FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Rivaroxabán 2.5 mg
excipientes cbp 1 tableta
o
Rivaroxabán 10 mg
Excipientes cbp 1 tableta
o
Rivaroxabán 15 mg
Excipientes cbp 1 tableta
o
Rivaroxabán 20 mg
Excipientes cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Antitrombótico:

OXCER® 2.5 mg está indicado para la prevención de muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio y trombosis de prótesis endovascular (stent) en pacientes que han sufrido un síndrome isquémico coronario agudo (SICA) (infarto del miocardio con o sin elevación del segmento ST o angina inestable) en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS), solo o con AAS, más tienopiridinas como clopidogrel o ticlopidina (ver Dosis y vía de administración).

OXCER® 2.5 mg está indicado para la prevención del evento vascular cerebral, infarto del miocardio y muerte cardiovascular, para la prevención de la isquemia aguda de las extremidades inferiores y mortalidad en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) o enfermedad arterial periférica (EAP) en c ombinación con AAS (ver Dosis y vía de administración).

OXCER® 10 mg está indicado para la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores.

OXCER® 15 mg y 20 mg está indicado para la prevención del evento vascular cerebral (EVC) y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

OXCER® 15 mg y 20 mg está indicado para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP) y para la prevención de la TVP y EP recurrentes.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: lnhibidores directos del factor Xa.

Código ATC: B01AF01

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa, altamente selectivo, con biodisponibilidad oral.

La activación del factor X para convertirse en factor Xa (FXa) por medio de las vías intrínseca y extrínseca, desempeña una función fundamental en la cascada de la coagulación de la sangre. El FXa convierte directamente la protrombina en trombina por medio del complejo protrombinasa y, en última instancia, esta reacción lleva a la formación de coágulos de fibrina y a la activación de plaquetas por la trombina. Una molécula de FXa puede generar más de 1,000 moléculas de trombina debido a la naturaleza de amplificación de la cascada de la coagulación. Además, la velocidad de reacción del FXa unido a la protrombinasa aumenta en 300,000 veces, en comparación con la del FXa libre que provoca una violenta reacción que genera una gran cantidad de trombina. Los inhibidores selectivos del FXa pueden detener esta reacción exagerada de generación de trombina. En consecuencia, varias pruebas específicas y generales de coagulación son afectadas por rivaroxabán. En seres humanos se ha observado la inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa.

Efectos farmacodinámicos: En humanos se observó una inhibición de la actividad del factor Xa dependiente de la dosis. El tiempo de protrombina (TP) es afectado por rivaroxabán de manera dependiente de la dosis, con una correlación estrecha con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0.98) si se emplea Neoplastin® para el análisis. Otros reactivos proporcionarían resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque la INR (razón normalizada internacional) sólo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no puede utilizarse con ningún otro anticoagulante.

Rivaroxabán 2.5 mg y 10 mg:

En los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin®), de 2 a 4 horas después de tomar la tableta (es decir, en el momento del efecto máximo), variaron entre 13 y 25 segundos.

Rivaroxabán 15 mg y 20 mg:

En los pacientes que reciben rivaroxabán para el tratamiento de TVP y EP y la prevención de TVP y EP recurrente, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin®), de 2 a 4 horas después de tomar la tableta (es decir, en el momento del efecto máximo), variaron entre 17 y 32 para 15 mg dos veces al día o 15 a 30 segundos para 20 mg una vez al día, respectivamente.

En los pacientes con fibrilación auricular no valvular que reciben rivaroxabán para la prevención del evento vascular cerebral (EVC) y del embolismo sistémico, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin®) 1 a 4 horas después de tomar la tableta (es decir, en el momento del efecto máximo), variaban entre 14 y 40 segundos en pacientes tratados con 20 mg una vez al día o entre 10 y 50 segundos en pacientes con insuficiencia renal moderada, tratados con 15 mg una vez al día.

El tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa) y el HepTest® también son prolongados, de manera dependiente de la dosis; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. La actividad antifactor Xa también es afectada por rivaroxabán; sin embargo, no se dispone de un patrón para la calibración.

No es necesario vigilar los parámetros de coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán.

Rivaroxabán 2.5 mg y 10 mg:

SICA: Eficacia clínica y seguridad:

El programa clínico de rivaroxabán fue diseñado para demostrar la eficacia de rivaroxabán en la prevención de muerte de origen cardiovascular (CV), el IM o el evento vascular cerebral (EVC) en sujetos con SICA reciente (infarto agudo del miocardio con elevación del ST [SICACEST], infarto agudo del miocardio sin elevación del ST [SICASEST] o angina inestable [Al]). Se incluyeron pocos pacientes con antecedente de evento vascular cerebral o ataque isquémico transitorio (AIT). Los datos limitados en pacientes con antecedente de evento vascular cerebral o AIT no sustentan que 2.5 mg de rivaroxabán dos veces al día, en combinación con AAS o con AAS más clopidogrel/ticlopidina, proporcione eficacia adecuada en estos pacientes. En el estudio pivote doble ciego ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15,526 pacientes fueron asignados aleatoriamente en proporciones 1:1:1 a cada uno de los tres grupos de tratamiento: rivaroxabán 2.5 mg por vía oral dos veces al día, 5 mg por vía oral dos veces al día o placebo dos veces al día. La mediana de tratamiento fue de 13 meses y la duración total del tratamiento fue de hasta casi 3 años.

Se administró concomitantemente el tratamiento con AAS más tienopiridina a 93.2% de los pacientes y AAS sola a 6.8% de los pacientes.

Entre los pacientes que recibieron terapia antiagregante plaquetaria doble, 98.8% recibió clopidogrel, 0.9% recibió ticlopidina y 0.3% recibió prasugrel.

De acuerdo con el objetivo primario, en comparación con placebo, rivaroxabán redujo significativamente la muerte de origen CV, IM o evento vascular cerebral. Con relación al primer objetivo secundario rivaroxabán redujo significativamentela muerte por todas las causas,IM o evento vascular cerebral (ver Tabla 1). Los sujetos con antecedente de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) se beneficiaron sustancialmente del tratamiento con rivaroxabán (ver Tabla 1). En un análisis adicional, se comprobaron diferencias en las tasas de incidencia de trombosis de la endoprótesis vascular (stent) en comparación con el placebo en los grupos de 2.5 mg dos veces al día (RR: 0.70, IC 95%: 0.51, 0.97) y 5 mg dos veces al día (RR: 0.70, IC 95%: 0.51, 0.98) (ver Tabla 1). Las tasas de incidencia del objetivo primario de seguridad (ausencia de eventos hemorrágicos mayores TIMI no relacionados con revascularización aortocoronaria) fueron mayores en pacientes tratados con rivaroxabán que en los pacientes que recibieron el placebo (ver Tabla 2), así como las tasas de incidencia de eventos hemorrágicos que ponen en riesgo la vida; pero estuvieron equilibrados entre rivaroxabán y el placebo para los componentes de eventos hemorrágicos fatales, hipotensión que requiere tratamiento con agentes inotrópicos intravenosos e intervención quirúrgica por hemorragia persistente.

Los pacientes recibieron la primera dosis de rivaroxabán cuando menos 24 horas y hasta 7 días (media: 4.7 días) después de la hospitalización y tan pronto fue posible tras la estabilización del SICA, incluyendo procedimientos de revascularización, y cuando normalmente se interrumpiría la terapia anticoagulante parenteral.

Tanto el régimen de 2.5 mg dos veces al día como el de 5 mg dos veces al día de rivaroxabán fueron eficaces para reducir la incidencia de eventos CV en presencia de la terapia antiagregante plaquetaria estándar. El régimen de 2.5 mg dos veces al día redujo la mortalidad, además de que se tiene evidencia de que la dosis más baja se acompañó de menores riesgos de hemorragia, por lo que se recomienda usar rivaroxabánen dosis de 2.5 mg para la prevención de eventos CV en los pacientes después de un SICA, en combinacióncon AAS sola o con AAS más una tienopiridina.

Tabla 1. Resultados de eficacia del estudio de fase III ATLAS TIMI 51.

a) población de intención de tratar (ITT) modificada.

b) vs. placebo; valor p de rango logarítmico.

c) población ITT total.

* estadísticamente superior.

** nominalmente significativo.

Tabla 2. Resultados de seguridad del estudio de fase III ATLAS ACS 2 TIMI 51.

a) conjunto de análisis de seguridad emergente del tratamiento.

b) vs. placebo; valor de p de rango logarítmico.

* estadísticamente significativo.

Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores:

Prevención de TEV: Eficacia y seguridad clínica:

El programa clínico de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de éste para la prevención de los eventos de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, la trombosis venosa profunda (TVP), proximal y distal, y la embolia pulmonar (EP) en los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores. En estudios clínicos de fase III, controlados y aleatorios de tipo doble ciego (programa RECORD), se estudió a más de 9500 pacientes (7050 con cirugía de reemplazo total de la cadera y 2531 con reemplazo total de la rodilla).

El tratamiento con rivaroxabán, a una dosis de 10 mg una vez al día, iniciado no antes de seis horas después de la intervención quirúrgica, se comparó con enoxaparina a una dosis de 40 mg una vez al día, iniciado 12 horas antes de la intervención.

En los tres estudios de fase III (ver Tabla 3), rivaroxabán redujo significativamente el TEV total (TVP, EP no fatal o muerte) el TEV mayor (TVP proximal, EP no fatal y muerte relacionada con TEV), de los objetivos primarios y secundarios de eficacia. Además, en los tres estudios, la incidencia de la TVP y el EP sintomático (TVP sintomática, EP no fatal, muerte relacionada con el TEV) fue más baja en los pacientes tratados con rivaroxabán, en comparación con los pacientes tratados con enoxaparina.

El objetivo primario de seguridad, la hemorragia mayor, mostró tasas comparables en los pacientes tratados con 1O mg de rivaroxabán, en comparación con 40 mg de enoxaparina.

Tabla 3. Resultados de eficacia y seguridad de los estudios clínicos de fase III.

El análisis conjunto de los resultados de los estudios clínicos de fase III corroboró los datos obtenidos en los estudios individuales encuanto a la reducción de la TVP y el EP total, TEV mayor y TEV sintomático con 10 mg de rivaroxabán, una vez al día, en comparación con 40 mg de enoxaparina, una vez al día.

Además del programa RECORD de fase III, se realizó un estudio abierto de cohortes, de no intervención posterior a la autorización (XAMOS) en 17413 pacientes que, sometidos a una cirugía ortopédica mayor de cadera o rodilla, para comparar rivaroxabán con otros tipos de tromboprofilaxis farmacológica estándar en un entorno de la vida real. Se produjo TEV sintomático en 57 (0.6%) pacientes en el grupo de rivaroxabán (n=8778) y en 88 (1.0%) pacientes en el grupo del estándar de atención (n=8635; IR 0.63; IC del 95% 0.45-0.89); población de seguridad. Se produjo hemorragia mayor en 35 (0.4%) y 29 (0.3%) pacientes en los grupos de rivaroxabán y del estándar de tratamiento (IR 1.19; IC del 95% 0.73-1.95). Este estudio de no intervención confirmó los resultados de eficacia y seguridad que se observaron en el programa RECORD.

EAC o EAP:Eficacia y seguridad clínicas:

El programa clínico de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia y seguridad de rivaroxabán para la prevención del evento vascular cerebral, infarto del miocardio, o muerte cardiovascular en pacientes con EAC o EAP. En el estudio clínico fase III doble ciego COMPASS, 27,395 pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos de tratamiento antitrombótico: rivaroxabán 2.5 mg dos veces al día en combinación con AAS 100 mg una vez al día, rivaroxabán 5 mg dos veces al día, o AAS 100 mg una vez al día en una forma 1:1:1. El miocardio rivaroxabán 2.5 mg dos veces al día en combinación con AAS 100 mg una vez al día fue superior en la reducción del criterio primario de valoración compuesto de evento vascular cerebral, infarto del miocardio o muerte cardiovascular del miocardio. Los eventos de isquemia aguda de extremidades inferiores se redujeron (razón de riesgo [RR] 0.55, intervalo de confianza de 95% [IC] 0.32-0.92).

Las amputaciones por causas cardiovasculares también se redujeron (RR 0.48, IC 95% 0.26-0.89) del miocardio.Hubo un aumento significativo de 1.7 veces del criterio primario de seguridad (eventos de hemorragia mayor ISTH modificado) en pacientes tratados con rivaroxabán 2.5 mg dos veces al día en combinación con AAS 100 mg una vez al día en comparación con pacientes que recibieron AAS 100 mg (ver Tabla 6). Sin embargo, las tasas de incidencia de eventos de hemorragia mortal, hemorragia sintomática no mortal, así como hemorragia intracraneal no hubo diferencia significativa. El beneficio clínico neto (muerte cardiovascular, infarto del miocardio, evento vascular cerebral, eventos de hemorragia mortal o sintomática no mortal en órganos críticos) se redujo significativamente (ver Tabla 4). Los resultados en pacientes con EAP, EAC, y ambos EAC y EAP fueron consistentes con los resultados globales de eficacia y seguridad (ver Tabla 5).

Tabla 4. Resultados de eficacia de COMPASS fase III.

a) Conjunto de análisis de intencióna tratar, análisis primarios.

b) Riesgo acum.: riesgo de incidencia acumulado (estimaciones Kaplan-Meier) a 30 meses.

c) vs. AAS 100 mg; valor p Log-Rank*. La reducción del criterio primario de valoración de eficacia fue estadísticamente superior.

Valor p nominal significativo en p < 0.05.

# Muerte por cardiopatía coronaria: muerte debida a IM agudo, muerte súbita cardiaca o procedimiento CV.

**Isquemia aguda de extremidades inferiores se define como una isquemia que pone en peligro a las extremidades inferiores conduciendo a una intervención vascular aguda (por ej., farmacológica, reconstrucción/cirugía arterial periférica, angioplastia periférica/stent o amputación).

IC: Intervalo de confianza; IM: infarto del miocardio; CV: cardiovascular.

Tabla 5. Resultados de eficacia y seguridad del estudio COMPASS fase III en subpoblación con EAC o EAP o ambas EAC y EAP.

a) Conjunto de análisis de intención a tratar, análisis primarios.

b) Riesgo acum.: riesgo de incidencia acumulado (estimaciones Kaplan-Meier) a 30 meses.

c) vs. MS 100 mg; valor p Log-Rank.

d) Los pacientes podían tener uno o más diagnósticos clínicos indicando ya sea EAC y/o EAP.

IC: lntervalo de confianza; IM; infarto del miocardio; CV: cardiovascular.

Tabla 6. Resultados de seguridad del estudio de fase III COMPASS.

a) Análisis por intención a tratar, análisis primarios.

b) Riesgo acum.: riesgo de incidencia acumulado (estimaciones de Kaplan-Meier) a los 30 meses.

c) Comparado con AAS 100 mg; valor de p Log-Rank.

IC: Intervalo de confianza; ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis.

Rivaroxabán 15 mg y 20 mg:

Prevención de EVC en FA: Eficacia clínica y seguridad:

El programa clínico de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de rivaroxabán para la prevención de evento vascular cerebral y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular.

En el estudio pivote, doble ciego ROCKET FA se incluyeron 14264 pacientes que fueron asignados a 20 mg de rivaroxabán una vez al día por vía oral (15 mg una vez al día por vía oral en pacientes con insuficiencia renal moderada [DCr: < 50-30 mL/min]) o a warfarina ajustada a un INR blanco de 2.5 (intervalo terapéutico 2.0 a 3.0). La mediana del tiempo en tratamiento fue 19 meses y la duración total del tratamiento fue de hasta 41 meses.

Un 34.9% de los pacientes fueron tratados con AAS y 11.4% con antiarrítmicos de clase III, incluyendo amiodarona.

Con respecto a la warfarina,rivaroxabán disminuyó significativamente el objetivo primario combinado de evento vascular cerebral y embolismo sistémico fuera del SNC. Adicionalmente, los objetivos secundarios principales (combinación de evento vascular cerebral, embolismo sistémico fuera del SNC y muerte vascular y combinación de evento vascular cerebral, embolismo sistémico fuera del SNC, IM y muerte vascular) también disminuyeron significativamente (ver Tabla 7). Las tasas de incidencia del criterio principal de seguridad (eventos de hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevante) fueron similares en ambos grupos de tratamiento (ver Tabla 8).

Tabla 7. Resultados de eficacia del estudio fase III ROCKET FA.

a) Población de seguridad, en tratamiento.

*Estadísticamente superior.

**Nominalmente significativo.

Tabla 8. Resultados de seguridad del estudio fase III ROCKET FA.

a) población de seguridad, en tratamiento.

** nominalmente significativo.

Prevención de ECV en FA: Cardioversión:

Se realizó un estudio exploratorio, multicéntrico, abierto, aleatorizado, prospectivo con evaluación ciega del criterio de valoración (X-VERT) en 1504 pacientes (pacientes sin tratamiento y con tratamiento previo con anticoagulantes orales) con fibrilación auricular no valvular programada para cardioversión para comparar rivaroxabán con una dosis ajustada de AVK (aleatorizado 2:1), para la prevención de eventos cardiovasculares. Se emplearon estrategias de cardioversión guiada por TEE (1-5 días de pretratamiento) o cardioversión convencional (al menos tres semanas de pretratamiento). El criterio primario de valoración de eficacia (todas las muertes, ataques isquémicos transitorios, embolismo sistémico fuera del SNC, IM y muerte cardiovascular) ocurrieron en 5 (0.5%) de los pacientes en el grupo de rivaroxabán (n=978) y 5 (1.02%) pacientesen el grupo de AVK (n=492; RR 0.50; 95% IC 0.15-1.73; población ITT modificada). El criterio primario de valoración de seguridad (hemorragia mayor) ocurre en 6 (0.61%) y 4 (0.8%) pacientes en los grupos de rivaroxabán (n=988) y AVK (n=499), respectivamente (RR 0.76; 95% IC 0.21-2.67; población de seguridad). Este estudio exploratorio mostró una eficacia y seguridad comparables entre los grupos de tratamiento de rivaroxabán y AVK para el procedimiento de cardioversión.

Prevención de EVC en FANV: Pacientes que se someten a una ICTP con colocación de stent:

Se realizó un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado (PIONEERAF-PCI) en 2124 pacientes con fibrilación auricular no valvular que fueron sometidos a una ICTP con colocación de stent para enfermedad aterosclerótica primaria con el fin de comparar la seguridad de los dos regímenes con rivaroxabán y un régimen con AVK. Los pacientes fueron asignados al azar de manera 1:1:1 para una terapia total de 12 meses.

El grupo 1 recibió rivaroxabán 15 mg una vez al día (10 mg una vez al día en pacientes con DCr 30 a < 50 mL/min) más inhibidor de P2Y12. El grupo 2 recibió rivaroxabán 2.5 mg dos veces al día más DTAP (terapia antiplaquetaria dual, es decir, clopidogrel 75 mg [o inhibidor P2Y12 alternativo] más una dosis baja de ácido acetilsalicílico [ASA]) durante 1, 6 o 12 meses seguido de rivaroxabán 15 mg (o 10 mg para sujetos con DCr: 30 a < 50 mL/min) una vez al día más una dosis baja de ASA. El grupo 3 recibió una dosis ajustada de AVK más DTAP durante 1, 6 o 12 meses después una dosis ajustada de AVK más una dosisbaja de ASA.

El criterio primario de valoración de seguridad, los eventos de hemorragia clínicamente significativos ocurrieron en 109 (16.8), 117 (18%) y 167 (26.7%) sujetos en el grupo 1, grupo 2 y grupo 3, respectivamente (RR 0.59, IC del 95% 0.47-0.76; p < 0.001 (para los grupos 1 y 3) y RR 0.63; IC del 95% 0.50-0.80; p < 0.001, (para los grupos 2 y 3). El criterio secundario de valoración (compuesto de eventos cardiovasculares, muerte CV, IM o evento vascular cerebral) ocurrió en 41 (6.5%), 36 (5.6%) y 36 (6.0%) sujetos en el grupo 1, grupo 2 y grupo 3, respectivamente. Cada uno de los regímenes de rivaroxabán mostró una reducción significativa en los eventos de hemorragia clínicamente significativo en comparación con el régimen de AVK en pacientes con fibrilación auricular no valvular que fueron sometidos a una ICTP concolocación de stent.

Tratamiento de la TVP y el EP: Eficacia clínica y seguridad:

El programa clínico de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de rivaroxabán sobre el tratamiento inicial y continuo de TVP y EP agudos y la prevenciónde TVP recurrente y EP. Se estudiaron más de 12800 pacientes en cuatro ensayos clínicos controlados y aleatorizados de fase III (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN EXTENSION y EINSTEIN CHOICE) y además se hizo un análisis predefinido de los estudios combinados Einstein DVT y Einstein EP (ver Tabla 11).

La duración global del tratamiento combinado en todos losestudios fue de hasta 21 meses.

En EINSTEIN DVT se estudiaron 3449 pacientes con TVP aguda para el tratamiento de TVP y la prevención de TVP recurrente y EP. La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses, dependiendo de la valoración clínica del investigador. Para las 3 semanas iniciales de tratamiento de la TVP aguda se administraron 15 mg de rivaroxabán dos veces al día, que fueron seguidos por 20 mg de rivaroxabán una vez al día.

En EINSTEIN PE se estudiaron 4832 pacientes con EP agudo para el tratamiento del EP y la prevención de TEV recurrente (definido como TVP o EP).La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses según el criterio clínico del investigador. Para el tratamiento inicial del EP agudo, se administraron 15 mg de rivaroxabán dos veces al día durante tres semanas. Esto fue seguido de 20 mg de rivaroxabán una vez al día.

En EINSTEIN PE se estudiaron 4832 pacientes con EP agudo para el tratamiento del EP y la prevención de TEV recurrente (definido como TVP o EP). La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses según el criterio clínico del investigador. Para el tratamiento inicial del EP agudo, se administraron 15 mg de rivaroxabán dos veces al día durante tres semanas. Esto fue seguido de 20 mg de rivaroxabán una vez al día.

Tanto en el estudio EINSTEIN DVT como en el EINSTEIN PE, el régimen de tratamiento comparador consistió en enoxaparina administrada durante al menos 5 días, en combinación con un tratamiento con antagonistas de la vitamina K hasta que el TP/INR estuviera dentro del intervalo terapéutico (2.0). El tratamiento se continuó con un antagonista de la vitamina K en dosis ajustadas para mantener los valores de TP/INR dentro del intervalo terapéutico de 2.0 a 3.0.

En EINSTEIN EXTENSION se estudiaron 1197 pacientes con TVP o EP para la prevención de TVP y EP recurrente. La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses, dependiendo de la valoración clínica del investigador. Se comparó rivaroxabán 20 mg una vez al día con placebo.

Los tres estudios EINSTEIN en fase II utilizaron los mismos objetivos primarios y secundarios preespecificados de evaluación de eficacia. El objetivo primario de eficacia fue el TEV sintomático recurrente, definido como la combinación de TVP recurrente o EP fatal o no fatal. El objetivo secundario de eficacia se definió como la combinación de TVP recurrente, EP no fatal y la mortalidad por todas las causas.

En el estudio EINSTEIN CHOICE, 3396 pacientes con TVP y/o EP sintomáticos confirmados que completaron 6-12 meses de tratamiento con anticoagulantes fueron aleatorizados para la prevención de EP fatal o TVP o EP recurrentes sintomáticos no fatales. Los pacientes con una indicación para anticoagulación a dosis terapéutica continua fueron excluidos del estudio. La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses dependiendo de la fecha de aleatorización individual (mediana: 351 días). Rivaroxabán 20 mg una vez al día y rivaroxabán 10 mg una vez al día fueron comparados con ácido acetilsalicílico 100 mg una vez al día.

En el estudio de EINSTEIN DVT (ver Tabla 9) se demostró que rivaroxabán no era inferior a enoxaparina/AVK para la variable principal. El NCB (beneficio clínico neto, por sus siglas en inglés) preespecificado (objetivo primario de eficacia más eventos hemorrágicos mayores) se reportó con un HR de 0.67 ([IC de 95%=0.47- 0.95], valor nominal de p=0.027) a favor de rivaroxabán. Las tasas de incidencia para el objetivo primario de seguridad (eventos hemorrágicos mayores o no mayores clínicamente relevantes), así como el objetivo secundario de seguridad (eventos hemorrágicos mayores), fueron similaresen ambos grupos de tratamiento. En el estudio EINSTEIN PE (ver Tabla 10) se demostró que rivaroxabán no era inferior a enoxaparina/AVK para el criterio primario de evaluación de eficacia (p=0.0026 [prueba de no inferioridad]; índice de riesgo: 1.12 [0.75- 1.68]).

El NCB preespecificado (criterio primario de evaluación de eficacia más eventos hemorrágicos mayores) se reportó con un HR de 0.85 (IC del 95%=0.63-1.14), valor nominal de p=0.275.

Se realizó un análisis predefinido combinado de los resultados de los estudios EINSTEIN DVT y PE (ver Tabla 11).

En el estudio EINSTEIN EXTENSION (ver Tabla 12), rivaroxabán fue superior al placebo en los objetivos primarios y secundarios de eficacia. Para el objetivo primario de seguridad (eventos hemorrágicos mayores) hubo una tasa de incidencia numéricamente mayor, no significativa, para los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg una vez al día, en comparación con el placebo. En el objetivo secundario de seguridad (eventos hemorrágicos mayores o no mayores clínicamente relevantes) presentó tasas mayores para los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg una vez al día, en comparación con el placebo. En el estudio EINSTEIN CHOICE, rivaroxabán 20 mg y 10 mg fueron superiores al ácido acetilsalicílico 100 mg para el criterio primario de valoración de eficacia. El criterio de valoración secundario de eficacia se redujo significativamente cuando se comparó rivaroxabán 20 mg o 10 mg con ácido acetilsalicílico 100 mg. El criterio primario de valoración de seguridad (eventos de hemorragia mayor) fue similar para los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg y 10 mg una vez al día en comparación con ácido acetilsalicílico 100 mg. El criterio secundario de valoración de seguridad (hemorragia no mayor asociado con discontinuación del tratamiento de más de 14 días) fue similar cuando se comparó con rivaroxabán 20 mg o 10 mg vs. ácido acetilsalicílico 100 mg. Los resultados fueron consistentes a través de los pacientes con TEV provocado o no provocado (ver Tabla 13).

En un análisis de beneficio clínico neto preespecificado (BCN) (criterio primario de valoración de eficacia más eventos de hemorragia mayor) de EINSTEIN CHOICE, se reportó una RR de 0.44 (IC del 95% 0.27-0.71, p=0.0009) para rivaroxabán de 20 mg una vez al día vs. ácido acetilsalicílico 100 mg una vez al día y RR de 0.32 (IC del 95% 0.18-0.55, p < 0.0001) para rivaroxabán 10 mg una vez al día vs. ácido acetilsalicílico 100 mg una vez al día.

Tabla 9: Resultados de eficacia y seguridad del estudio Fase III EINSTEIN DVT.

* p: < 0.001 (no inferioridad), 0.076 (superioridad).

HR: 0.68 (0.44-1.04).

Tabla 10. Resultados de eficacia y seguridad del estudio Fase III EINSTEIN PE.

*p: < 0.0026 (no inferioridad).

HR: 1.12 (0.75-1.68).

Tabla 11. Resultados de eficacia y seguridad de los estudios combinados EINSTEIN de fase III EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE.

Tabla 12. Resultados de eficacia y seguridad del estudio Fase III EINSTEIN EXTENSION.

*p: < 0.001(superioridad).

HR: 0.19 (0.09-0.39).

Tabla 13. Resultados de eficacia y seguridad del estudio fase III EINSTEIN CHOICE.

* p < 0.001 (superioridad) rivaroxabán 20 mg od vs. ASA 100 mg od; RR=0.34 (0.20-0.59).

* p < 0.001 (superioridad) rivaroxabán 10 mg od vs ASA 100 mg od; RR=0.26 (0.14-0.47).

Además del programa de estudios fase III EINSTEIN, un estudio de cohorte abierta, no intervencionista, prospectivo (XALIA) con adjudicación del resultado central incluyendo TEV recurrente, hemorragia mayor y muerte, fue realizado. 5142 pacientes con TVP agudo fueron reclutados para investigar la seguridad a largo plazo de rivaroxabán en en comparación con la terapia estándar de anticoagulación en condiciones de la vida real bajo condiciones reales. Las tasas de hemorragia mayor, TEV recurrente y mortalidad por cualquier causa para rivaroxabán fueron del 0.7%, 1.4% y 0.5%, respectivamente. La razón de riesgo comparando rivaroxabán con el estándar de tratamiento fueron ajustadas para considerar las diferencias en las características del paciente en la línea basal. Las razones de riesgo ajustadas para hemorragia mayor, TEV recurrente y mortalidad por cualquier causa fueron de 0.77 (IC del 95% 0.40-1.50), 0.91 (IC del 95% 0.54-1.54) y 0.51 (IC del 95% 0.24-1.07), respectivamente. Rivaroxabán mostró una seguridad y eficacia similares en comparación con la anticoagulación estándar.

Estos resultados en pacientes que fueron observados en la práctica clínica de rutina son consistentes con aquellos observados en el estudio EINSTEIN DVT.

Poblaciones especiales de pacientes: En la sección siguiente se aborda la farmacocinética en poblaciones especiales (diferencias étnicas, personas de edad avanzada y por género del paciente, categorías de pesos diferentes, insuficiencia hepática e insuficiencia renal).

Farmacocinética:

Absorción y biodisponibilidad: Rivaroxabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmáx) de dos a cuatro horas después de tomar la tableta.

La absorción oral de rivaroxabán es casi completa y la biodisponibilidad oral es alta (80-100%) para la dosis de la tableta de 2.5 y de 10 mg, con independencia de las condiciones de ayuno/alimento. La administración de tabletas de 10 mg de rivaroxabán con alimentos (comida rica en calorías y grasas) no mostró ningún efecto significativo, no afecta el ABC ni la Cmáx de rivaroxabán a la dosis de 10 mg. Las tabletas de 2.5 mg y 10 mg de rivaroxabán pueden tomarse con o sin alimentos (ver Dosis y vía de administración).

Para la tableta de 20 mg en condiciones de ayuno y por el grado reducido de absorción, se determinó una biodisponibilidad oral de 66%. Cuando las tabletas de rivaroxabán de 20 mg se toman con alimentos se observaron aumentos del ABC promedio de 39%, en comparación con la toma de tabletas en ayunas, lo que indica absorción casi completa y biodisponibilidad oral alta. Rivaroxabán 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos (ver Dosis y vía de administración).

En condiciones de alimentación, las tabletas de rivaroxabán de 10, 15 y 20 mg demostraron proporcionalidad de la dosis.

La variabilidad de las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán es moderada; tiene una variabilidad interindividual (CV%) entre 30% y 40%.

Distribución:

En los seres humanos, la unión a las proteínas plasmáticas es alta, de aproximadamente 92% al 95%, y la albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, el Vss es de aproximadamente 50 litros.

Metabolismo y eliminación:

Rivaroxabán se elimina mediante degradación metabólica (aproximadamente 2/3 de la dosis administrada) siendo la mitad eliminado renalmente y la otra mitad se elimina por vía fecal. El otro 1/3 de la dosis administrada se elimina por excreción directa renal como principio activo inalterado en la orina, principalmente por secreción renal activa.

Rivaroxabán se metaboliza mediante mecanismos del CYP 3A4, el CYP 2J2 y mecanismos independientes del CYP. Los sitios principales de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida. A partir de investigaciones in vitro, se ha observado que rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras Gp-P (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).

Rivaroxabán en su forma inalterada es el compuesto más importante del plasma humano, y no hay presencia de metabolitos circulantes mayores o activos. Con una depuración sistémica de aproximadamente 10 L/h, rivaroxabán puede clasificarse como fármaco de baja depuración. La eliminación de rivaroxabán del plasma se produjo con vidas medias de 5 a 9 horas en personas jóvenes, y de 11 a 13 horas en personas de edad avanzada.

Personas de edad avanzada (más de 65 años): Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas más altas que los pacientes más jóvenes, y los valores del ABC media fueron aproximadamente 1.5 veces más altos, principalmente debido a la disminución (aparente) de la depuración total y renal (ver Dosis y vía de administración).

Género: No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas entre los pacientes varones y las mujeres (ver Dosis y vía de administración).

Categorías de pesos diferentes: Los extremos en el peso corporal (< 50 kg en comparación con > 120 kg) sólo tuvieron un efecto pequeño en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos de 25%) (ver Dosis y vía de administración).

Niños y adolescentes: No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años (ver Dosis y vía de administración).

Diferencias interétnicas: No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes caucásicos, afroamericanos, latinos, japoneses o chinos, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas (ver Dosis y vía de administración).

Insuficiencia hepática: Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de rivaroxabán en sujetos categorizados según la clasificación de Child Pugh, un procedimiento estándar en el desarrollo clínico. El objetivo original de la clasificación de Child Pugh es evaluar el pronóstico de la hepatopatia crónica, principalmente la cirrosis.

En los pacientes a los que se pretende administrar anticoagulantes, el aspecto crítico de la insuficiencia hepática es la síntesis reducida de factores de la coagulación normal en el hígado. Debido a que este aspecto es reflejado sólo por una de las cinco determinaciones clínicas/bioquímicas que constituyen el sistema de clasificación de Child Pugh, el riesgo de hemorragia puede no correlacionarse claramente con este esquema de clasificación. Por tanto, en la decisión de tratar a pacientes con un anticoagulante se deben considerar todas las características del paciente, incluyendo la clasificación B y C de Child Pugh.

Rivaroxabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática significativa asociada con coagulopatía que predispone a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia.

Los pacientes con cirrosis y con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A) sólo presentaron cambios menores en las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán (aumento de 1.2 veces del ABC de rivaroxabán en promedio), lo que es casi comparable a su grupo testigo equiparado sano. No se observó ninguna diferencia de importancia en las propiedades farmacodinámicasentre estos grupos.

En los pacientes con cirrosis y con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el ABC promedio de rivaroxabán aumentó significativamente en 2.3 veces, en comparación con los voluntarios sanos, debido a una depuración significativamente alterada del fármaco, lo que indica enfermedad hepática significativa.El ABC libre (basado en concentraciones plasmáticasde rivaroxabán libre) aumentó 2.6 veces. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática severa.

La inhibición de la actividad del factor Xa fue mayor en un factor de 2.6, en pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP fue superior, en un factor de 2.1. La prueba de coagulación global, TP, evalúa la vía extrínseca (factores de la coagulación VII, X, V,II,I), los cuales se sintetizan en el hígado.Los pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron más sensibles a rivaroxabán, dando lugar a una relación PK/PD (farmacocinética/farmacodinámica) más pronunciada entre la concentración y el TP.

No se dispone de datos en cuanto a los pacientes Child Pugh C (ver Dosis y vía de administración y Contraindicaciones).

Insuficiencia renal: Hubo un aumento de la exposición de rivaroxabán, que se correlacionó de manera inversa con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones de la depuración de creatinina. En las personas con insuficiencia renal leve (depuración renal de creatinina ≤ 80 a 50 mL/min), moderada (depuración renal de creatinina < 50 a 30 mL/min) o severa (depuración renal de creatinina < 30-15 mL/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ABC) estuvieron aumentadas 1.4, 1.5 y 1.6 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Los aumentos correspondientes de los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados (ver Dosis y vía de administración, y Precauciones generales).

En las personas con insuficiencia renal leve, moderada o severa, la inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 1.5; en la insuficiencia renal moderada, en un factor de 1.9, y en la insuficiencia renal severa, de 2.0, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP aumentó, respectivamente, en factores de 1.3, 2.2 y 2.4.

No existen datos de pacientes con depuración renal de creatinina < 15 mL/min.

No se recomienda el uso en pacientes con depuración renal de creatinina < 15 mL/min. Rivaroxabán se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa y depuración de creatinina de < 30-15 mL/min (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Debido a la enfermedad de base, los pacientes con insuficiencia renal severa tienen un mayor riesgo de hemorragia y de trombosis.

Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP 3A4: En un estudio de fase 1, la administración concomitante de rivaroxabán con el inductor potente del CYP 3A4 y de la Gp-P rifampicina, produjo una disminución de aproximadamente el 50% del ABC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de los efectos farmacodinámicos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

En un estudio de fase llb, se estudió la PK/PD de un régimen de dosis adaptado con rivaroxabán (30 mg dos veces al día en las primeras 3 semanas de tratamiento, seguidos de 20 mg dos veces al día) en 19 pacientes tratados para la TVP o el EP que recibían tratamiento concomitante con un inductor potente del CYP 3A4 y de la Gp-P (rifampicina o fenitoína). El régimen de dosis adaptado en estos pacientes derivó en una exposición y farmacodinámica similar en comparación con pacientes tratados por TVP (15 mg dos veces al día en las primeras 3 semanas de tratamiento, seguidos de 20 mg una vez al día) sin la administración concomitante de un inductor potente del CYP 3A4.

CONTRAINDICACIONES:

Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a rivaroxabán o a los componentes de la fórmula. Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (p. ej., hemorragia intracraneal, hemorragia digestiva).

Rivaroxabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática significativa que se asocie a coagulopatía que lleve a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de rivaroxabán en las mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. Por lo tanto, el uso de rivaroxabán está contraindicado durante el embarazo (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de rivaroxabán en las mujeres en periodo de lactancia. Los datos en animales indican que rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, rivaroxabán sólo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna (Ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Rivoroxabán está contraindicado en menores de 18 años o un peso menor a 50 kg.

Rivoroxabán está contraindicado en administración simultánea con antihistamínicos azolíticos como el ketoconazol.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se ha establecido la seguridad y eficacia de rivaroxabán en mujeres embarazadas.

En ratas y conejos, rivaroxabán demostró una toxicidad materna pronunciada, con alteraciones placentarias relacionadas con su modo de acción farmacológico (p. ej., complicaciones hemorrágicas) que ocasiona toxicidad en la reproducción (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). No se ha identificado ningún potencial teratógeno primario. Debido al riesgo intrínseco de hemorragia y a la evidencia de que rivaroxabán atraviesa la placenta, rivaroxabán está contraindicado en el embarazo (ver Contraindicaciones y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Lactancia: No se ha establecido la seguridad y eficacia de rivaroxabán en las mujeres en periodo de lactancia. En las ratas, rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, rivaroxabán sólo puede administrarse después de interrumpir la lactancia materna (ver Contraindicaciones, y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de rivaroxabán ha sido evaluada en trece estudios de fase III incluyendo a 53103 pacientes expuestos a rivaroxabán, como se enlista en la siguiente tabla.

El número de pacientes estudiados, dosis diaria total y la duración de tratamiento máxima en los estudios de fase III de rivaroxabán se establecen a continuación:

*Pacientes expuestos al menos a una dosis de rivaroxabán.

En total, aproximadamente el 65% de los pacientes expuestos al menos a una dosis de rivaroxabán fueron reportados con eventos adversos emergentes del tratamiento. Aproximadamente el 21% de los pacientes experimentaron eventos adversos considerados como relacionados con el tratamiento de acuerdo con lo evaluado por los investigadores.

Tasas de eventos de hemorragia y anemia en pacientes expuestos a rivaroxabán a través de los estudios completados de Fase III:

*Se aplicó un enfoque selectivo previamente especificado para la recopilación de eventos adversos.

Debido al modo de acción farmacológico, rivaroxabán puede asociarse a un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta de cualquier tejido y órgano, que puede producir anemia posthemorrágica. El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en algunos grupos de pacientes, p. ej., pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia (ver Precauciones generales). Los signos, síntomas y gravedad (incluso desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la magnitud de la hemorragia y/o anemia (ver Manifestaciones y manejo de la sobredosificación e ingesta accidental).

Pueden presentarse complicaciones hemorrágicas como debilidad, palidez, mareos, cefalea o hinchazón inexplicada, disnea y choque inexplicado. En algunos casos, se han observado síntomas de isquemia cardiaca, como dolor torácico o angina de pecho, como consecuencia de la anemia.

Se han notificado de rivaroxabán complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia grave, como síndrome compartimental e insuficiencia renal por hipoperfusión. Por lo tanto, al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado, deberá plantearse la posibilidad de una hemorragia.

Lista tabulada de eventos adversos:

A continuación, se resumen los eventos adversos que se han reportado en estudios clínicos, dispuestos con clasificación de órganos por sistemas (SOC, MedDRA) así como por frecuencia de ocurrencia. La frecuencia de ocurrencia se especifica como: muy común (≥ 1/10) común (≥ 1/100 a < 1/10), poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100), rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).

Tabla 14. Todos los eventos adversos al fármaco, emergentes del tratamiento, reportados en pacientes en estudios en fase III (incluyendo RECORD 1-4 combinados, ROCKET AF, J-ROCKET: MAGELLAN, ATLAS y EINSTEIN [TVP/EP/Extensión/CHOICE] y COMPASS*).

A Observado después de cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores.

B Observado en el tratamiento de TEV como muy frecuente en mujeres < 55 años.

C Observado como poco frecuente en la terapia preventiva de SICA (después de una intervención percutánea).

* Se aplicó un enfoque selectivo previamente especificado para la recopilación de eventos adversos. Como la incidencia de eventos adversos no aumentó y no se identificaron nuevos EA, los datos del estudio COMPASS no se repiten para el cálculo de frecuencia en esta tabla.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

La evaluación de los datos de seguridad no clínica no muestra riesgos especiales para el ser humano en estudios convencionales y adecuados de farmacología de la seguridad, toxicidad con dosis únicas y repetidas, genotoxicidad, fototoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad para la reproducción.

No se observó ninguna toxicidad específica de órganos con rivaroxabán hasta la dosis más alta estudiada.

Farmacología de seguridad: Las funciones cardiovasculares, respiratorias y del SNC no se afectaron.

No se observó ningún potencial proarritmogénico.

No se observó ningún efecto clínicamente relevante sobre la motilidad gastrointestinal, la función hepática, la función renal ni la glucemia.

Toxicidad con dosis agudas y repetidas: Rivaroxabán mostró una toxicidad aguda baja en ratas y ratones. Rivaroxabán se examinó en estudios con dosis repetidas, hasta seis meses, en ratas, y hasta 12 meses, en perros. A partir del modo de acción farmacológico, no se pudo establecer un nivel sin efecto observable (NOEL, por sus siglas en inglés), debido a los efectos sobre el tiempo de coagulación. Todos los resultados adversos, salvo una ligera reducción del aumento del peso en ratas y perros, pudieron estar relacionados con un efecto farmacológico exagerado del compuesto. En perros, a exposiciones de dosis muy altas, se observaron hemorragias espontáneas graves. Los niveles sin efecto adverso observables (NOAEL,por sus siglas en inglés) después de la exposición crónica son 12.5 mg/kg en ratas, y 5 mg/kg en perros.

Carcinogénesis: Se estudió rivaroxabán a dosis de hasta 60 mg/kg/día, alcanzando niveles de exposición similares a los humanos (ratones) o de hasta 3.6 veces mayores (ratas) que en loshumanos.

Rivaroxabán no mostró potencial carcinogénico en ratas y ratones.

Toxicidad reproductiva: Se examinó rivaroxabán en estudios de toxicidad del desarrollo, a niveles de exposición de hasta 14 veces (en la rata), y de hasta 33 veces (en el conejo) superiores a la exposición terapéutica en los seres humanos. El perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidad materna debido a efectos farmacodinámicos exagerados. Hasta la dosis más alta examinada, no se identificó ningún potencial teratógeno principal (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

La radiactividad relacionada con rivaroxabán marcado con [C14] penetró la barrera placentaria en ratas. En ninguno de los órganos y tejidos fetales, la exposición, en cuanto a las concentraciones máximas o ABC, sobrepasó la exposición en la sangre materna. La exposición promedio en los fetos, basada en el ABC (0-24), alcanzó aproximadamente 20% de la exposición en la sangre materna. Las glándulas mamarias tuvieron un ABC aproximadamente equivalente a la de la sangre, lo que indicó la secreción de radiactividad hacia la leche en el contexto de ese experimento (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Rivaroxabán no mostró ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina, hasta 200 mg/kg (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Lactancia: Rivaroxabán marcado con [C14] se administró por vía oral a ratas Wistar en periodo de lactancia (8° al 10° día después del parto) como dosis única, por vía oral, de 3 mg/kg de peso corporal.

La radiactividad relacionada con rivaroxabán marcado con [C14] se secretó por la leche de ratas en periodo de lactanica, sólo en menor grado con relación a la dosis administrada: la cantidad estimada de radiactividad excretada por la leche fue del 2.12% de la dosis materna, en las 32 horas siguientes a la administración (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Genotoxicidad: No se observó genotoxicidad en una prueba de mutación génica en bacterias (prueba de Ames), una prueba in vitro de aberraciones cromosómicas, ni en la prueba de micronúcleos in vivo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacocinéticas: Rivaroxabán se depura principalmente por medio del metabolismo hepático, mediado por el citocromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2), y la excreción renal del fármaco no modificado, en que intervienen los sistemas transportadores de glucoproteína P (Gp-P) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (Bcrp).

Inhibición del CYP: Rivaroxabán no inhibe el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP.

Inducción del CYP: Rivaroxabán no induce el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP.

Efectos sobre rivaroxabán: El uso concomitante de rivaroxabán con inhibidores potentes del CYP 3A4 y de la Gp-P puede llevar a una disminución de la depuración hepática y renal y, por lo tanto, puede aumentar significativamentela exposición sistémica.

La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol, un antimicótico azólico, (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la Gp-P, produjo un aumento de 2.6 veces del ABC media de rivaroxabán, en estado de equilibrio, y un aumento 1.7 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos.

La administración concomitante de rivaroxabán con ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH (600 mg cada 12 horas), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la Gp-P, produjo un aumento de 2.5 veces el ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.6 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos.

Por lo tanto, no se recomienda la administración de rivaroxabán en los pacientes que reciben tratamiento concomitante por vía sistémica con antimicóticos azólicos o inhibidores de proteasa del VIH (ver Precauciones generales).

Otros principios activos que inhiben potentemente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxabán, el CYP 3A4 o la Gp-P, son de esperar que aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en menor extensión.

La claritromicina (500 mg dos veces al día), considerada como inhibidora potente del CYP 3A4 e inhibidora moderada de la Gp-P, ocasionó un aumento 1.5 veces la ABC media de rivaroxabán y un aumento 1.4 veces la Cmáx. Este aumento, próximo a la magnitud de la variabilidad normal del ABC y la Cmáx, se considera no relevante clínicamente.
La eritromicina (500 mg cada 8 horas), que inhibe moderadamente el CYP 3A4 y la Gp-P, produjo un aumento de 1.3 veces el ABC y la Cmáx medias de rivaroxabán. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante.

En sujetos con insuficiencia renal leve, la eritromicina (500 mg, tres veces al día) produjo un aumento de 1.8 veces en el ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.6 veces en la Cmáx, en comparación con sujetos con función renal normal sin medicación concomitante. En sujetos con insuficiencia renal moderada, la eritromicina produjo un aumento de 2.0 veces en el ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.6 veces en la Cmáx, en comparación con sujetos con función renal normal sin medicación concomitante.

El fluconazol (400 mg una vez al día),considerado como inhibidor moderado del CYP 3A4, ocasionó un aumento 1.4 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento 1.3 veces de la Cmáx media. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante (ver Precauciones generales).

La administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor de CYP 3A4 y de la Gp-P, produjo una disminución aproximada de 50% del ABC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos (ver Farmacocinéticay farmacodinamia).

El uso concomitante de rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxabán. La coadministración con inductores potentes del CYP 3A4 debe evitarse a menos que el paciente esté estrechamente monitorizado para detectar signos o síntomas de trombosis.

Se deben usar con cautela los inductores potentes del CYP 3A4 en pacientes tratados con 2.5 mg de rivaroxabán dos veces al día.

Se consideró que la disminución de las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán fue clínicamente irrelevante en pacientes tratados con 10 mg de rivaroxabán una vez al día para la prevención del TEV después de cirugías ortopédicas mayores en las extremidades inferiores.

Interacciones farmacodinámicas: Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxabán (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad antifactor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TPTa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán (ver Precauciones generales). Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante. Clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, y después, dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética, pero se observó un aumento de los tiempos de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, ni las concentraciones de P-selectina ni de los receptores GPllb/llla (ver Precauciones generales).

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINE (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que estos medicamentos pueden aumentar por sí mismos el riesgo de hemorragia.

No se ha observado ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de rivaroxabán (15 mg) y 500 mg de naproxeno. No obstante, puede haber personas con una respuesta farmacodinámica más pronunciada (ver Precauciones generales).

El cambio de los pacientes de warfarina (INR 2.0 a 3.0) a rivaroxabán (20 mg) o de rivaroxabán (20 mg) a warfarina (INR 2.0 a 3.0) aumentó el tiempo de protrombina/lNR (Neoplastin®) de forma importante (pueden observarse valores individuales de INR de hasta 12), mientras que fueron aditivos los efectos sobre TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena (PTE).

Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de rivaroxabán durante el periodo de conversión, pueden utilizarse la actividad antifactor Xa, el PiCT y HepTest®, pues estas pruebas no se afectaron por la warfarina. A partir del día 4 en adelante, después de interrumpir la warfarina, todas las pruebas (incluyendo el TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y el PTE) reflejaron sólo el efecto de rivaroxabán (ver Dosis y vía de administración).

Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de la warfarina durante el periodo de conversión, puede utilizarse la determinación del INR a la Cmín de rivaroxabán (24 horas después de la toma previa de rivaroxabán), pues esta prueba es mínimamente afectada por rivaroxabán en este intervalo temporal.

No se observó interacción farmacocinética entre la warfarina y rivaroxabán.

ISRS e IRSN: Al igual que con otros anticoagulantes, puede existir la posibilidad de que los pacientes tengan un mayor riesgo de hemorragia en caso de uso concomitante con ISRS o IRSN debido a su efecto advertido en las plaquetas.Cuando se usaron concomitantemente en el programa clínico de rivaroxabán, en todos los grupos de tratamiento se observaron tasas numéricamente más altas de hemorragia mayor o no mayor, clínicamente relevantes.

Alimentos y productos lácteos: Rivaroxabán de 10 mg puede tomarse con o sin alimentos (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Las tabletas de rivaroxabán de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Dado que este medicamento contiene lactosa, los pacientes con problemas hereditarios y poco frecuentes de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (por ejemplo, alactasia lapona o mala absorción de glucosa-galactosa) no deberían tomar rivaroxabán.

Ausencia demostrada de interacciones: No hubo interacciones farmacocinéticas mutuas entre el rivaroxabán y el midazolam (sustrato del CYP 3A4), la digoxina (sustrato de la glucoproteína P) ni la atorvastatina (sustrato del CYP 3A4 y la P-gp).

La administración concomitante del inhibidor de la bomba de protones omeprazol, del antagonista de los receptores H2 ranitidina, del antiácido hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio, naproxeno, clopidogrel o enoxaparina no afectó la biodisponibilidad ni la farmacocinética de rivaroxabán.

No se observó ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró rivaroxabán concomitantemente con 500 mg de ácido acetilsalicílico.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Las pruebas de los parámetros de la coagulación (TP, TPTa, HepTest®) se afectan de la manera esperada por el modo de acción de rivaroxabán (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

PRECAUCIONES GENERALES:

Pacientes con válvulas protésicas: La seguridad y eficacia de rivaroxabán no se ha estudiado en pacientes con válvulas protésicas cardiacas; por tanto, no hay datos que apoyen que rivaroxabán 20 mg (15 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave) proporciona anticoagulación adecuada en esta población de pacientes. Sobre la base del estudio GALILEO, no se recomienda el uso de rivaroxabán en pacientes sometidos a reemplazo de la válvula aórtica transcatéter (RVAT) porque los pacientes aleatorizados a rivaroxabán experimentaron tasas más altas de muerte y hemorragia en comparación con los aleatorizados a un régimen antiplaquetario. No se han estudiado la seguridad y eficacia de rivaroxabán en pacientes con otras válvulas cardiacas prostéticas u otros procedimientos valvulares. No se recomienda el uso de rivaroxabán en pacientes con válvulas cardiacas protésicas.

Medicación concomitante: Rivaroxabán no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol) o inhibidores de proteasa del VIH (p.ej., ritonavir). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP 3A4 y Gg-P. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente significativo (en promedio 2.6 veces), lo que puede ocasionar aumento en el riesgo de hemorragia. Sin embargo, el antimicótico azólico fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4, tiene menos efecto sobre la exposición a rivaroxabán y se puede considerar su coadministración tomando en cuenta que la interacción pudiera ser significativa en pacientes de alto riesgo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los inhibidores de la agregación plaquetaria, otros antitrombóticos o inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptura de serotonina y norepinefrina (IRSN). Puede considerarse el uso de un tratamiento profiláctico adecuado en aquellos pacientes que presenten riesgo de sufrir enfermedad ulcerosa gastrointestinal (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Después de un síndrome isquémico coronario agudo, los pacientes en tratamiento con rivaroxabán y MS o rivaroxabán y MS más clopidogrel/ticlopidina solamente deberían recibir tratamiento crónico concomitante con AINE si el beneficio compensa el riesgo de hemorragia.

Tratamiento de la TVP y el EP:

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal severa (DCr: < 30 mL/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden aumentar significativamente (en promedio 1.6 veces) y ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia. Debido a la enfermedad subyacente, estos pacientes tienen un riesgo aumentado tanto de hemorragia como de trombosis.

Debido a datos clínicos limitados, rivaroxabán debe usarse con precaución en pacientes con DCr < 30-15 mL/min.

No existen datos clínicos disponibles de pacientes con insuficiencia renal severa (DCr < 15 mL/min). Por tanto, no se recomienda el uso de rivaroxabán en estos pacientes. (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Los pacientes con insuficiencia renal severa o con riesgo de hemorragia y los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos o inhibidores de proteasa del VIH se deben monitorear cuidadosamente en cuanto a signos de complicaciones de hemorragia después de iniciar el tratamiento. Esto puede realizarse mediante exámenes físicos regulares, observación estrecha del drenaje de la herida quirúrgica y determinaciones periódicas de hemoglobina.

Pacientes con antecedente de evento vascular cerebral o ataques isquémicos transitorios (AIT): Rivaroxabán 2.5 mg dos veces al día se debe evitar en pacientes con SICA que tengan antecedente de evento vascular cerebral o AIT. Se han estudiado pocos pacientes con SICA y antecedente de evento vascular cerebral o AIT, por lo que se dispone de pocos datos de eficacia.

Cirugía de fractura de cadera: Rivaroxabán no se ha estudiado en ensayos clínicos de intervención en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera. Hay datos clínicos limitados de un estudio de no intervención en pacientes sometidos a cirugía de los miembros inferiores relacionada con una fractura, como cirugía por fractura de cadera.

SICA, EAC o EAP: Pacientes con antecedente de evento vascular cerebral y/o ataque isquémico transitorio (AIT):

SICA: Rivaroxabán 2.5 mg dos veces al día se debe evitar en el tratamiento de pacientes con SICA que tengan antecedentes de evento vascular cerebral o AIT. Se ha estudiado a pocos pacientes con SICA y antecedentes de evento vascular cerebral o AIT, pero los limitados datos de eficacia disponibles indican que es posible que estos pacientes no se beneficien con el tratamiento.

EAC o EAP:

Pacientes con evento vascular cerebral hemorrágico o lacunar: No se ha estudiado a pacientes con EAC o EAP con antecedente de evento vascular cerebral hemorrágico o lacunar. En estos pacientes debe de evitarse el tratamiento con rivaroxabán 2.5 mg dos veces al día en combinación con AAS.

Pacientes con evento vascular cerebral isquémico, no lacunar:

No se ha estudiado a pacientes con EAC o EAP que han padecido un evento vascular cerebral isquémico, no lacunar, durante el mes anterior. El tratamiento con rivaroxabán 2.5 mg dos veces al día en combinación con AAS debe evitarse en el primer mes después del evento vascular cerebral (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

La terapia antiplaquetaria doble no se ha estudiado en combinación con rivaroxabán 2.5 mg dos veces al día en pacientes con EAC o EAP (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Riesgo de hemorragia:

Rivaroxabán, al igual que otros medicamentos que actúan sobre la cascada de coagulación, deberá emplearse con precaución en los pacientes con un aumento del riesgo de hemorragia, por ejemplo:

• Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos.

• Hipertensión arterial grave y no controlada.

• Ulceraciones gastrointestinales recientes.

• Alguna enfermedad gastrointestinal sin úlcera activa que pueda producir complicaciones hemorrágicas (por ejemplo, enfermedad ácido péptica activa).

• Retinopatía vascular.

• Hemorragia intracraneal o intracerebral reciente.

• Anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas.

• Intervención quirúrgica cerebral, vertebral u oftalmológica reciente.

• Bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar.

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos.

Después de un síndrome isquémico coronario agudo, los pacientes en tratamiento con rivaroxabán y AAS o rivaroxabán y AAS más clopidogrel/ticlopidina solamente deberían recibir tratamiento crónico concomitante con AINE si el beneficio compensa el riesgo de hemorragia. No se estudió el tratamiento en combinación con otros agentes antiplaquetarios, por ejemplo, prasugrel o ticagrelor y, por lo tanto, al momento no se recomienda la coadministración.

Puede considerarse un tratamiento profiláctico adecuado en aquellos pacientes que presenten riesgo de sufrir enfermedad ulcerosa gastrointestinal (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presión arterial deberá llevar a una búsqueda de la localización de la hemorragia.

Prevención del TEV:

Anestesia neuraxial (epidural/medular): Cuando se aplica anestesia neuraxial (epidural/medular) o se realiza una punción lumbar en los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas, se tiene el riesgo de presentar un hematoma epidural o medular, que puede causar parálisis a largo plazo o permanente.

El riesgo de estos incidentes aumenta incluso por el uso de catéteres epidurales permanentes o por el uso concomitante de fármacos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o lumbar traumática o repetida.

Se debe vigilar con frecuencia en los pacientes la presencia de signos y síntomas de trastorno neurológico (p. ej., adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores, o disfunción intestinal o vesical). Si se observan deficiencias neurológicas, son necesarios el diagnóstico y tratamiento urgentes.

Antes de la intervención neuraxial, el médico deberá tener en cuenta el posible beneficio frente al riesgo de intervención en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir anticoagulantes para la tromboprofilaxis.

Un catéter epidural no deberá retirarse antes de 18 horas después de la última administración de rivaroxabán en pacientes adultos jóvenes y 26 horas en pacientes de edad avanzada.

Rivaroxabán deberá administrarse, como mínimo, seis horas después del retiro del catéter.

Si se produce una punción traumática, la administración de rivaroxabán deberá retrasarse 24 horas.

SICA, EAC o EAP: Anestesia neuroaxial (epidural/espinal):

Rivaroxabán 2.5 mg, 15 mg y 20 mg: Cuando se aplica anestesia neuraxial (epidural/medular) o se realiza una punción lumbar en los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas, se tiene el riesgo de presentar una hematoma epidural o modular, que puede causar parálisis a largo plazo.

El riesgo de estos incidentes aumenta incluso por el uso de catéteres epidurales permanentes o por el uso concomitante de fármacos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural olumbar traumática o repetida.

Se debe vigilar con frecuencia en los pacientes la presencia de signos y síntomas de trastorno neurológico (p. ej., adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores, o disfunción intestinal o vesical). Si se observan deficiencias neurológicas, son necesarios el diagnóstico y tratamiento urgentes.

El médico deberá tener en cuenta el posible beneficio frente al riesgo de intervención neuraxial en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir anticoagulantes para la tromboprofilaxis.

Se debe evaluar el uso concomitante de inhibidores de la agregación plaquetaria e interrumpir dichos medicamentos según corresponda.

No se dispone de experiencia clínica con el uso de 15 mg y 20 mg de rivaroxabán en estos casos para extraer un catéter epidural, y con base en las características farmacocinéticas generales de rivaroxabán, debe transcurrir al menos 2 veces la vida media, es decir, al menos 18 horas en los pacientes jóvenes y 26 horas en pacientes de edad avanzada luego de la última administración de rivaroxabán (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Rivaroxabán deberá administrarse, como mínimo, seis horas después del retiro del catéter. Si se produce una punción traumática, la administración de rivaroxabán deberá retrasarse 24 horas.

Rivaroxabán 2.5 mg:

Un catéter epidural no deberá retirarse antes de 18 horas después de la última administración de rivaroxabán. Rivaroxabán deberá administrarse, como mínimo, seis horas después de la retirada del catéter.

Si se produce una punción traumática, la administración de rivaroxabán deberá retrasarse 24 horas.

No hay experiencia clínica con el uso de rivaroxabán 2.5 mg dos veces al día administrado con AAS solo o con AAS más clopidogrel o ticlopidina en estas situaciones.

Cirugía e intervenciones:

Rivaroxabán 2.5 mg y 10 mg: Si se requiere un procedimiento invasivo o intervención quirúrgica, se debería interrumpir la administración de rivaroxabán 10 mg cuando menos 24 horas antes y rivaroxabán 2.5 mg cuando menos 12 horas antes de la intervención, siempre y cuando sea posible y con base en el juicio del médico.

Si un paciente con SICA será sometido a cirugía selectiva y no se desea el efecto antiplaquetario, se deberá interrumpir la administración de inhibidores de la agregación plaquetaria según las instrucciones de la información de prescripción del fabricante.

Rivaroxabán 15 mg y 20 mg:

Si se requiere un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, rivaroxabán debe interrumpirse al menos 24 horas antes de la intervención, si es posible y con base en la valoración clínica del médico.

Si el procedimiento no puede retrasarse, se debe evaluar el aumento del riesgo de hemorragia frente a la urgencia de la intervención.

Rivaroxabán debe reiniciarse lo antes posible, después del procedimiento invasivo o de la intervención quirúrgica, siempre que lo permita la situación clínica y se haya establecido una hemostasia adecuada (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Si no se puede posponer el procedimiento, se debería evaluar el riesgo de hemorragia contra la urgencia de la intervención.

Se debe reiniciar el tratamiento con rivaroxabán tan pronto como sea posible después del procedimiento invasivo o la intervención quirúrgica, siempre que lo permita la situación clínica y que se haya establecido una hemostasia adecuada (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes con válvulas protésicas cardiacas: La seguridad y eficacia de rivaroxabán no se ha estudiado en pacientes con válvulas protésicas cardiacas; por lo tanto, no hay datos que apoyen que rivaroxabán proporciona anticoagulación adecuada en esta población de pacientes.

Mujeres en edad fértil: Rivaroxabán deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil sólo con medidas anticonceptivas eficaces.

Prolongación del intervalo QTc: No se ha observado un efecto de prolongación del intervalo QTc con rivaroxabán.

Información sobre los excipientes: Dado que este medicamento contiene lactosa, los pacientes con problemas hereditarios y poco frecuentes de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (por ejemplo, alactasia lapona o mala absorción de glucosa-galactosa) no deberían tomar rivaroxabán (ver Forma farmacéutica y formulación).

Alteración en la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: Se han notificado síncope y mareo y pueden afectar la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria (ver Reaccionessecundarias y adversas). Los pacientes que experimenten estas reacciones adversas no deben conducir vehículos ni utilizar maquinaria.

Tratamiento de la TVP y EP: Pacientes con EP que están hemodinámicamente inestables o pacientes que requieren trombólisis o embolectomia pulmonar. No se recomienda rivaroxabán como una alternativa de la heparina no fraccionada en pacientes con embolismo pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que podrían ser sometidos a trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que no se han establecido la seguridad y eficacia de rivaroxabán en estas situaciones clínicas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Vía oral.

Dosis habitual recomendada.

OXCER® 2.5 mg.

Después de un síndrome isquémico coronario agudo, el régimen de protección vascular recomendado es una tableta de 2.5 mg de OXCER® cada 12 horas. Los pacientes también deberían tomar una dosis diaria de 100 mg de AAS o una dosis diaria de 100 mg de AAS más una dosis diaria de 75 mg de clopidogrel o una dosis diaria estándar de ticlopidina.

OXCER® 10mg.

La dosis recomendada para la prevención de tromboembolismo venoso en la cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores es de una tableta de 10 mg, una vez al día.

Duración del tratamiento:

Se recomienda administrar el tratamiento al menos por 24 meses. Después del SICA, los pacientes continúan en riesgo alto de eventos cardiovasculares, por lo que podrían beneficiarse del tratamiento prolongado.

La duración del tratamiento depende del tipo de intervención quirúrgica ortopédica mayor.

Después de la cirugía mayor de cadera, los pacientes deben recibir tratamiento durante cinco semanas. Después de la cirugía mayor de rodilla, los pacientes deben recibir tratamiento durante dos semanas.

Forma y frecuencia de administración.

El tratamiento con OXCER® 2.5 mg se debe iniciar tan pronto como sea posible después de la estabilización del evento índice de SICA (lo que incluye procedimientos de revascularización). Se debe comenzar la terapia con OXCER® no antes de 24 horas después de la hospitalización. Se debe iniciar OXCER® 2.5 mg al momento en que normalmente se interrumpiría la terapia de anticoagulantes parenterales.

Se debe tomar una tableta de 2.5mg de OXCER®dos veces al día.

Las tabletas de 2.5mg de OXCER® se pueden tomar con o sin alimentos.

Se debe tomar una tableta de 10 mg de OXCER® una vez al día.

OXCER® 10 mg puede tomarse con o sin alimentos.

La dosis inicial deberá administrarse de 6 a 10 horas después que la intervención quirúrgica haya finalizado, siempre que se haya restablecido la hemostasia.

Dosis olvidadas:

Si olvida una dosis, el paciente debería continuar con la dosis habitual de 2.5 mg de OXCER® según las recomendaciones, a la hora programada siguiente.

Enfermedad arterial coronaria (EAC) o enfermedad arterial periférica (EAP).

EAC o EAP: Método de administración: Uso oral

EAC o EAP: Dosis usual recomendada.

El régimen de dosificación vascular que se recomienda para pacientes con EAC o EAP es una tableta de OXCER® 2.5 mg dos veces al día en combinación con una dosisdiaria de 100 mg de AAS.

EAC o EAP: Duración del tratamiento:

La terapia con OXCER® debe continuarse a largo plazo siempre y cuando el beneficio supere al riesgo. En pacientes con un evento trombótico agudo o procedimiento vascular que requiere de terapia antiplaquetaria dual, la continuación de OXCER® 2.5 mg dos veces al día debe de valorarse dependiendo del tipo de evento o procedimiento y régimen antiplaquetario.La seguridad y eficacia de OXCER® 2.5mg dos veces al día en combinación con AAS más clopidogrel/ticlopidina se ha estudiado solamente en pacientes con SICA reciente. La terapia antiplaquetaria doble no se ha estudiado en combinación con OXCER® 2.5 mg dos veces al día en pacientes con EAC o EAP (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

EAC o EAP: Método y frecuencia de administración:

En pacientes diagnosticados con EAC o EAP, el tratamiento con OXCER® 2.5 mg dos veces al día en combinación con 100 mg de AAS una vez al día puede iniciarse en cualquier momento.

Una tableta de OXCER® 2.5mg debe tomarse dos veces al día.

Las tabletas de OXCER® 2.5 mg pueden tomarse con o sin alimentos.

Para pacientes que no pueden tragar las tabletas enteras, OXCER® puede triturarse y mezclarse con agua o alimentos blandos como puré de manzana inmediatamente antes de la toma y administrarse por vía oral.

OXCER® triturado puede administrarse a través de sonda nasogástrica. Se debe asegurar la colocación de la sonda nasogástrica antes de la administración de OXCER® La tableta triturada debe administrarse en una pequeña cantidad de agua vía por la sonda nasogástrica tras lo cual, éste debe enjuagarse con agua (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

EAC o EAP: Dosis olvidada:

Si olvida una dosis, el paciente debe continuar con la dosis habitual de OXCER® 2.5 mg según las recomendaciones, a la hora programada siguiente.

Si la dosis se omite,el paciente debe tomar la dosis de 10 mg de OXCER® inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día,como antes.

No debe tomar una dosis doble el mismo día para compensar una dosis olvidada.

Poblaciones especiales de pacientes:

Pacientes geriátricos, género, peso corporal y diferencias étnicas:

No se requiere ajustar la dosis en función de la edad, género, peso corporal y diferencias étnicas (ver Farmacocinéticay farmacodinamia).

Niños y adolescentes:

No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.

Pacientes con insuficiencia hepática:

OXCER® está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía que lleva a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver Contraindicaciones).

No es necesario ningún ajuste de la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (ver Farmacocinéticay farmacodinamia).

Los datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica. No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) (ver Farmacocinética y farmacodinamia, y Contraindicaciones).

Pacientes con insuficiencia renal:

No se requiere ningún ajuste de la dosis si OXCER® se administra en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina: < 80 a 50 mL/min) o moderada (depuraciónde creatinina < 50 a 30 mL/min) (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Los limitados datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30-15 mL/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, OXCER® debe emplearse con precaución en estos pacientes (ver Farmacocinética y farmacodinamia, y Precauciones generales).

El uso de OXCER® no se recomienda en pacientes con depuración de creatinina < 15 mL/min (ver Farmacocinética y farmacodinamia, y Precauciones generales).

Cambio de antagonistas de la vitaminaK (AVK) a OXCER®:

Cuando los pacientes cambien de AVK a OXCER®, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar OXCER®. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulantede OXCER® y, por tanto, no debe emplearse (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cambio de OXCER® a antagonistas de la vitamina K (AVK):

Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de OXCER® a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe observarse que OXCER® puede contribuir a un INR elevado.

En los pacientes que cambian de OXCER® a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea 2.0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con OXCER® y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 h (después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de OXCER®). Después de discontinuar OXCER®, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 h después de la última dosis (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Cambio de anticoagulantes parenterales a OXCER®:

Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar OXCER® 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (p. ej., HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (p. ej. heparina no fraccionada por vía intravenosa).

Cambio de OXCER® a anticoagulantes parenterales:

Suspender OXCER® y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de OXCER®.

OXCER® 15 mg y 20 mg:

Prevención de EVC en FA:

Prevención de EVC en FA: Vía de administración: Vía oral.

Prevención de EVC en FA: Dosis habitual recomendada: La dosis recomendada es de 20 mg una vez al día.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina (DCr): < 50-30 mL/min) la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día.

Prevención de EVC en FA: Duración del tratamiento:

La terapia debe continuarse mientras que persistan los factores de riesgo para evento vascular cerebral y embolismo sistémico.

Prevención de EVC en FA: Forma y frecuencia de administración.

La tableta de 20 mg OXCER® se debe tomar una vez al día.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (DCr: < 50-30 mL/min) una tableta de 15 mg de OXCER® se debe tomar una vez al día.

Las tabletas de OXCER® de 20 mg y 15 mg deben tomarse con alimentos.

Prevención de EVC en FA: Dosis olvidadas:

Si se ha olvidado una dosis, el paciente debe tomar OXCER® inmediatamente y continuar con la toma una vez al día, como se recomienda para el día siguiente.

No se debe tomar una dosis doble el mismo día para compensar una dosis olvidada.

Prevención de EVC en FA: Dosis diaria máxima:

La dosis máxima diaria recomendada es de 20 mg.

Prevención de EVC en FA: Información adicional sobre poblaciones especiales:

Prevención de EVC en FA: Pacientes con insuficiencia hepática:

OXCER® está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática que se asocie a coagulopatía que lleve a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia (ver Contraindicaciones).

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica.

No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C) (ver Farmacocinética y farmacodinamia, y Contraindicaciones).

Prevención de EVC en FA: Pacientes con insuficiencia renal:

No se requiere ningún ajuste de la dosis si OXCER® se administra en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina (DCr): ≤ 80-50 mL/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (DCr: < 50-30 mL/min) la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día.

Datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia renal severa (DCr: < 30-15 mL/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, OXCER® 15 mg debe emplearse con precaución en estos pacientes (ver Farmacocinética y farmacodinamia, y Precauciones generales).

El uso de OXCER® no se recomienda en pacientes con DCr < 15 mL/min (ver Farmacocinética y farmacodinamia, y Precauciones generales).

Prevención de EVC en FA: Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a OXCER®:

El tratamiento con AVK debe interrumpirse y la terapia con OXCER® debe iniciar se una vez que el INR es ≤ 3.0.

Cuando los pacientes cambien de AVK a OXCER®, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar OXCER®. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de OXCER® y, por tanto, no debe emplearse (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Prevención de EVC en FA: Cambio de OXCER® a antagonistas de la vitamina K (AVK):

Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de OXCER® a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transicióna un anticoagulante alternativo. Se ha de tener en cuenta que OXCER® puede contribuir a un aumento del INR.

En los pacientes que cambian de OXCER® a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea 2.0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con OXCER® y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 horas (después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de OXCER®). Después de discontinuar OXCER®, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas después de la última dosis (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Prevención de EVC en FA: Cambio de anticoagulantes parenterales a OXCER®:

Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar OXCER® 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (p. ej. HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (p. ej., heparina no fraccionada por vía intravenosa).

Prevención de EVC en FA: Cambio de OXCER® a anticoagulantes parenterales.

Suspender OXCER® y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de OXCER®.

Prevención de EVC en FA: Cardioversión:

La administración de OXCER® puede ser iniciada o mantenida en pacientes que podrían requerir de una cardioversión.

Para cardioversión guiada por ecocardiografía transesofágica (TEE) en pacientes no tratados previamente con anticoagulantes, el tratamiento con OXCER® debe iniciarse al menos 4 horas antes de la cardioversión para asegurar una anticoagulación adecuada (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Prevención de EVCIES en FANV: Pacientes que se sometieron a una ICTP (intervención coronaria transpercutánea) con colocación del stent:

Los pacientes con fibrilación auricular no valvular que se someten a una ICTP con colocación de stent deben recibir una dosis reducida de OXCER® 15 mg una vez al día (u OXCER® 10 mg una vez al día para pacientes con insuficiencia renal moderada [DCr: < 50-30 mL/min]) además de un inhibidor de P2Y12. Este régimen de tratamiento es recomendado durante un máximo de 12 meses después de una ICTP con colocación de stent (ver Farmacocinética y farmacodinamia, y Precauciones generales). Después de la finalización de la terapia antiplaquetaria, la dosis de rivaroxabán debe ser incrementada a la dosis estándar para pacientes con fibrilación auricular no valvular.

Prevención de EVC en FA: Niños y adolescentes (desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la legislación local):

No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.

Prevención de EVC en FA: Pacientes geriátricos:

No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Prevención de EVC en FA: Género:

No se requiere ajustar la dosis en función del género (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Prevención de EVC en FA: Peso corporal:

No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Prevención de EVC en FA:Diferencias étnicas:

No se requiere ajustar la dosis en función de las diferencias étnicas (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Tratamiento de la TVP y el EP:

Tratamiento de la TVP y el EP recurrentes: Vía de administración. Vía oral.

Tratamiento de la TVP y el EP: Dosis habitual recomendada:

La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP y el EP agudos es de 15 mg de OXCER® dos veces al día durante las primeras tres semanas, seguidos de 20 mg de OXCER® una vez al día para el tratamiento continuado y la prevención de TVP recurrente y EP.

Después de la finalización de al menos 6 meses de tratamiento para TVP o EP, se recomienda OXCER® 10 mg una vez al día u OXCER® 20 mg una vez al día con base en una evaluación individual del riesgo de TVP o EP recurrentes en comparación con el riesgo de hemorragia.

Tratamiento de la TVP y la EP recurrentes: Duración del tratamiento:

La terapia debe continuarse mientras persista el riesgo de TEV (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Tratamiento de la TVP y la EP recurrentes: Forma y frecuencia de administración:

Durante las 3 semanas iniciales de tratamiento agudo deben tomarse 15 mg de OXCER® dos veces al día.

Después de las 3 semanas iniciales, el tratamiento con OXCER® debe continuarse a 20 mg una vez al día.

Después de al menos 6 meses de tratamiento deben tomarse 10 mg de OXCER® una vez al día o 20 mg una vez al día (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Las tabletas de OXCER® de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos.

Tratamiento de la TVP y la EP recurrentes: Dosis olvidadas:

Es esencial cumplir la pauta posológica indicada.

Si se olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg dos veces al día, el paciente debe tomar OXCER® inmediatamente, para asegurarse que toma 30 mg de OXCER® al día. En este caso pueden tomarse dos tabletas de 15 mg a la vez. El paciente debe continuar con la toma regular de 15 mg dos veces al día, como se recomienda, al día siguiente.

Si se olvida una dosis durante la fase de tratamiento de una vez al día, el paciente debe tomar OXCER® inmediatamente para asegurarse de tomar la dosis diaria recomendada. El paciente debe continuar con la toma regular de dosis una vez al día, como se recomienda, al día siguiente.

Tratamientode la TVP y la EP: Dosis diaria máxima:

La dosis diaria máxima recomendada es de 30 mg durante las primeras 3 semanas de tratamiento. En la fase siguiente de tratamiento, la dosis diaria máxima recomendada es de 20 mg.

Tratamiento de la TVP y la EP: Información adicional sobre poblaciones especiales:

Tratamiento de la TVP y la EP: Pacientes con insuficiencia hepática.

OXCER® está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática significativa asociada a coagulopatía que lleva a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver Contraindicaciones).

No es necesario ningún ajuste de la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Los datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica. No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) (ver Farmacocinética y farmacodinamia, y Contraindicaciones).

Tratamiento de la TVP y el EP: Pacientes con insuficiencia renal:

No se requiere ningún ajuste de la dosis si OXCER® se administra en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración renal de creatinina: ≤ 80 a 50 mL/min) o moderada (depuración renal de creatinina < 50 a 30 mL/min) (ver Farmacocinéticay farmacodinamia).

Los limitados datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración renal de creatinina < 30-15 mL/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, OXCER® debe emplearse con precaución en estos pacientes. El uso de OXCER® no se recomienda en pacientes con depuración renal de creatinina < 15 mL/min (ver Farmacocinética y farmacodinamia, Precauciones generales).

Tratamiento de la TVP y el EP recurrentes: Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a OXCER®.

El tratamiento con AVK debe interrumpirse y la terapia con OXCER® debe iniciarse una vez que el INR es ≤ 2.5.

Cuando los pacientes cambien de AVK a OXCER®, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar OXCER®. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de OXCER® y, por tanto, no debe emplearse (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tratamiento y prevención de la TEV y del EP recurrentes: Cambio de OXCER® a antagonistas de la vitamina K (AVK):

Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de OXCER® a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe observarse que OXCER® puede contribuir a un INR elevado.

En los pacientes que cambian de OXCER® a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ≥ 2.0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con OXCER® y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 horas (después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de OXCER®). Después de discontinuar OXCER®, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas después de la última dosis (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tratamiento y prevención de la TVP y la EP recurrentes: Cambio de anticoagulantes parenterales a OXCER®:

Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar OXCER® 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (p. ej., HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (p. ej., heparina no fraccionada por vía intravenosa).

Tratamiento y prevención de la TVP y la EP recurrentes: Cambio de OXCER® a anticoagulantes parenterales:

Suspender OXCER® y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de OXCER®.

Tratamiento y prevención de la TVP y la EP recurrentes: Niños y adolescentes (desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la legislación local):

No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.

Tratamiento y prevención de la TVP y la EP recurrentes: Pacientes geriátricos:

No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Tratamiento y prevención de la TVP y la EP recurrentes: Género:

No se requiere ajustar la dosis en función del género (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Tratamiento y prevención de la TVP y la EP recurrentes: Peso corporal:

No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Tratamiento y prevención de la TVP y la EP recurrentes: Diferencias étnicas:

No se requiere ningún ajuste de la dosis según las diferencias étnicas (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas ni otros eventos adversos. Debido a la absorción limitada, es de esperar un efecto techo sin incremento adicional en la exposición plasmática promedio a dosis supraterapéuticas de 50 mg o superiores.

No hay ningún antídoto específico disponible que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. Puede plantearse el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por rivaroxabán. Debido a la elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea dializable.

Manejo de hemorragias: Si se presentara una complicación hemorrágica en un paciente que recibe rivaroxabán, la próxima administración debe retrasarse o el tratamiento debe suspenderse, según sea necesario. Rivaroxabán tiene una vida media de aproximadamente 5 a 13 horas.

El tratamiento debe individualizarse en función de la gravedad y localización de la hemorragia. Puede realizarse tratamiento sintomático adecuado, según sea necesario, como compresión mecánica (por ejemplo, para la epistaxis grave),hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo de líquidos y soporte hemodinámico, hemoderivados (paquete globular o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o coagulopatía asociada) o plaquetas.

Si la hemorragia no puede controlarse por las medidas anteriores, puede considerarse la administración de un agente que revierta el efecto procoagulante específico, como concentrado de complejo de protrombina (PCC), concentrado de complejo de protrombina activada (APCC) o factor Vlla recombinante (r-FVlla). Sin embargo, actualmente existe experiencia clínica muy limitada con el uso de estos productos en las personas que reciben rivaroxabán.

No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten la actividad anticoagulante de rivaroxabán.
No hay experiencia con agentes antifibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en las personas que reciben rivaroxabán. No hay ni justificación científica para el beneficio ni experiencia con los hemostáticos sistémicos desmopresina y aprotinina en personas que reciben rivaroxabán.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 14, 28, 30, 56 tabletas de 2.5 mg en envase de burbuja con instructivo anexo impreso.

Caja de cartón con 5, 10, 15, o 30 tabletas de 10 mg en envase de burbuja con instructivo anexo impreso.

Caja de cartón con 14, 15, 28 tabletas de 15 mg o 20 mg en envase de burbuja con instructivo anexo impreso.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese la caja bien cerrada a no más de 25 ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Léase instructivo anexo/Léase instructivo impreso. Literatura exclusiva para médicos. No se use en el embarazo y la lactancia. No se administre a menores de 18 años o con peso menor a 50 kg. Este medicamento puede afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Este medicamento contiene lactosa que puede producir reacciones de hipersensibilidad (alergia). No se administre este medicamento si usted es hipersensible (alérgico) a rivaroxabán. Su venta requiere receta médica. No se deje alalcance de los niños.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@siegfried.com.mx o al

teléfono 800-800-22-55.

LABORATORIO. SIEGFRIED RHEIN, S.A. de C.V.

Calle 2, No. 30,

Fracc. lnd. Benito Juárez,

C.P. 76120, Querétaro,

Querétaro, México.

Reg. Núm. 142M2023 SSA IV

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