FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:
Ácido Zoledrónico Monohidrato equivalente a 4 mg de Ácido Zoledrónico
Vehículo cbp 5 ml

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Regulador del metabolismo óseo. Tratamiento de metástasis óseas osteolíticas, osteoblásticas y mixtas de tumores sólidos y de lesiones osteolíticas del mieloma múltiple, junto con una terapia antineoplásica convencional. Tratamiento de la hipercalcemia de neoplasia maligna (HNM).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: Tras iniciar la infusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del fármaco aumentan rápidamente, alcanzando su valor máximo al final del periodo de infusión, seguido por un rápido descenso a < 10% del valor máximo después de 4 horas y de < 1% del valor máximo después de 24 horas, con un subsiguiente periodo prolongado de concentraciones muy bajas que no superaban 0.1% del valor máximo antes de la segunda infusión del fármaco al vigésimo octavo día.

El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina mediante un proceso trifásico: desaparición bifásica rápida de la circulación sistémica, con semividas de t½ α = 0.24 y t½ β = 1.87 horas, seguida por una larga fase de eliminación con una semivida de eliminación terminal de t½ ℽ = 146 horas. No hubo acumulación del fármaco en el plasma después de administrar dosis repetidas del fármaco cada 28 días. El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal.

Durante las primeras 24 horas, 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que el resto queda principalmente unido al tejido óseo.

Del tejido óseo se libera muy lentamente volviendo a la circulación general y luego se elimina por vía renal. La depuración corporal total es igual a 5.04 ± 2.5 l/h, independiente de la dosis, y no se ve afectada por el sexo, edad, raza ni peso corporal. Un aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos causó una disminución de la concentración del ácido zoledrónico del 30% al final de la infusión, pero no afectó al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC). No se dispone de datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni en pacientes con insuficiencia hepática.

El ácido zoledrónico no inhibe las enzimas del citocromo P-450 humano in vitro, no sufre biotransformación, y en estudios con animales, menos del 3% de la dosis administrada pudo recuperarse en las heces, lo cual indica que la función hepática no desempeña un papel importante en la farmacocinética del ácido zoledrónico.

La depuración renal de ácido zoledrónico se vio positivamente correlacionada y de forma significativa con la depuración de creatinina.

El ácido zoledrónico carece de afinidad por los componentes celulares de la sangre y el porcentaje de unión a proteínas plasmáticas es pequeño (aproximadamente 56%) e independiente de la concentración del ácido zoledrónico.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Bisfosfonatos.

El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bisfosfonatos muy potentes que actúan principalmente en el hueso. Es uno de los inhibidores de la resorción ósea osteoclástica más potentes conocido hasta la fecha.

La acción selectiva de los bisfosfonatos en el hueso se basa en su alta afinidad por el hueso mineralizado, aunque el mecanismo molecular preciso que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica aún se desconoce. En los estudios de largo plazo con animales, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sin perjudicar la formación, la mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso. El ácido zoledrónico, además de ser un inhibidor muy potente de la resorción ósea, también posee varias propiedades antitumorales que podrían contribuir a la eficacia global que se observa durante el tratamiento de las osteopatías metastásicas.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a los bisfosfonatos o a los componentes de la fórmula, embarazo, lactancia, insuficiencia hepática o renal grave.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Debido a la escasa experiencia de uso durante el embarazo humano, Ácido Zoledrónico no debe administrarse durante la gestación salvo si los beneficios para la madre superan los riesgos para el feto. No se sabe si el ácido zoledrónico se excreta en la leche humana. El Ácido Zoledrónico no debe emplearse durante la lactancia. Téngase en cuenta, sin embargo, que los bisfosfonatos suelen absorberse poco en el tracto gastrointestinal y que cualquier bisfosfonato presente en la leche será excretado como un complejo bisfosfonato-calcio, que se considera generalmente inabsorbible.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las frecuencias de reacciones adversas con Ácido Zoledrónico (4 mg) se basan principalmente en los datos extraídos de tratamientos crónicos. Las reacciones adversas al Ácido Zoledrónico son generalmente leves y transitorias y similares a las observadas con otros bisfosfonatos. Cabe esperar que ocurran estas reacciones en aproximadamente un tercio de pacientes que reciban Ácido Zoledrónico o pamidronato (90 mg). La administración intravenosa se ha asociado más frecuentemente con un síndrome seudogripal, que incluye dolor óseo, fiebre, fatiga y escalofríos. En ciertas ocasiones se han registrado casos de artralgia y mialgia.

La reducción de la excreción renal de calcio se acompaña con frecuencia de un descenso de las concentraciones séricas de fosfato, el cual es asintomático y no requiere tratamiento. El calcio sérico puede descender hasta concentraciones hipocalcémicas asintomáticas. Se han descrito reacciones gastrointestinales como náuseas y vómitos después de la infusión intravenosa de Ácido Zoledrónico. En ciertas ocasiones también se observaron reacciones locales en el sitio de infusión, como enrojecimiento, hinchazón o dolor.

Se ha comunicado anorexia en pacientes tratados con Ácido Zoledrónico (4 mg).

Se han observado unos pocos casos de exantema o prurito. Al igual que en otros bisfosfonatos, se han comunicado casos de conjuntivitis.

Ha habido algunos casos de insuficiencia renal; en esta población de pacientes enfermos, no obstante, pueden haber contribuido otros factores de riesgo.

En el marco de la HNM, la frecuencia de reacciones adversas al repetir el tratamiento con dosis de 8 mg es semejante a la de la administración crónica de 4 mg, excepto la de insuficiencia renal e hipocalcemia que son levemente superiores, lo cual puede explicarse por otros factores de confusión que son frecuentes en esta población de pacientes gravemente enfermos.

Las reacciones adversas están ordenadas por frecuencia, las más asiduas primero, con arreglo a la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 < 1/10), infrecuentes (> 1/1,000 < 1/100), raras (≥ 1/10,000 < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000), incluidos los casos aislados.

Trastornos del sistema circulatorio y linfático:

Infrecuentes: trombocitopenia, anemia, leucopenia.

Raras: pancitopenia.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: cefalea.

Infrecuentes: mareo, parestesia, disgeusia, hipoestesia, hiperestesia, temblor.

Trastornos psiquiátricos:

Infrecuentes: ansiedad, trastornos del sueño.

Raras: confusión.

Trastornos oculares:

Frecuentes: conjuntivitis.

Infrecuentes: vista borrosa.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: náusea, vómitos, anorexia.

Infrecuentes: diarrea, estreñimiento, abdominalgia, dispepsia, estomatitis, sequedad de boca.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Infrecuentes: disnea, tos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Infrecuentes: prurito, exantema (incluso eritematoso y macular), aumento de transpiración.

Trastornos musculosqueléticos, del tejido conectivo y óseos:

Frecuentes: dolor óseo, mialgia, artralgia.

Infrecuentes: calambres musculares.

Trastornos cardiovasculares:

Raras: bradicardia.

Trastornos renales y urinarios:

Frecuentes: insuficiencia renal.

Infrecuentes: insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria.

Trastornos inmunitarios:

Infrecuentes: reacciones de hipersensibilidad.

Raras: edema angioneurótico.

Trastornos generales y en el sitio de inyección:

Frecuentes: fiebre, síndrome seudogripal (p. ej., fatiga, escalofríos, malestar y sofocos).

Infrecuentes: astenia, edema periférico, reacciones en el sitio de inyección (p. ej., dolor, irritación, tumefacción, induración), dolor pectoral, aumento de peso. La administración de bisfosfonatos, pero no de Ácido Zoledrónico, se ha asociado con broncoconstricción en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han reportado efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad debida a Ácido Zoledrónico en seres humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El ácido zoledrónico no se une de forma apreciable a las proteínas plasmáticas ni inhibe las enzimas del citocromo P-450 humano in vitro, aunque no se han realizado estudios reglamentarios de interacción clínica. Se recomienda precaución cuando se administran bisfosfonatos con aminoglucósidos, ya que ambos agentes pueden ejercer un efecto aditivo dando por resultado una menor concentración de calcio sérico durante periodos más prolongados de los necesarios. También debe prestarse atención al posible desarrollo de hipomagnesemia durante el tratamiento.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Las alteraciones de laboratorio están ordenadas por frecuencia, las más asiduas primero, con arreglo a la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 < 1/10), infrecuentes (> 1/1,000 < 1/100), raras (≥ 1/10,000 < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000), incluidos los casos aislados.

Muy frecuentes: hipofosfatemia.

Frecuentes: aumento de la creatinina y de la urea hemáticas, hipocalcemia.

Infrecuentes: hipomagnesemia.

Raras: hiperpotasemia, hipopotasemia, hipernatremia.

PRECAUCIONES GENERALES: Se deben examinar a los pacientes antes de administrar Ácido Zoledrónico para asegurarse que estén adecuadamente hidratados.

Tras iniciar el tratamiento con Ácido Zoledrónico deben monitorearse cuidadosamente los parámetros metabólicos habituales de la hipercalcemia, a saber, las concentraciones séricas de calcio, fosfato y magnesio, y la creatinina sérica. Si ocurre hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, podría ser necesario un tratamiento suplementario breve.

Los bisfosfonatos se han asociado con notificaciones de disfunción renal. Entre los factores que pueden fomentar el deterioro potencial de la función renal figuran la insuficiencia renal preexistente y la administración crónica de Ácido Zoledrónico en dosis de 8 mg o en tiempos de infusión más breves que los usualmente recomendados.

En algunos pacientes se producen, asimismo, aumentos de creatinina sérica durante la administración crónica de Ácido Zoledrónico en las dosis recomendadas, aunque con menor frecuencia.

Debe monitorearse adecuadamente la función renal durante el tratamiento con Ácido Zoledrónico, tomando en consideración los factores de riesgo individuales, y se deben examinar apropiadamente a los pacientes con signos de deterioro de la función renal sopesando si el beneficio potencial del tratamiento continuo con Ácido Zoledrónico justifica los posibles riesgos.

Habida cuenta de la posible influencia de los bisfosfonatos -como Ácido Zoledrónico- en la función renal, de la falta de datos de seguridad clínicos suficientes en pacientes con insuficiencia renal grave inicial (creatinina sérica > 400 μmol/l o > 4.5 mg/dl), y de que sólo se dispone de datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave inicial (depuración de creatinina < 30 ml/min), no se aconseja el uso de Ácido Zoledrónico en esta población.

Como sólo se dispone de datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave, no pueden hacerse recomendaciones específicas para esta población de pacientes. En los pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca debe evitarse la sobrehidratación. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Ácido Zoledrónico en pacientes pediátricos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intravenosa por infusión.

Tratamiento de metástasis óseas y tratamiento de lesiones osteolíticas junto con una terapia antineoplásica convencional:

Adultos y personas de edad avanzada: La dosis recomendada en el tratamiento de las metástasis óseas y de las lesiones osteolíticas es de 4 mg de Ácido Zoledrónico en solución reconstituida y posteriormente diluida (con 100 ml de una solución de cloruro de sodio a 0.9% m/v o de una solución de glucosa al 5% m/v), administrada en infusión intravenosa de 15 minutos cada 3-4 semanas.

Tratamiento de la HNM:

Adultos y personas de edad avanzada: La dosis recomendada en la hipercalcemia (concentración de calcio sérico corregida respecto a la albúmina ≥ 12 mg/dl o 3 mmol/l) es de 4 mg de Ácido Zoledrónico en solución reconstituida y posteriormente diluida (con 100 ml de una solución de cloruro de sodio al 0.9% m/v o de una solución de glucosa al 5% m/v), administrada en infusión intravenosa única durante 15 minutos. Deben mantenerse los pacientes adecuadamente hidratados antes y después de la administración de Ácido Zoledrónico.

Insuficiencia renal: No son necesarios los ajustes de dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada antes de iniciar el tratamiento (creatinina sérica < 400 μmol/l o < 4.5 mg/dl).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los pacientes que hayan recibido dosis superiores a las recomendadas deben ser supervisados cuidadosamente. En caso de hipocalcemia clínicamente importante puede lograrse la reversión con una infusión de gluconato de calcio.

PRESENTACIONES:

Cajas con 1, 4, 10 o 20 frascos ámpula con 4 mg/5 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia.

No ingerible. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Dilúyase en Cloruro de sodio 0.9% inyectable o Dextrosa 5% inyectable al volumen indicado.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

farmacovigilancia@accordfarma.com.mx

Hecho en India por:

Intas Pharmaceuticals Ltd.

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Matoda 382 210, Dist. Ahmedabad, India.

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Col. Aragón la Villa,

C.P. 07000, Alcaldía Gustavo A. Madero,

Ciudad de México.

Reg. Núm. 175M2014, SSA IV