado con C14, se ha confirmado su absorción rápida (Tmáx 0.7 h), han mostrado que el medicamento se absorbe ampliamente, y que el 80% de la dosis es eliminada por orina. Este trabajo también demostró la biodisponibilidad absoluta de OROXADIN®, lo cual fue confirmado por las variaciones mínimas de la Cmáx y el área bajo la curva (ABC) de la gráfica de concentración plasmática, comparando grupos y sujetos.

En presencia de alimentos, OROXADIN® muestra una depresión de su absorción de aproximadamente el 17% y una prolongación de su Tmáx de 0.75 a 3 horas. No se han observado cambios en la vida media biológica ni en el ABC. Los alimentos no alteran el estado estable de las concentraciones plasmáticas de OROXADIN®.

OROXADIN® se enlaza a las proteínas plasmáticas, a la albúmina en un 95% y a la globulina en un 25%. El volumen de distribución aparente, con una biodisponibilidad del 100%, se calcula en 11.7 ± 1.7 litros.

Metabolismo: Los trabajos iniciales indicaron que el medicamento es ampliamente excretado como tal y/o en sus formas de glucurónido-conjugados; juntos alcanzan 54% de la dosis a las 72 horas. Estudios posteriores demostraron que por lo menos el 75% de la excreción renal del medicamento es en forma no conjugada. Otros estudios empleando OROXADIN® radiomarcado con C14, permitieron identificar la radioactividad remanente en la orina (2-6%), con tres metabolitos en concentraciones muy pequeñas.

Eliminación: La depuración del plasma, según una biodisponibilidad completa, se encuentra entre 1.35 y 1.55 ml/kg/hr. La vida media se ha estimado en 80 horas aproximadamente. La depuración renal es muy lenta y baja, evidenciada por menos del 5% de la radioactividad urinaria, en estudios con radiomarcadores asociados al medicamento original, lo cual puede explicarse por la unión de OROXADIN® a las proteínas plasmáticas.

La principal vía de excreción de OROXADIN® y sus conjugados es renal, con una recuperación en orina de 80 ± 2.9% de la dosis administrada por vía oral a los 10 días. La extrapolación indica que esta vía de excreción puede alcanzar hasta el 97%. Aproximadamente el 3% de la dosis se encontró en heces, lo cual sugiere una mínima secreción del compuesto en la bilis.

CONTRAINDICACIONES:

Pacientes que cursen con:

- Función hepática severamente deteriorada.

- Función renal severamente deteriorada. (Índice de filtración glomerular (GFR) < 30 ml/min/1.73 m2 superficie corporal).

- Embarazo y lactancia.

- Asociación con otro fibrato.

- Hipersensibilidad a la sustancia activa o a los componentes de la fórmula.

- Por la presencia de lactosa, este medicamento está contraindicado en pacientes con deficiencia de lactasa, galactosemia o síndrome de malabsorción de glucosa o galactosa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existe evidencia de que el ciprofibrato sea teratogénico; sin embargo, en estudios realizados en especies de animales, se ha observado que en dosis mayores a las terapéuticas puede ocasionar teratogenicidad. Por esta razón, el ciprofibrato está contraindicado durante el embarazo.

El ciprofibrato se excreta en la leche de las ratas lactantes. No existe información de uso en mujeres durante el periodo de lactancia. Con base en lo anterior, OROXADIN® está contraindicado durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas observadas con ciprofibrato en los ensayos clínicos y reportadas en la experiencia post-comercialización se detallan a continuación:

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Combinaciones contraindicadas:

Otros fibratos: El riesgo de rabdomiólisis se incrementa si se utiliza ciprofibrato en combinación con otros fibratos (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Combinaciones no recomendadas: Inhibidores de la HMGCoA reductasa: como con otros fibratos, el riesgo de rabdomiólisis y mioglobinuria puede incrementarse si se utiliza ciprofibrato en combinación con inhibidores de la HMGCoA reductasa (véase Precauciones generales).

Combinaciones que requieren precaución:

Anticoagulantes Orales: Ciprofibrato se fija con alta afinidad a las proteínas plasmáticas, y puede aumentar la posibilidad de desplazamiento de otros medicamentos de su sitio de unión a proteínas. Ciprofibrato potencia los efectos de la warfarina, por lo que la terapia concomitante deberá realizarse administrando dosis reducidas del anticoagulante y ajustarse de acuerdo al INR del paciente (véase Precauciones generales).

Combinaciones que deben tomarse en consideración:

Hipoglucemiantes orales: Aunque ciprofibrato puede potenciar el efecto de los hipoglucemiantes orales, los datos disponibles no sugieren que dicha interacción sea de relevancia clínica.

Estrógenos: Los estrógenos pueden incrementar los niveles séricos de lípidos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han observado pruebas de funcionamiento hepático anormales en forma ocasional, como es el caso de incrementos transitorios de transaminasas séricas, como sucede con otros fibratos. Se sugiere llevar un control periódico de las pruebas de funcionamiento hepático.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No existe evidencia de que el ciprofibrato sea carcinogénico, teratogénico o mutagénico en humanos. Sin embargo, a nivel experimental en especies animales, se ha observado que dosis altas se asocian a teratogenicidad y carcinogenicidad, especialmente hepática.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias:

Mialgia/miopatía: Los pacientes deberán ser alertados para reportar inmediatamente la presencia de dolor muscular inexplicable, hiperalgesia al tacto o debilidad. Los niveles de creatinin-fosfo-cinasa (CPK) deberán ser evaluados inmediatamente en aquellos pacientes que reporten dichos síntomas, y la terapia deberá ser suspendida si se diagnostica miopatía o si se evidencia elevación marcada de los niveles de CPK.

Las alteraciones musculares parecen estar relacionados con la dosis, por lo que la dosis diaria no deberá exceder los 100 mg.

La función renal alterada y cualquier otra situación que curse con hipoalbuminemia (como el síndrome nefrótico), pueden incrementar el riesgo de miopatía.

Como con otros fibratos, el riesgo de rabdomiólisis y mioglobinuria puede incrementarse si se utiliza ciprofibrato en combinación con otros fibratos o con inhibidores de la HMGCoA reductasa (véase Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Uso en pacientes con función hepática deteriorada: Se recomienda la realización periódica de pruebas de funcionamiento hepático. El tratamiento con ciprofibrato deberá suspenderse si son persistentes las alteraciones en las transaminasas o si se evidencia daño hepático colestásico.

Hipotiroidismo subclínico: Puede ocasionar dislipidemia secundaria, por lo que deberá ser diagnosticado y corregido antes de iniciar el tratamiento. El hipotiroidismo es un factor de riesgo para el desarrollo de miopatía.

Precauciones:

Asociación con anticoagulantes orales: Deberá ajustarse la dosis del anticoagulante, reduciéndola si es necesario, de acuerdo al INR del paciente (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Si después de mantener la terapia durante varios meses, las concentraciones séricas de lípidos no se han normalizado o controlado satisfactoriamente, deberá considerarse la adición de diferentes medidas terapéuticas, o bien otras medidas terapéuticas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos: La dosis recomendada es de una cápsula de 100 mg al día. Esta dosis no debe ser excedida (ver en Precauciones generales).

No se recomienda su uso en niños, dada la ausencia de experiencia sobre eficacia y seguridad.

Pacientes geriátricos: Se ha recomendado la misma dosis de 100 mg/día, pero bajo estrecha vigilancia médica (ver en Precauciones generales).

En pacientes con insuficiencia renal moderada, se recomienda utilizar una dosis de 100 mg cada tercer día, y deben estar bajo monitorización cuidadosa. No se debe usar ciprofibrato en pacientes con insuficiencia renal severa.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se ha informado sobre casos aislados de sobredosificación con ciprofibrato, no observándose efectos adversos específicos.

No existe un antídoto específico para la sobredosis de ciprofibrato. Se debe realizar un monitoreo prolongado y estrecho del paciente en estos casos, ya que la vida media del principio activo es larga.

El tratamiento para una sobredosis deberá ser sintomático; en caso necesario se recomienda lavado gástrico y medidas generales de sostén. El ciprofibrato no es dializable.

PRESENTACIONES: Caja con 15 o 30 cápsulas en envase de burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2,

Zona Industrial Ocoyoacac,

C.P. 52740, Ocoyoacac, México, México.

Reg. Núm. 296M92, SSA IV

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Clave interna IPP: MX-(IPPA_Oroxadin)-(Ciprofibrate_CCSl)v9