FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Alendronato sódico equivalente a 5 mg 10 mg 70 mg
de ácido alendrónico

Excipiente, c.b.p. 1 tableta 1 tableta 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: OXIVAG* está indicado en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, está indicado en el tratamiento de prevención de fracturas, incluyendo las de cadera y columna (fracturas de columna por compresión).

En mujeres posmenopáusicas en riesgo de desarrollar osteoporosis, está indicado en la prevención de la osteoporosis para reducir el riesgo de fracturas futuras. Está indicado en hombres y mujeres en el tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: En mujeres la biodisponibilidad del alendronato administrado por vía oral fue de 0.7% con la dosis de 5 a 40 mg administradas en ayunas dos horas antes de un desayuno estandarizado. La biodisponibilidad oral en hombres (0.6%) fue similar a la de las mujeres. La biodisponibilidad disminuyó en grado similar (aproximadamente 40%) cuando se administró el alendronato una hora o media hora antes del desayuno estandarizado. En estudios de osteoporosis, fue eficaz cuando se administró al menos 30 minutos antes del primer alimento o bebida del día.

Cuando se administró el alendronato con el desayuno estandarizado o hasta dos horas después de éste, su biodisponibilidad fue insignificante. La administración concomitante del alendronato con café o jugo de naranja disminuyó su biodisponibilidad 60% aproximadamente.

En voluntarios sanos, prednisona oral (20 mg tres veces al día durante cinco días) no alteró sustancialmente la biodisponibilidad del alendronato (su aumento promedio que vio de 20 a 44%).

En los humanos, el promedio de volumen de distribución en estado de equilibrio, excluyendo el tejido óseo, es de 281 por lo menos. Las concentraciones del medicamento en el plasma después de dosis orales terapéuticas son demasiado bajas para su detección analítica (menos de 5 ng/ml). Su unión con las proteínas plasmáticas humanas es de 78% aproximadamente.

No hay ninguna indicación de transformación metabólica del alendronato en los animales o los humanos. Por lo tanto, en esos pacientes podría esperarse una acumulación algo mayor del alendronato en el tejido óseo (véase Dosis y vía de administración).

Farmacodinamia: El alendronato es un biofosfonato que se une a la hidroxiapatita ósea e inhibe específicamente la activación de los osteoclastos, las células que resorben el hueso. El alendronato reduce la resorción ósea sin ningún efecto directo sobre la formación del hueso, aunque este último proceso también disminuye finalmente, debido a que la resorción y la formación van apareadas durante el recambio óseo.

De ese modo, el alendronato reduce el recambio óseo acelerado que ocurre en las mujeres posmenopáusicas y lo aproxima al de las mujeres premenopáusicas.

En mujeres posmenopáusicas, las dosis orales de alendronato de 5, 20 y 40 mg diarios durante seis semanas produjeron cambios bioquímicos indicadores de una inhibición de la resorción ósea, dependiente de la dosis, que incluyeron disminuciones del calcio urinario y de los marcadores urinarios de la degradación del colágeno óseo (como la hidroxiprolina y los N-telepéptidos de unión cruzada del colágeno de tipo I). Al suspender el tratamiento con alendronato, estos valores bioquímicos volvieron hacia sus niveles iniciales en sólo tres semanas y al cabo de siete meses no diferían de los observados con el placebo a pesar de la prolongada retención del alendronato en el esqueleto.

En estudios de tratamiento de la osteoporosis a largo plazo (más de 5 años), la administración de la dosis de 10 mg diarios disminuyó aproximadamente 50 y 70% la excresión urinaria de marcadores de la resorción ósea, deoxipiridinolina y los N-telopéptidos de unión cruzada del colágeno del tipo I, hasta niveles similares a los que se encuentran en mujeres premenopáusicas sanas. Disminuciones similares se observaron en pacientes con osteoporosis que recibieron 5 mg diarios de en los estudios de prevención. La disminución de la resorción ósea indicada por esos marcadores fue evidente de forma temprana, al cabo de un mes y tres a seis meses después alcanzó una meseta que se mantuvo durante todo el tratamiento con alendronato. En los estudios de tratamiento de la osteoporosis con alendronato a dosis de 10 mg diarios, los marcadores de formación ósea, la osteocalcina y la fosfatasa alcalina específica del hueso disminuyeron aproximadamente 50 y 25% a 30% la fosfatasa alcalina del suero y llegaron a una meseta al cobo de seis a 12 meses. En los estudios de prevención de la osteoporosis, alendronato a dosis de 5 mg diarios disminuyó la osteocalcina y la fosfatasa alcalina del suero aproximadamente 40 y 15% respectivamente. Estos datos indican que el recambio óseo alcanzó un nuevo estado de equilibrio, a pesar del aumento progresivo de la cantidad total del alendronato depositada en los huesos.

Como resultado de la inhibición de la resorción ósea, tras el tratamiento con alendronato, se observaron también disminuciones asintomáticas de las concentraciones séricas de calcio y de fosfatos. En los estudios a largo plazo las disminuciones de las concentraciones séricas iniciales de calcio (aproximadamente 2%) y de fosfatos (aproximadamente 4-6%) fueron evidentes en el primer mes después de iniciar el tratamiento con 10 mg diarios de alendronato. No se observaron disminuciones adicionales al quinto año de duración del tratamiento en las concentraciones séricas de calcio, sin embargo, el fosfato sérico regresó a los niveles antes de estudio entre el año, tres y cinco del tratamiento. Reducciones similares se observaron con 5 mg diarios de alendronato. La reducción del fosfato sérico puede reflejar no solo el balance positivo de minerales en el hueso debido a alendronato, sino también una disminución de la reabsorción renal de fosfatos.

Osteoporosis inducida por glucocorticoides se ha asociado comúnmente con el desarrollo de osteoporosis y fracturas resultantes (especialmente de columna, cadera y costilla). Esto ha ocurrido tanto en hombres y mujeres de todas las edades. La osteoporosis ocurre como resultado de la inhibición de la formación del hueso y por aumento en la resorción ósea que produce una pérdida ósea neta. El alendronato disminuye la resorción ósea sin inhibir directamente la formación de hueso.

En estudios clínicos de un año de duración, 5 y 10 mg diarios, redujo los N-telopépticos de unión cruzada del colágeno de tipo I (un marcador de resorción ósea) en aproximadamente 60% y redujo la fosfatasa alcalina específica de hueso y la fosfatasa alcalina del suero (marcadores de formación ósea) en aproximadamente 25% a 30% y 12% a 15%, respectivamente. Como resultado de la inhibición de la resorción ósea, alendronato 5 mg y 10 mg produce disminuciones asintomáticas del calcio (aproximadamente 1%) y del fosfato (aproximadamente 2 a 7%) en suero.

CONTRAINDICACIONES:

• Anormalidades en el esófago que retardan vaciamiento esofágico, como estenosis o acalasia.

• Incapacidad para mantenerse de pie o en posición sentada erguida 30 minutos por lo menos.

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

• Hipocalcemia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Alendronato no ha sido estudiado en mujeres embarazadas y no debe ser administrado en éstas.

Madres lactando: Alendronato no ha sido estudiado en mujeres que están amamantando y no debe ser administrado a éstas.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios clínicos: En los estudios clínicos, alendronato fue generalmente tolerado. En los estudios de más de cinco años de duración usualmente los efectos colaterales fueron leves y pasajeros y no hicieron necesario suspender el tratamiento.

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas: En dos extensos estudios multicéntricos de diseño prácticamente idéntico, de tres años de duración, controlados con placebo y por el método doble-ciego, los perfiles generales de seguridad 10 mg diarios de alendronato y del placebo fueron similares. Los investigadores reportaron como posible, probable o claramente relacionadas con el medicamento las siguientes reacciones adversas gastrointestinales superiores en 1% o más de las pacientes tratadas con 10 mg diarios de alendronato y con una incidencia mayor en las que recibieron el placebo: dolor abdominal (6/6% con alendronato, 4.8% con el placebo) dispepsia 83.65, 3.5%) úlcera esofágica (1.5%, 0.0%), disfagia (1.0%, 0.0%) y distensión abdominal (1.0%, 0.8%).

Ha habido raros casos de erupción cutánea y eritema.

En la extensión de dos años de los estudios mencionados anteriormente (cuatro y cinco años de tratamiento) el perfil general de seguridad de alendronato 10 mg al día fue similar al observado durante el periodo controlado con placebo de tres años de duración. Además, la proporción de pacientes que descontinuó el tratamiento con alendronato 10 mg al día debido a cualquier efecto adverso fue similar al que se observó en el estudio de tres años de duración.

Prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas: La seguridad de alendronato en mujeres posmenopáusicas de 40 a 60 años de edad ha sido evaluada en tres estudios de dos a tres años de duración controlados con placebo, por el método doble-ciego, que involucraron a 1,400 pacientes distribuidos al azar, recibir alendronato. En esos estudios, el perfil de seguridad y tolerancia de 5 mg diarios de alendronato (n = 642) fue similar al placebo (n = 648). El único efecto adverso reportado por los investigadores como posible, probable o definitivamente relacionado con el medicamento en ? 1% de los pacientes tratados con 5 mg diarios de alendronato y con una incidencia mayor que con placebo, fue dispepsia (alendronato 1.9% contra placebo 1.7%).

Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides: En dos estudios multicéntricos, doble-ciego, controlados con placebo, de un año de duración, el perfil de seguridad y tolerabilidad de alendronato 5 mg y 10 mg diarios fue generalmente similar al placebo.

Los investigadores reportaron como posible, probable o claramente relacionados con el medicamento las siguientes reacciones adversas gastrointestinales superiores en 1% o más de los pacientes tratos con 5 mg o 10 mg diarios de alendronato y con una incidencia mayor que en las que recibieron el placebo, dolor abdominal (3.2% con alendronato 10 mg, 1.95 con alendronato 5 mg, 0.0% con el placebo), regurgitación ácida (2.5%, 1.9%, 1.3%), estreñimiento (1.35, 0.6%, 0.0%), melena (1.3%, 0.0%, 0.0%), y náusea (0.6%, 1.2%, 0.6%).

Cuerpo en general: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo urticaria y rara vez angioedema.

Gastrointestinales: Náusea, vómito, esofagitis, erosiones y úlceras esofágica, raramente estenosis en el esófago y erosión en la orofaringe, rara vez úlcera gástrica o duodenal, algunas severas y con complicaciones aunque no se ha establecido una relación causal.

Reacciones adversas relacionadas con el esófago, como esofagitis, úlcera, erosiones y raramente estenosis se han reportado en pacientes que reciben tratamiento con alendronato.

En algunos casos dichas reacciones han sido serias y se ha requerido hospitalización. Por ello, el médico debe estar pendiente de cualquier signo o síntoma que indique una posible reacción esofágica y los pacientes deben ser advertidos de suspender el medicamento y acudir a atención médica si presentan disfagia, odinofagia, o dolor retrosternal.

El riesgo de experiencias adversas esofágicas intensas es mayor en los pacientes que se acuestan después de tomar alendronato o que no se lo toman con un vaso lleno de agua simple, o que siguen tomándolo a pesar de presentar síntomas que sugieren irritación esofágica. Por lo tanto, es muy importante proporcionar al paciente las instrucciones completas sobre cómo deben tomar alendronato, y que el paciente las comprenda.

Si bien en los extensos ensayos clónicos no se ha observado incremento en el riesgo de úlcera duodenal o gástrica, en la experiencia comercial, rara vez se han reportado casos de úlcera, algunos con complicaciones serias. Sin embargo, no ha sido establecida una relación causal.

Piel: Erupción (ocasionalmente con fotosensibilidad).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad en animales: En estudios realizados no se observó ningún indicio de efecto carcinogénico en un estudio de 105 semanas en ratas que recibieron dosis orales de hasta 3.75 mg /kg/día y en un estudio de 92 semanas en ratones que recibieron dosis orales de hasta 10 mg/kg/día.

El alendronato no fue genotóxico en el ensayo de mutagénesis microbiana in vitro con y sin activación metabólica. Tampoco se observó ningún indicio de mutagenecidad en un ensayo in vitro con células de mamífero, en un ensayo de elusión alcalina in vitro en hepatocitos de rata ni en un ensayo de aberración cromósomica in vivo en ratones con dosis I.V. de hasta 25 mg/kg/día.

Sin embargo, en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino, alendronato fue débilmente positivo a concentraciones ? 5 mM en presencia de citoxicidad. Esto último no tiene importancia para la seguridad en humanos, porque in vivo, a las dosis terapéuticas no se alcanzan concentraciones similares. Además, los resultados claramente negativos en cuatro de los cinco estudios de genotoxicidad, que incluyen los estudios más relacionados con el potencial carcinogénico en humanos (el ensayo de aberración cromosómica in vivo y el ensayo de mutagénesis microbiana) y en los estudios de carcinogenecidad en ratas y ratones llevan a la conclusión de que no hay ningún indicio de riesgo genotóxico o carcinogénico del alendronato en los humanos.

El alendronato no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o la conducta reproductiva de ratas machos o hembras a dosis orales de hasta 5 mg/kg/día. El único efecto relacionado con el medicamento que se observó en esos estudios, fue dificultad del parto en las ratas, que está directamente relacionada con la hipocalcemia mediada farmacológicamente y se puede evitar mediante la administración complementaria de calcio. Además, se encontró un claro nivel de ausencia de efecto con 1.25 mg/kg/día.

En los estudios de toxicidad sobre el desarrollo no hubo efectos adversos a dosis de hasta 25 mg/kg/día en las ratas y de 35 mg/kg/día en los conejos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los suplementos de calcio, los antiácidos y otros medicamentos orales pueden interferir la absorción de alendronato, por lo que después de tomar OXIVAG* los pacientes deben esperar media hora por lo menos antes de tomar cualquier otro medicamento oral.

No se prevé ninguna otra interacción farmacológica de importancia clínica.

Un número de mujeres posmenopáusicas recibieron estrógenos (por vía intravaginal, transdérmica u oral) mientras estaban tomando alendronato y no se identificó ningún efecto adverso atribuible a su uso concomitante.

No se realizaron estudios específicos de interacción farmacológica. Alendronato (10 y 15 mg diarios) se utilizó en estudios de tratamiento de prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en consumidores de glucocorticoides con un amplio rango de medicamentos comúnmente prescritos sin indicios de interacciones adversas clínicas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En estudios multicéntricos controlados por el método doble-ciego se observaron disminuciones asintomáticas leves y pasajeras del calcio y de los fosfatos del suero en aproximadamente 18 y 10%, respectivamente, de los pacientes que tomaron alendronato y en 12 y 3% de los que recibieron el placebo. Sin embargo, las incidencias de las disminuciones del calcio sérico a menos de 8.0 mg/dl (2.0 mM) y de fosfato sérico a 2.0 mg/dl (0.65 mM) o menos, fueron similares en los dos grupos de tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES: Como ocurre con otros bifosfonatos, alendronato puede causar irritación en la mucosa del aparato gastrointestinal superior.

Debido a los posibles efectos irritantes de alendronato sobre la mucosa de los órganos digestivos superiores, se debe tener precaución al administrar alendronato a pacientes con trastornos activos de la porción superior del aparato digestivo como disfagia, alteraciones esofágicas, gastritis, duodenitis o úlceras.

Para favorecer la llegada del medicamento al estómago y reducir la posibilidad de irritación esofágica, se debe indicar a los pacientes que deglutan la tablea de alendronato únicamente con vaso lleno con agua y que no se recuesten por lo menos durante los 30 minutos siguientes y solo después de haber tomado el primer alimento del día. El paciente no debe masticar o disolver la tableta en la boca.

Se debe indicar específicamente a los pacientes que no temen alendronato a la hora de acostarse o antes de levantarse en la mañana y que la omisión de estas instrucciones puede favorecer la aparición de problemas esofágicos. Se debe advertir a los pacientes que si presentan síntomas de trastorno esofágico (como dificultad, dolor al deglutir, dolor restrosternal, aparición o aumento de agruras) debe dejar de tomar alendronato y consultar a su médico.

No se recomienda usar alendronato en pacientes con liberación de creatinina < 35 ml/min.

Se deben considerar otras causas de osteoporosis distintas de la deficiencia de estrógenos, envejecimiento y uso de glucocorticoides.

Antes de iniciar el tratamiento con alendronato se deben corregir la hipocalcemia. Otros trastornos del metabolismo de los minerales (como la deficiencia de la vitamina D) también deben ser tratados eficazmente.

Debido a los posibles efectos de alendronato para incrementar el mineral óseo, pueden ocurrir pequeñas y asintomáticas disminuciones en los niveles séricos de calcio y fosfato, especialmente en pacientes que reciben glucocorticoides en quienes la absorción de calcio puede estar disminuida.

Es especialmente importante asegurar una ingesta adecuada de calcio y vitamina D en pacientes que reciben glucocorticoides.

Empleo en niños: Alendronato no ha sido estudiado en niños y no deber ser administrado a éstos.

Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos no hubo ninguna diferencia relacionada con la edad en la eficacia o la seguridad de alendronato.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas: La dosificación recomendada es de 10 mg una vez al día o una tableta de 70 mg una vez a la semana.

Prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas: La dosificación recomendada es de 5 mg una vez al día.

Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides en hombres y mujeres: La dosificación o recomendación es de 5 mg una vez al día, excepto en mujeres posmenopáusicas que no reciben estrógenos, en cuyo caso la dosificación recomendada es de 10 mg una vez al día.

Alendronato se debe tomar por lo menos media hora antes del primer alimento, bebida o medicación del día y únicamente con un vaso lleno de agua simple. Otras bebidas (incluyendo el agua mineral), los alimentos y algunos medicamentos pueden disminuir su absorción.

Para favorecer la llegada del medicamento al estómago y así reducir la posibilidad de irritación esofágica, alendronato debe deglutirse únicamente con un vaso lleno con agua y los pacientes no deben recostarse por lo menos durante los 30 minutos siguientes y sólo después de haber tomado el primer alimento del día.

Alendronato no debe administrarse a la hora de acostarse o antes de levantarse en la mañana. La omisión de estas instrucciones puede favorecer la aparición de problemas esofágicos.

Los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D, si su ingesta en la dieta es insuficiente.

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada o con insuficiencia renal leve a moderada (depuración de la creatinina de 35 a 60 ml/min). Debido a la falta de información no se recomienda administrar alendronato a pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina menor de 35 ml/min).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDO-SIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación de alendronato. La sobredosificación por vía oral puede ocasionar hipocalcemia, hipofosfatemia y reacciones adversas gastrointestinales superiores como malestar gástrico, pirosis, esofagitis, gastritis o úlcera. Se debe considerar la administración de leche o antiácidos para fijar el alendronato. Debido al riesgo de irritación esofágica no se debe inducir el vómito y el paciente debe permanecer completamente erguido.

PRESENTACIONES:

Venta al público:

Caja contiene blíster pack con 15 y 30 tabletas de 10 mg.

Caja contiene blíster pack con 4 tabletas con 70 mg.

Sector salud: Envase con 30 tabletas de 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Hecho en México por:

NOVAG INFANCIA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 665M2005, SSA IV

LEAR-05330060102999/R2005