FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
Enfortumab vedotina de 20 mg
Excipiente cbp

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
Enfortumab vedotina de 30 mg
Excipiente cbp

Anticuerpo monoclonal totalmente humano de clase lgG1 kappa contra la nectina-4 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO), conjugado con el agente disruptor de microtúbulos de molécula pequeña, la monometil auristatina E (MMAE).

La conjugación tiene lugar en los residuos de cisteína que comprenden los enlaces de disulfuro intercatenarios del anticuerpo para dar lugar a un producto con un cociente de fármaco a anticuerpo de aproximadamente 3.8:1. El peso molecular es de, aproximadamente, 152 kDa.

Figura 1. Fórmula estructural

Aproximadamente 4 moléculas de MMAE están unidas a cada molécula de anticuerpo. Enfortumab vedotina se produce por la conjugación química del anticuerpo y los componentes de molécula pequeña. El anticuerpo es producido por células de mamífero (ovario de hámster chino) y los componentes de molécula pequeña son producidos por síntesis química.

PADCEV® (enfortumab vedotina) para inyección se suministra como un polvo liofilizado estéril, sin conservadores, de color blanco a blancuzco en frascos ámpula de dosis única para uso intravenoso. PADCEV® se suministra en frascos ámpula de 20 mg y 30 mg y requiere reconstitución con agua estéril para inyección, (2,3 mL y 3,3 mL, respectivamente) para obtener una solución de transparente a ligeramente opalescente, de incolora a amarilla clara con una concentración final de 10 mg/mL [consultar Dosis y vía de administración]. Después de la reconstitución, cada frasco ámpula permite la extracción de 2 mL (20 mg) y 3 mL (30 mg). Cada mL de solución reconstituida contiene 10 mg de enfortumab vedotina, histidina (1,4 mg), hidrocloruro de histidina monohidrato (2,31 mg), polisorbato 20 (0,2 mg) y trehalosa dihidrato (55 mg) con un pH de 6,0.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

PADCEV® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico (CUm) que:

• hayan recibido previamente un inhibidor del receptor de muerte programada 1 (PD-1) o del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y quimioterapia con platino, o

• no sean elegibles para recibir quimioterapia con cisplatino y hayan recibido previamente una o más líneas de tratamiento

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinámica:

En un análisis de exposición-respuesta, una mayor exposición a enfortumab vedotina se asoció a una mayor incidencia de algunas reacciones adversas (p. ej., neuropatía periférica de grado ≥ 2, hiperglucemia de grado ≥ 3). No se ha caracterizado por completo la relación entre la exposición y la respuesta con respecto a la eficacia. Electrofisiología cardiaca:

En la dosis recomendada, PADCEV® no causó una gran prolongación del intervalo QTc (> 20 ms).

Mecanismo de acción:

Enfortumab vedotina es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC). El anticuerpo es un lgG1 humano dirigido a la nectina-4, una proteína de adhesión ubicada en la superficie celular. La molécula pequeña, MMAE, es un agente disruptor de la formación de microtúbulos, unido al anticuerpo a través de un enlazador escindible por proteasa. Los datos preclínicos sugieren que la actividad antineoplásica de enfortumab vedotina se debe a la unión del ADC a las células que expresan la nectina-4, seguida de la internalización del complejo ADC-nectina-4 y la liberación de MMAE por medio de la escisión proteolítica. La liberación de MMAE rompe la red de microtúbulos dentro de la célula, induce la detención del ciclo celular y causa la muerte celular por apoptosis.

Farmacocinética:

El análisis farmacocinético de la población incluyó datos de 748 pacientes de cinco estudios. La farmacocinética de enfortumab vedotina se caracterizó después de dosis únicas y múltiples en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico y otros tumores sólidos.

Los parámetros de exposición del ADC y de la MMAE no conjugada (el componente citotóxico de enfortumab vedotina) se resumen en la Tabla 1 a continuación. Las concentraciones máximas de ADC se observaron cerca del final de la infusión intravenosa, mientras que las concentraciones máximas de la MMAE se observaron aproximadamente 2 días después de la dosis de enfortumab vedotina. Se observó una acumulación mínima del ADC y de la MMAE tras la administración repetida de enfortumab vedotina a los pacientes. Se alcanzaron concentraciones estables de ADC y MMAE después de 1 ciclo de tratamiento.

Tabla 1. Parámetros de exposición del ADC y de la MMAE no conjugada después del primer ciclo de tratamiento con una dosis de 1.25 mg/kg de enfortumab vedotina los días 1, 8 y 15

Cmáx = concentración máxima, AUC0-28d = área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta los 28 días, Cmin.0-28d = concentración previa a la dosis en el día 28.

Distribución:

El volumen medio estimado en estado estacionario del ADC fue de 12.8 litros tras la administración de enfortumab vedotina. La unión de la MMAE a las proteínas plasmáticas estuvo en el intervalo de 68% a 82%, in vitro.

Eliminación:

El ADC y la MMAE mostraron disminuciones multiexponenciales con una semivida de eliminación de 3.6 días y 2.6 días, respectivamente. La media de depuración (clearance, CL) de enfortumab vedotina y MMAE no conjugada en los pacientes fue de 0.11 L/h y 2.11 L/h, respectivamente. La eliminación de la MMAE pareció estar limitada por su tasa de liberación de enfortumab vedotina.

Metabolismo:

El catabolismo de enfortumab vedotina no se ha estudiado en seres humanos; sin embargo, se espera que sufra catabolismo y forme pequeños péptidos, aminoácidos, MMAE no conjugada y catabolitos relacionados con la MMAE no conjugada. Enfortumab vedotina libera MMAE por medio de la escisión proteolítica, y la MMAE se metaboliza principalmente mediante la CYP3A4 in vitro.

Excreción:

La excreción de enfortumab vedotina no se ha caracterizado completamente. Después de una dosis única de otro ADC que contiene MMAE, el 17% del total de MMAE administrada se recuperó en las heces y el 6%, en la orina en un periodo de 1 semana, principalmente como fármaco intacto. Se espera un perfil de excreción similar para la MMAE después de la administración de enfortumab vedotina.

Poblaciones específicas:

Según el análisis farmacocinético de la población, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de enfortumab vedotina en función de la edad (24 a 90 años), el sexo o la raza/etnia (caucásica, asiática, negra u otras).

Uso pediátrico:

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de PADCEV® en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico:

De los 680 pacientes tratados con PADCEV® en estudios clínicos, 440 (65%) tenían 65 años de edad o más y 168 (25%) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en cuanto a la seguridad o la eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

Deterioro hepático:

Según el análisis farmacocinético de la población, se observó un aumento del 37% en el AUC0-28d de la exposición a la MMAE no conjugada en pacientes con deterioro hepático leve (bilirrubina total de 1 a 1.5 x límite superior de la normalidad [upper limit of normal, ULN] y cualquier valor de AST, o bilirrubina total ≤ ULN y AST > ULN, n = 65) en comparación con la función hepática normal. Enfortumab vedotina sólo se ha estudiado en una cantidad limitada de pacientes con deterioro hepático moderado y no se ha evaluado en pacientes con deterioro hepático grave. Se desconoce el efecto del deterioro hepático moderado o grave (bilirrubina total > 1.5 x ULN y cualquier valor de AST) o el trasplante de hígado sobre la farmacocinética del ADC o de la MMAE no conjugada.

Evitar el uso de PADCEV® en pacientes con deterioro hepático moderado o grave (bilirrubina total > 1.5 x ULN y cualquier valor de AST). PADCEV® solo se ha evaluado en una cantidad limitada de pacientes con deterioro hepático moderado (n = 3) y no se ha evaluado en pacientes con deterioro hepático grave. En otro ADC que contiene MMAE, la frecuencia de las reacciones adversas de grado ≥ 3 y las muertes fue mayor en los pacientes con deterioro hepático moderado (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C), en comparación con los pacientes con función hepática normal. No es necesario ajustar la dosis inicial cuando se administra PADCEV® a pacientes con deterioro hepático leve (bilirrubina total de 1 a 1.5 x ULN y cualquier valor de AST < ULN, o bilirrubina total ≤ ULN y AST > ULN).

Deterioro renal:

La farmacocinética de enfortumab vedotina y la MMAE no conjugada se evaluó después de la administración de 1.25 mg/kg de enfortumab vedotina a pacientes con deterioro renal leve (depuración de creatinina [CrCL] > 60-90 mL/min; n = 272), moderado (CrCL 30-60 mL/min; n = 315) y grave (CrCL < 30 mL/min; n = 25). No se observaron diferencias significativas en la exposición (AUC) de ADC y MMAE en pacientes con deterioro renal leve, moderado o grave en comparación con los pacientes con una función renal normal. Se desconoce el efecto de la enfermedad renal en fase terminal, con o sin diálisis, en la farmacocinética del ADC o de la MMAE no conjugada.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro renal leve (CrCL > 60-90 mL/min), moderado (CrCL 30-60 mL/min) o grave (CrCL < 30 mL/min).

Estudios clínicos:

Cáncer urotelial metastásico:

Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico con tratamiento previoEV-301:

La eficacia de PADCEV® se evaluó en el estudio EV-301, un estudio abierto, aleatorizado y multicéntrico en el que se inscribieron 608 pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que habían recibido tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1 y quimioterapia basada en platino. Los pacientes se asignaron en forma aleatoria en una relación de 1:1 para recibir PADCEV® 1.25 mg/kg los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días o una quimioterapia seleccionada por el investigador. La aleatorización se estratificó según la escala de valoración (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) (0 o 1), la región del mundo (Europa occidental o resto del mundo) y la presencia de metástasis hepáticas.

Se excluyó a los pacientes con metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC), neuropatía sensorial o motora activa de grado ≥ 2, o diabetes no controlada, definida como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥ 8% o HbA1c ≥ 7% con síntomas de diabetes asociados.

La mediana de la edad fue 68 años (intervalo: de 30 a 88 años) y el 77% de los participantes eran hombres. Los datos demográficos raciales se informaron como raza blanca (52%), asiática (33%), negra (0.7%), nativo de Hawái u otras islas del Pacífico (0.2%) o dato no informado (15%). El nueve por ciento de los pacientes eran hispanos o latinos. Todos los pacientes tenían una escala de valoración inicial del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 (40%) o 1 (60%). El treinta y cuatro por ciento de los pacientes tenían tumores ubicados en el tracto superior, lo que incluyó la pelvis renal y el uréter. El ochenta por ciento de los pacientes tenían metástasis viscerales, entre ellos el 31% tenía metástasis hepáticas. El setenta y seis por ciento de los pacientes tenían una histología pura de carcinoma de células transicionales (TCC); el 14% tenía TCC con otras variantes histológicas; y el 10% tenía otra histología tumoral, como adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas. La mediana del número de terapias anteriores fue de 2 (intervalo de 1 a ≥ 3). El sesenta y tres por ciento de los pacientes habían recibido anteriormente regímenes basados en cisplatino, el 26% regímenes basados en carboplatino y un 11% había recibido regímenes basados tanto en cisplatino como carboplatino. Los pacientes del grupo de control recibieron docetaxel (38%), paclitaxel (36%) o vinflunina (25%).

Las principales medidas de resultado de eficacia fueron la supervivencia global (overall survival, OS), la supervivencia libre de progresión (progression free survival, PFS) y la tasa de respuesta objetiva (objective response rate, ORR), evaluadas por el investigador según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), v. 1.1. Los resultados de eficacia fueron uniformes entre todos los subgrupos de pacientes estratificados.

Tabla 2. Resultados de eficacia del estudio EV-301

1 Sobre la base de una prueba del orden logarítmico. Los factores de estratificación fueron la PS de ECOG, la región geográfica y la presencia de metástasis hepáticas.

2 Sobre la base de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel. Los factores de estratificación fueron la PS de ECOG, la región geográfica y la presencia de metástasis hepáticas.

Figura 2. Gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia global

Figura 3. Gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión

Estudio EV-201, cohorte 1:

La eficacia de PADCEV® se evaluó también en la cohorte 1 del estudio EV-201, un estudio de grupo único, de cohortes múltiples y multicéntrico que incluyó a 125 pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que habían recibido tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1 y quimioterapia basada en platino. Se excluyó a los pacientes con metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC); neuropatía sensorial o motora activa de grado ≥ 2; insuficiencia cardiaca; o diabetes no controlada, definida como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥ 8% o HbA1c ≥ 7% con síntomas de diabetes asociados.

PADCEV® se administró en una dosis de 1.25 mg/kg mediante infusión intravenosa (i.v.) los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.

La mediana de la edad fue 69 años (intervalo: de 40 a 84 años) y el 70% de los participantes eran hombres. Los datos demográficos raciales se informaron como raza blanca (85%), asiática (9%), negra (2%), otra (0.8%) o no informada (4%). El cuatro por ciento de los pacientes eran hispanos o latinos. Todos los pacientes tenían una escala de valoración inicial del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 (32%) o 1 (68%). El noventa por ciento de los pacientes tenían metástasis viscerales, entre ellos el 40% tenía metástasis hepáticas. Aproximadamente dos tercios (67%) de los pacientes tenían histología pura de carcinoma de células transicionales (TCC); el 33% tenía TCC con otras variantes histológicas. La mediana del número de terapias sistémicas anteriores fue de 3 (intervalo: de 1 a 6). El sesenta y seis por ciento de los pacientes habían recibido anteriormente regímenes basados en cisplatino, el 26% regímenes basados en carboplatino y un 8% había recibido regímenes basados tanto en cisplatino como carboplatino.

Las principales medidas de resultado de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (ORR) confirmada y la duración de la respuesta (duration of response, DOR), evaluadas mediante una revisión central independiente cegada (blinded independent central review, BICR) según los criterios RECIST, v. 1.1.

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3. Resultados de eficacia en la cohorte 1 del estudio EV-201 (evaluación mediante BICR)

NE = no estimable

1 Basado en los pacientes (n = 55) con una respuesta según la BICR.

Pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico no elegibles para recibir cisplatino:

La eficacia de PADCEV® también se evaluó en la cohorte 2 del estudio EV-201, un estudio de grupo único, de cohortes múltiples y multicéntrico en el que participaron 89 pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que habían recibido tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1, y que no eran elegibles para recibir cisplatino y no habían recibido un tratamiento con platino para la enfermedad localmente avanzada o metastásica. Se excluyó a los pacientes con metástasis activas en el SNC; neuropatía sensorial o motora activa de grado ≥ 2; insuficiencia cardiaca; o diabetes no controlada, definida como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥ 8% o HbA1c ≥ 7% con síntomas de diabetes asociados.

PADCEV® se administró en una dosis de 1.25 mg/kg mediante infusión intravenosa (i.v.) los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.

La mediana de la edad fue 75 años (intervalo: de 49 a 90 años), el 74% de los participantes eran hombres. Los datos demográficos raciales se informaron como raza blanca (70%), asiática (22%) o no informada (8%). El uno por ciento de los pacientes eran hispanos o latinos. Los pacientes tenían un puntaje de la escala de ECOG de 0 (42%), 1 (46%) y 2 (12%). El cuarenta y tres por ciento de los pacientes tenían tumores ubicados en el tracto superior, lo que incluyó la pelvis renal y el uréter. El setenta y nueve por ciento de los pacientes tenían metástasis viscerales y el 24% tenía metástasis hepáticas.

Los motivos por los que los pacientes no podían recibir cisplatino incluyeron: 66% con una depuración de creatinina al inicio de 30-59 mL/min, 7% con un puntaje de ECOG de 2, 15% con pérdida de audición de grado 2 o más y 12% con más de un criterio de exclusión para el tratamiento con cisplatino. El setenta por ciento de los pacientes tenían una histología de TCC; el 13% tenía TCC con diferenciación escamosa y el 17% tenía TCC con otras variantes histológicas.

La mediana del número de terapias sistémicas anteriores fue de 1 (intervalo: de 1 a 4).

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 4 a continuación.

Tabla 4. Resultados de eficacia en la cohorte 2 del estudio EV-201 (evaluación mediante BICR)

NE = no estimable

1 Basado en los pacientes (n = 45) con una respuesta según la BICR.

CONTRAINDICACIONES:

NO administrar a pacientes con conocida hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. No administrar durante el embarazo y la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Toxicidad embriofetal:

Según el mecanismo de acción y los hallazgos en animales, PADCEV® puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción animal, la administración de enfortumab vedotina a ratas preñadas durante el periodo de organogénesis causó toxicidad materna, mortalidad embriofetal, malformaciones estructurales y anomalías esqueléticas con exposiciones maternas aproximadamente similares a las exposiciones clínicas con la dosis humana recomendada de 1.25 mg/kg.

Informar a los pacientes sobre el riesgo potencial para el feto. Recomendar a las pacientes mujeres con potencial reproductivo el uso de anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con PADCEV® y durante 2 meses después de la última dosis. Recomendar a los pacientes hombres que tengan parejas mujeres con potencial reproductivo el uso de anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con PADCEV® y durante 4 meses después de la última dosis [consultar Farmacocinética y Farmacodinamia].

Embarazo:

Resumen de riesgos:

Según el mecanismo de acción y los hallazgos en animales, PADCEV® puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [ver Farmacocinética y Farmacodinamia]. No se cuenta con datos de seres humanos sobre el uso de PADCEV® en mujeres embarazadas, que permitan informar sobre un riesgo asociado al medicamento. En un estudio de reproducción animal, la administración de enfortumab vedotina a ratas preñadas durante la organogénesis causó toxicidad materna, mortalidad embriofetal, malformaciones estructurales y anomalías esqueléticas con exposiciones maternas aproximadamente similares a las exposiciones con la dosis recomendada para seres humanos de 1.25 mg/kg (consultar Datos). Informar a los pacientes sobre el riesgo potencial para el feto.

Se desconoce el riesgo subyacente de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo en la población indicada.

Datos:

Datos de estudios en animales:

En un estudio piloto de desarrollo embriofetal en ratas, la administración de enfortumab vedotina el día 6 y 13 de gestación durante el periodo de organogénesis tuvo como resultado la pérdida de toda la camada en todas las ratas preñadas con la dosis materna tóxica de 5 mg/kg (aproximadamente 3 veces la exposición con la dosis humana recomendada). Una dosis de 2 mg/kg (aproximadamente similar a la exposición en la dosis humana recomendada) tuvo como resultado toxicidad materna, mortalidad embriofetal y malformaciones estructurales que incluyeron gastrosquisis, malrotación de las extremidades posteriores, ausencia de pata delantera, posición anómala de los órganos internos y arco cervical fusionado. Además, se observaron alteraciones esqueléticas (esternebras asimétricas, fusionadas, osificadas de manera incompleta y deformadas; arco cervical deformado, y osificación unilateral de los centros torácicos) y una disminución del peso fetal.

Lactancia:

Resumen de riesgos:

No hay datos sobre la presencia de enfortumab vedotina en la leche humana, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, se debe aconsejar a las mujeres en periodo de lactancia que no amamanten durante el tratamiento con PADCEV® y durante al menos 3-semanas después de la última dosis.

Mujeres y hombres con potencial reproductivo: Pruebas de embarazo:

Verificar el estado de embarazo en las mujeres con potencial reproductivo antes de comenzar el tratamiento con PADCEV®.

Anticoncepción:

Mujeres:

PADCEV® puede causar daño fetal si se le administra a una mujer embarazada. Recomendar a las mujeres con potencial reproductivo el uso de anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con PADCEV® y durante 2 meses después de la última dosis.

Hombres:

Recomendar a los pacientes hombres que tengan parejas mujeres con potencial reproductivo, el uso de anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con PADCEV® y durante 4 meses después de la última dosis.

Infertilidad:

Mujeres:

Según los resultados obtenidos en animales con conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) que contienen MMAE, PADCEV® puede perjudicar la fertilidad femenina.El efecto sobre la fertilidad es reversible [consultar Toxicología preclínica].

Hombres:

Según los hallazgos de estudios realizados en animales, PADCEV® puede perjudicar la fertilidad de los hombres [consultar Toxicología preclínica].

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas serias se describen en otras secciones del etiquetado:

• Reacciones cutáneas [consultar Precauciones generales].

• Hiperglucemia [consultar Precauciones generales].

• Neumonitis/Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) [consultar Precauciones Generales].

• Neuropatía periférica [consultar Precauciones generales].

• Trastornos oculares [consultar Precauciones generales].

• Extravasación en el lugar de la infusión [consultar Precauciones generales].

Experiencia en ensayos clínicos:

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diversas , las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La población de seguridad agrupada que se describe en la sección de Precauciones generales refleja la exposición a PADCEV® como agente único en una dosis de 1.25 mg/kg en 680 pacientes de los estudios EV-301, EV-201, EV-101 y EV-102. Los trastornos oculares son reflejo de 384 pacientes de los estudios EV-201, EV-101 y EV-102. Entre los 680 pacientes que recibieron PADCEV®, el 36% estuvo expuesto durante ≥ 6meses y el 9% estuvo expuesto durante ≥ 12 meses. En esta población agrupada, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20%), incluidas anomalías de laboratorio, fueron: erupción, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la glucosa, aumento de la creatinina, fatiga, neuropatía periférica, disminución de los linfocitos, alopecia, disminución del apetito, disminución de la hemoglobina, diarrea, disminución del sodio, náuseas, prurito, disminución del fosfato, disgeusia, aumento de la alanina aminotransferasa, anemia, disminución de la albúmina, disminución de los neutrófilos, aumento del urato, aumento de la lipasa, disminución de las plaquetas, disminución del peso y piel seca.

Los datos que se describen en las siguientes secciones reflejan la exposición a PADCEV® en un estudio abierto y aleatorizado (EV-301), y en la cohorte 1 y la cohorte 2 de un estudio abierto, de grupo único y de 2 cohortes (EV-201). Los pacientes recibieron PADCEV® en dosis de 1.25 mg/kg los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable.

Cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico con tratamiento previo:

EV-301:

La seguridad de PADCEV® se evaluó en el estudio EV-301 en pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico (n = 296) que recibieron, al menos, una dosis de PADCEV® de 1.25 mg/kg y que habían sido tratados previamente con un inhibidor de PD-1 o PD-L1 y una quimioterapia basada en platino [consultar Estudios clínicos]. No se realizaron exámenes oftalmológicos de rutina en el estudio EV-301. La mediana de la duración de la exposición a PADCEV® fue de 5 meses (intervalo: de 0.5 a 19.4 meses).

Ocurrieron reacciones adversas serias en el 47% de los pacientes tratados con PADCEV®. Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥ 2%) fueron infección urinaria, lesión renal aguda (cada una en el 7%) y neumonía (5%). Ocurrieron reacciones adversas mortales en el 3% de los pacientes que incluyeron disfunción multiorgánica (1.0%), disfunción hepática, shock séptico, hiperglucemia, neumonitis y absceso pélvico (cada evento en el 0.3%).

Ocurrieron reacciones adversas que llevaron a la suspensión permanente en el 17% de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2%) que llevaron a la suspensión fueron neuropatía periférica (5%) y erupción (4%).

Ocurrieron reacciones adversas que llevaron a la interrupción de la dosis en el 61% de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes (≥ 4%) que llevaron a la interrupción de la dosis fueron neuropatía periférica (23%), erupción (11%) y fatiga (9%).

Ocurrieron reacciones adversas que llevaron a la reducción de la dosis en el 34% de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2%) que llevaron a la reducción de la dosis fueron neuropatía periférica (10%), erupción (8%), disminución del apetito (3%) y fatiga (3%).

En la Tabla 5, se resumen las reacciones adversas más frecuentes (≥ 15%) del estudio EV-301.

Tabla 5. Reacciones adversas (≥ 15%) en pacientes tratados con PADCEV® en el estudio EV-301

1 Incluye: ampolla, ampolla con sangre, conjuntivitis, dermatitis, dermatitis ampollosa, erupción medicamentosa, eczema, eritema, eritema multiforme, erupción exfoliativa, intertrigo, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, erupción, erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica, erupción vesicular, irritación de la piel, exfoliación de la piel, estomatitis.

2 Incluye: fatiga, astenia.

3 Incluye: pirexia, hipertermia, hiperpirexia, aumento de temperatura corporal.

4 Incluye: sensación de ardor, polineuropatía desmielinizante, disestesia, hipoestesia, debilidad muscular, neuralgia, neuropatía periférica, neurotoxicidad, parestesia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorimotora periférica, parálisis del nervio peroneo, neuropatía sensorial periférica, alteración de la marcha, polineuropatía, pérdida sensorial.

5 Incluye: disgeusia, ageusia, hipogeusia. Incluye: diarrea, colitis, enterocolitis.

7 Incluye: dolor abdominal, dolor abdominal superior, dolor abdominal inferior, molestia abdominal, dolor hepático, dolor a la palpación abdominal, dolor gastrointestinal.

8 Incluye: mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor óseo, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, artritis, dolor de cuello, dolor torácico no cardiaco, dolor torácico musculoesquelético, dolor espinal, rigidez musculoesquelética, molestia musculoesquelética.

9 lncluye: blefaritis, conjuntivitis, ojo seco, irritación ocular, queratitis, queratopatía, aumento del lagrimeo, disfunción de glándula de Meibomio, molestia ocular, queratitis puntiforme.

10 Incluye: infección urinaria, infección urinaria bacteriana, infección urinaria enterocócica, infección urinaria estreptocócica, infección urinaria por Escherichia coli, pielonefritis aguda, pielonefritis por Escherichia coli, infección urinaria micótica, cistitis, infección urinaria estafilocócica, infección urinaria por pseudomonas.

11 Incluye: hematuria, hemorragia rectal, hemorragia gastrointestinal, epistaxis, hemorragia gastrointestinal superior, hemorragia tumoral, hemoptisis, hemorragia vaginal, hemorragia anal, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia uretral, hemorragia en el lugar de la infusión, hemorragia conjuntival, ascitis hemorrágica, hemorragia hemorroidal.

Las reacciones adversas relevantes desde el punto de vista clínico (< 15%) incluyeron vómitos (14%), aumento de la aspartato aminotransferasa (12%), hiperglucemia (10%), aumento de la alanina aminotransferasa (9%), neumonitis (3%) y extravasación en eI lugar de la infusión (0.7%).

Estudio EV-201, cohorte 1:

La seguridad de PADCEV® se evaluó en la cohorte 1 del estudio EV-201 en pacientes (n = 125) con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que habían recibido tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1 y quimioterapia basada en platino [ver Estudios clínicos]. Los pacientes recibieron PADCEV® en dosis de 1.25 mg/kg los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable. La mediana de la duración de la exposición a PADCEV® fue de 4.6 meses (intervalo: 0.5-15.6).

Ocurrieron reacciones adversas serias en el 46% de los pacientes tratados con PADCEV®. Las reacciones adversas serias más frecuentes (2:3%) fueron infección urinaria (6%), celulitis (5%), neutropenia febril (4%), diarrea (4%), septicemia (3%), lesión renal aguda (3%), disnea (3%) y erupción (3%). Ocurrieron reacciones adversas mortales en el 3.2% de los pacientes, que incluyeron insuficiencia respiratoria aguda, neumonía por aspiración, trastorno cardiaco, septicemia y neumonitis (cada uno en el 0.8%).

Ocurrieron reacciones adversas que llevaron a la suspensión permanente en el 16% de los pacientes; la reacción adversa más frecuente que llevó a la suspensión fue neuropatía periférica (6%).

Ocurrieron reacciones adversas que llevaron a la interrupción de la dosis en el 64% de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción de la dosis fueron neuropatía periférica (18%), erupción (9%) y fatiga (6%).

Ocurrieron reacciones adversas que llevaron a la reducción de la dosis en el 34% de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la reducción de la dosis fueron neuropatía periférica (12%), erupción (6%) y fatiga (4%).

En la Tabla 6 se resumen las reacciones adversas de todos los grados y de grado 3-4 que se informaron en la cohorte 1 del estudio EV-201.

Tabla 6. Reacciones adversas informadas en el ≥ 15% (todos los grados) o ≥ 5% (grado 3-4) de los pacientes tratados con PADCEV® en la cohorte 1 del estudio EV-201

1 lncluye: astenia y fatiga.

2 Incluye: hipoestesia, alteración de la marcha, debilidad muscular, neuralgia, parestesia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y neuropatía sensorimotora periférica.

3 Incluye: dermatitis acneiforme, dermatitis ampollosa, dermatitis de contacto, dermatitis exfoliativa, erupción medicamentosa, eritema, eritema multiforme, erupción exfoliativa, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, reacción de fotosensibilidad, erupción, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción pustular, erupción prurítica, erupción vesicular, exfoliación cutánea, dermatitis de estasis, exantema intertriginoso y flexural simétrico relacionado con fármacos (SDRIFE) y urticaria.

4 lncluye: prurito y prurito generalizado.

5 Incluye: colitis, diarrea y enterocolitis.

6 Incluye: blefaritis, conjuntivitis, ojo seco, irritación ocular, queratitis, queratopatía, aumento del lagrimeo, deficiencia de células madre del limbo, disfunción de glándula de Meibomio, molestia ocular, queratitis puntiforme, disminución del tiempo de ruptura lagrimal.

Las reacciones adversas relevantes desde el punto de vista clínico (< 15%) incluyeron herpes zoster (3%), neumonitis (2%) y extravasación en el lugar de la infusión (2%).

Estudio EV-201, cohorte 2:

La seguridad de PADCEV® se evaluó en la cohorte 2 del estudio EV-201 en pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico (n = 89) que recibieron, al menos, una dosis de PADCEV® de 1.25 mg/kg y que habían recibido tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L 1 y no eran elegibles para recibir quimioterapia basada en cisplatino. La mediana de la duración de la exposición fue de 5.98 meses (intervalo: de 0.3 a 24.6 meses).

Ocurrieron reacciones adversas serias en el 39% de los pacientes tratados con PADCEV®. Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥ 3%) fueron neumonía, septicemia y diarrea (cada una en el 5%). Ocurrieron reacciones adversas mortales en el 8% de los pacientes, que incluyeron lesión renal aguda (2.2%), acidosis metabólica, septicemia, disfunción multiorgánica, neumonía y neumonitis (cada una en el 1.1%).

Ocurrieron reacciones adversas que llevaron a la suspensión permanente en el 20% de los pacientes; la reacción adversa más frecuente (≥ 2%) que llevó a la suspensión fue neuropatía periférica (7%).

Ocurrieron reacciones adversas que llevaron a la interrupción de la dosis en el 60% de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes (≥ 3%) que llevaron a la interrupción de la dosis fueron neuropatía periférica (19%), erupción (9%), fatiga (8%), diarrea (5%), aumento de la aspartato aminotransferasa (3%) e hiperglucemia (3%).

Ocurrieron reacciones adversas que llevaron a la reducción de la dosis en el 49% de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes (≥ 3%) que llevaron a la reducción de la dosis fueron neuropatía periférica (19%), erupción (11%) y fatiga (7%).

En la Tabla 7 se resumen las reacciones adversas de todos los grados y de grado 3-4 que se informaron en la cohorte 2 del estudio EV-201.

Tabla 7. Reacciones adversas informadas en el ≥ 15% (todos los grados) o ≥ 5% (grado 3-4) de los pacientes tratados con PADCEV® en la cohorte 2 del estudio EV-201

1 lncluye: ampolla, conjuntivitis, dermatitis ampollosa, dermatitis exfoliativa generalizada, eczema, eritema, eritema multiforme, intertrigo, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, erupción, erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción vesicular, exfoliación cutánea, estomatitis.

2 Incluye: polineuropatía desmielinizante, alteración de la marcha, hipoestesia, disfunción motora, atrofia muscular, debilidad muscular, parestesia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorimotora periférica, parálisis del nervio peroneo, neuropatía sensorial periférica.

3 Incluye: disgeusia, ageusia, hipogeusia.

4 lncluye: fatiga, astenia.

5 Incluye: diarrea, colitis, enterocolitis.

6 Incluye: blefaritis, conjuntivitis, ojo seco, irritación ocular, queratitis, queratopatía, aumento del lagrimeo, deficiencia de células madre del limbo, disfunción de glándula de Meibomio, molestia ocular, queratitis puntiforme, disminución del tiempo de ruptura lagrimal.

Las reacciones adversas relevantes desde el punto de vista clínico (< 15%) incluyeron vómitos (13%), aumento de la aspartato aminotransferasa (12%), aumento de la lipasa (11%), aumento de la alanina aminotransferasa (10%), neumonitis (4%) y extravasación en el lugar de la infusión (1%).

Experiencia de farmacovigilancia:

Las siguientes reacciones adversas se identificaron durante el uso de PADCEV® posterior a la aprobación. Dado que estas reacciones se informan de manera voluntaria en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con seguridad la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Necrólisis epidérmica, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica [consultar Precauciones generales Reacciones secundarias y adversas].

lnmunogenicidad:

Como sucede con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende, en gran medida, de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Asimismo, en la incidencia observada de la positividad de los anticuerpos (incluidos los anticuerpos neutralizantes) en un ensayo pueden influir varios factores, como la metodología del ensayo, el manejo de las muestras, el momento en que se toma la muestra, los medicamentos concomitantes y si existe una enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de los anticuerpos en los estudios que se describen a continuación con la incidencia de los anticuerpos en otros estudios u otros productos de enfortumab vedotina puede ser engañosa.

Después de la administración de una dosis de PADCEV® de 1.25 mg/kg; 16/590 (2.7%) pacientes tuvieron un resultado positivo de anticuerpos antiterapéuticos (ATA) contra enfortumab vedotina en uno o más momentos posteriores al inicio. Debido a la cantidad limitada de pacientes con anticuerpos ATA contra enfortumab vedotina, no pueden extraerse conclusiones con respecto a un potencial efecto de inmunogenicidad sobre la eficacia, la seguridad o la farmacocinética.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología preclínica:

Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad:

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con enfortumab vedotina o el agente citotóxico de molécula pequeña (MMAE).

La MMAE fue genotóxica en el estudio de micronúcleos en la médula ósea de ratas a través de un mecanismo aneugénico. Este efecto coincide con el efecto farmacológico de la MMAE como agente disruptor de microtúbulos. La MMAE no fue mutagénica en el ensayo de mutación bacteriana inversa (prueba de Ames) ni en el ensayo de mutación directa del linfoma de ratón L5178Y.

No se han realizado estudios de fertilidad con enfortumab vedotina o la MMAE. Sin embargo, los resultados de los estudios de toxicidad con dosis repetidas indican la posibilidad de que enfortumab vedotina perjudique la función reproductiva y la fertilidad en la mujer y en el hombre.

En estudios de toxicidad con dosis repetidas realizados en ratas durante un máximo de 13 semanas, las dosis de ≥ 2 mg/kg de enfortumab vedotina (en exposiciones similares a las exposiciones con la dosis recomendada en humanos), causaron disminuciones en el peso de los testículos y el epidídimo, degeneración de los túbulos seminíferos, reducción de espermátides/espermatocitos en los testículos y fragmentos de células, granuloma espermático e hipospermia/espermátides anormales en el epidídimo. Los hallazgos en los testículos y el epidídimo no se habían revertido para el final del periodo de recuperación. Los ADCs que contienen MMAE han sido asociados con efectos adversos ováricos cuando se administraron a animales sexualmente inmaduros. Los efectos adversos incluyeron disminución en, o ausencia de, folículos ováricos secundarios y terciarios luego de la administración semanal a Monos cynomolgus, en estudios de 4 semanas de duración. Estos efectos mostraron una tendencia hacia la recuperación, 6 semanas después del final de la dosificación; no se observaron cambios en los folículos primordiales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de otros fármacos sobre PADCEV®:

lnhibidores dobles de la P-gp y potentes de la CYP3A4:

El uso concomitante con un inhibidor doble de la P-gp y potente de la CYP3A4 puede aumentar la exposición a la MMAE no conjugada, lo que puede aumentar la incidencia o gravedad de las toxicidades de PADCEV®. Controlar de cerca a los pacientes para detectar signos de toxicidad cuando PADCEV® se administre de forma concomitante con inhibidores dobles de la P-gp y potentes de la CYP3A4.

Estudios de interacción medicamentosa:

No se han realizado estudios clínicos que evalúen el potencial de interacción medicamentosa de enfortumab vedotina.

Predicciones de modelado farmacocinético basado en principios fisiológicos (PBPK) de PADCEV®:

lnhibidor doble de la P-gp y potente de la CYP3A4: se prevé que el uso concomitante de enfortumab vedotina con ketoconazol (un inhibidor doble de la P-gp y potente de la CYP3A) aumente la Cmáx de la MMAE no conjugada un 15% y el AUC un 38%.

Inductor doble de la P-gp y potentes de fa CYP3A4: se prevé que el uso concomitante de enfortumab vedotina con rifampicina (un inductor doble de la P-gp y potente de la CYP3A) disminuya la Cmáx de la MMAE no conjugada un 28% y el AUC un 53%.

Sustratos sensibles de CYP3A: no se prevé que el uso concomitante de enfortumab vedotina afecte la exposición a midazolam (un sustrato sensible de CYP3A).

Estudios in vitro:

Sistemas de transporte: La MMAE es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp), pero no es un inhibidor de la P-gp.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Tabla 8. Anomalías de laboratorio seleccionadas, informadas en el ≥ 15% (grado 2-4) o ≥ 5% (grado 3-4) de los pacientes tratados con PADCEV® en el estudio EV-301

1 EI denominador empleado para calcular la tasa varió de 262 a 287 según el número de pacientes con un valor de base y, al menos, un valor posterior al tratamiento.

Tabla 9. Anomalías de laboratorio seleccionadas, informadas en el ≥ 15% (grado 2-4) o ≥5%

(grado 3-4) de los pacientes tratados con PADCEV® en la cohorte 1 del estudio EV-201

1 EI denominador de cada parámetro de laboratorio se basa en el número de pacientes (121 o 122) con un valor de laboratorio disponible de base y posterior al tratamiento.

2 Incluye el grado 1 (potasio 3.0-3.5 mmol/L)-grado 4.

Tabla 10. Anomalías de laboratorio sele2ccionadas, informadas en el ≥ 15% (grado 2-4) o ≥ 5%

(grado 3-4) de los pacientes tratados con PADCEV® en la cohorte 2 del estudio EV-201

1 Sobre la base del número de pacientes con un valor de base y, al menos, un valor posterior al tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Reacciones cutáneas:

Ocurrieron reacciones adversas cutáneas graves, incluidos casos mortales de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET) en pacientes tratados con PADCEV®. El SSJ y la NET ocurrieron principalmente durante el primer ciclo de tratamiento pero pueden ocurrir despues.

Ocurrieron reacciones cutáneas en el 55% de los 680 pacientes tratados con PADCEV® en estudios clínicos. El veintitrés por ciento (23%) de los pacientes presentó erupción maculopapular y el 33% presentó prurito. Ocurrieron reacciones cutáneas de grado 3-4 en el 13% de los pacientes, que incluyeron erupción maculopapular, erupción eritematosa, erupción o erupción medicamentosa, exantema intertriginoso y flexural simétrico relacionado con fármacos (symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema, SDRIFE), dermatitis ampollosa, dermatitis exfoliativa y eritrodisestesia palmoplantar. En los estudios clínicos, la mediana de tiempo hasta la aparición de reacciones cutáneas graves fue de 0.6 meses (intervalo: de 0.1 a 6.4 meses). Entre los pacientes que presentaron una reacción cutánea que provocó la interrupción de la dosis y luego reiniciaron PADCEV® (n = 59), el 24% de los pacientes que reiniciaron la administración con la misma dosis y el 16% de los pacientes que reiniciaron la administración con una dosis reducida, presentaron reacciones cutáneas graves recurrentes. Las reacciones cutáneas provocaron la suspensión permanente de PADCEV® en el 2.6% de los pacientes [consultar Reacciones secundarias y adversas].

Vigilar estrechamente a los pacientes durante todo el tratamiento para detectar reacciones cutáneas. Según esté clínicamente indicado, considerar antihistamínicos y corticosteroides tópicos.

Para reacciones cutáneas persistentes o recurrentes de Grado 2, considerar la suspensión de PADCEV® hasta Grado ≤ 1. Suspender PADCEV® y remitir al paciente a especialistas en caso de reacciones cutáneas grado 3 o sospecha de SSJ o NET.

Suspender PADCEV® en forma permanente en pacientes con SSJ o NET confirmados; o en caso de reacciones cutáneas de grado 4 o de grado 3 recurrentes [consultar Dosis y vía de administración].

Hiperglucemia:

Ocurrieron hiperglucemia y cetoacidosis diabética (CAD), incluso eventos mortales, en pacientes con y sin diabetes mellitus preexistente tratados con PADCEV®.

Los pacientes con hemoglobina de base de A1C ≥ 8% fueron excluidos de los estudios clínicos. En los estudios clínicos, el 14% de los 680 pacientes tratados con PADCEV® desarrollaron hiperglucemia; el 7% de los pacientes desarrollaron hiperglucemia de grado 3-4. La incidencia de hiperglucemia de grado 3-4 aumentó uniformemente en los pacientes con mayor índice de masa corporal y en los pacientes con una mayor A1C de base. El cinco por ciento (5%) de los pacientes necesitaron que se inicie la administración de insulina para el tratamiento de la hiperglucemia. La mediana del tiempo hasta el inicio de hiperglucemia fue de 0.6 meses (intervalo: de 0.1 a 20.3 meses). La hiperglucemia provocó la suspensión permanente de PADCEV® en el 0.6% de los pacientes [consultar Reacciones secundarias y adversas].

Controlar de cerca los valores de glucemia en los pacientes con diabetes mellitus o hiperglucemia, o con riesgo de desarrollarlas.

Suspender PADCEV® si la glucemia está elevada (> 250 mg/dL) [consultar Dosis y vía de administración].

Neumonitis/Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI):

Se produjo neumonitis/EPI grave, potencialmente mortal o mortal en los pacientes tratados con PADCEV®.

En los estudios clínicos, el 3.1% de los 680 pacientes tratados con PADCEV® tuvieron neumonitis/EPI de cualquier grado y el 0.7% presentó neumonitis de grado 3-4. En los estudios clínicos, la mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis/EPI fue de 2.9 meses (intervalo: de 0.6 a 6 meses).

Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas indicativos de neumonitis/EPI, como hipoxia, tos, disnea o infiltrados intersticiales en los exámenes radiológicos. Se debe hacer una evaluación y excluir causas infecciosas, neoplásicas y de otra clase para dichos signos y síntomas mediante exploraciones complementarias adecuadas.

PADCEV® se debe suspender en los pacientes que presenten neumonitis/EPI de grado 2, y se debe considerar una reducción de la dosis. Suspender el uso de PADCEV® de manera permanente en todos los pacientes que presenten neumonitis/EPI de grado 3 o 4 [consultar Dosis y vía de administración].

Neuropatía periférica:

Ocurrió neuropatía periférica en el 52% de los 680 pacientes tratados con PADCEV® en estudios clínicos, lo que incluyó un 39% con neuropatía sensorial, un 7% con debilidad muscular y un 6% con neuropatía motora; el 4% presentó reacciones de grado 3-4. La neuropatía periférica ocurrió en los pacientes tratados con PADCEV® con o sin neuropatía periférica preexistente. La mediana del tiempo hasta el inicio de neuropatía periférica de grado en ≥ 2 fue de 4.6 meses (intervalo: de 0.1 a 15.8 meses). La neuropatía llevó a la suspensión permanente del tratamiento en el 5% de los pacientes [consultar Reacciones secundarias y adversas].

Controlar a los pacientes para detectar síntomas de neuropatía periférica nueva o que empeore y considerar la interrupción o reducción de la dosis de PADCEV® cuando ocurra neuropatía periférica.

Suspender el uso de PADCEV® en forma permanente en pacientes que desarrollen neuropatía periférica de grado ≥ 3 [consultar Dosis y vía de administración].

Trastornos oculares:

Se informaron trastornos oculares en el 40% de los 384 pacientes tratados con PADCEV® en estudios clínicos donde se programaron exámenes oftalmológicos. La mayoría de estos eventos implicaron la córnea e incluyeron eventos asociados con ojos secos, como queratitis, visión borrosa, aumento del lagrimeo, conjuntivitis, deficiencia de células madre del limbo y queratopatía.

Los síntomas de ojo seco se produjeron en el 34% y la visión borrosa en el 13% de los pacientes durante el tratamiento con PADCEV®. La mediana de tiempo hasta la aparición un trastorno ocular sintomático fue de 1.6 meses (intervalo: de 0 a 19.1 meses). Controlar a los pacientes para detectar trastornos oculares. Considerar las lágrimas artificiales como tratamiento preventivo para los ojos secos y realizar una evaluación oftalmológica si se presentan síntomas oculares o si éstos no se resuelven. Considerar un tratamiento con esteroides tópicos oftálmicos, si así se indica después de un examen oftalmológico. Considerar la interrupción o reducción de la dosis de PADCEV® en caso de trastornos oculares sintomáticos.

Extravasación en el Lugar de la infusión:

Se observaron reacciones secundarias cutáneas y de tejidos blandos como consecuencia de la extravasación después de la administración de PADCEV®. De los 680 pacientes, un 1.6% presentó reacciones cutáneas y de tejidos blandos, incluido un 0.3% que presentó reacciones de grado 3-4. Las reacciones pueden ser tardías. El eritema, la hinchazón, el aumento de la temperatura y el dolor empeoraron hasta 2-7 días después de la extravasación y se resolvieron dentro de las 1-4 semanas del pico. Dos pacientes (0.3%) presentaron reacciones de extravasación con celulitis, ampollas/vesícuÍa las o exfoliación secundarias. Garantizar un acceso venoso adecuado antes de iniciar la administración de PADCEV® y controlar la posible extravasación durante la administración. Si se produce una extravasación, detener la infusión y controlar las reacciones adversas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis recomendada:

La dosis recomendada de PADCEV® es de 1.25 mg/kg (hasta un máximo de 125 mg para los pacientes de ≥ 100 kg) administrada en una infusión intravenosa durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable.

Tabla 11. Modificaciones de la dosis

*El Grado 1 es leve, el Grado 2 es moderado, el Grado 3 es grave y el Grado 4 es potencialmente mortal.

Tabla 12. Pauta recomendada para la reducción de la dosis

Instrucciones para la preparación y la administración:

• Administrar PADCEV® únicamente como una infusión intravenosa.

• PADCEV® es un fármaco peligroso. Seguir los procedimientos especiales de manipulación y eliminación aplicables.

Antes de la administración, el frasco ámpula de PADCEV® se reconstituye con agua estéril para inyección (SWFI). Luego, la solución reconstituida se diluye en una bolsa de infusión intravenosa que contenga, ya sea dextrosa al 5% para inyección; cloruro de sodio al 0.9% para inyección, o solución de Ringer lactato para inyección.

Reconstitución en un frasco ámpula de dosis única:

1. Seguir los procedimientos para la manipulación y eliminación apropiadas de medicamentos oncológicos.

2. Aplicar una técnica aséptica adecuada para la reconstitución y preparación de las soluciones a administrar.

3. Calcular la dosis recomendada sobre la base del peso del paciente para determinar la cantidad y la concentración (20 mg o 30 mg) de frascos ámpula necesarios.

4. Reconstituir cada frasco ámpula como se indica a continuación. De ser posible, el flujo de SWFI debe dirigirse a las paredes del frasco ámpula y no directamente sobre el polvo liofilizado:

a. Frasco ámpula de 20 mg: añadir 2.3 mL de SWFI para obtener 10 mg/mL de PADCEV®.

b. Frasco ámpula de 30 mg: añadir 3.3 mL de SWFI para obtener 10 mg/mL de PADCEV®.

5. Girar lentamente cada frasco ámpula hasta que el contenido se haya disuelto por completo. Permitir que el o los frascos ámpula reconstituidos reposen durante, al menos, 1 minuto hasta que ya no haya burbujas. NO AGITAR EL FRASCO ÁMPULA. No exponer a la luz solar directa.

6. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de su administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. La solución reconstituida debe ser de transparente a levemente opalescente, de incolora a amarilla clara y no debe contener partículas visibles. Desechar todos los frascos ámpula que tengan partículas visibles o decoloración.

7. Según la dosis calculada, se debe agregar la solución reconstituida del o de los frascos ámpula a la bolsa de infusión de inmediato. Este producto no contiene conservantes. Si no se les usa de inmediato, los frascos ámpula reconstituidos pueden almacenarse hasta 24 h refrigerados de 2 ºC a 8 ºC. NO CONGELAR. Desechar los frascos ámpula no utilizados con solución reconstituida que se hayan excedido del tiempo de almacenamiento recomendado.

Dilución en una bolsa de infusión:

8. Retirar la dosis calculada de solución reconstituida del o de los frascos ámpula y transferirla a una bolsa de infusión.

9. Diluir PADCEV® ya sea con dextrosa al 5% para inyección, cloruro de sodio al 0.9% para inyección o solución de Ringer lactato para inyección. El tamaño de la bolsa de infusión debe permitir que se agregue suficiente diluyente para obtener una concentración final de 0.3 mg/mL a 4 mg/mL de PADCEV®.

10. Mezclar la solución diluida invirtiendo la bolsa con suavidad. NO AGITAR LA BOLSA. No exponer a la luz solar directa.

11. Inspeccionar visualmente la bolsa de infusión a fin de detectar cualquier partícula o decoloración antes del uso. La solución reconstituida debe ser de transparente a levemente opalescente, de incolora a amarilla clara y no debe contener partículas visibles. NO USAR la bolsa de infusión si se observan partículas o decoloración.

12. Desechar cualquier porción no utilizada que quede en los frascos ámpula de dosis única.

Administración:

13. Administrar inmediatamente la infusión durante 30 minutos mediante una vía intravenosa.

14. Si la infusión no se administra de inmediato, la bolsa de infusión preparada no debe almacenarse por más de 16 horas a 2 ºC-8 ºC. NO CONGELAR.

NO administrar PADCEV® como pulso o bolo intravenoso.

NO mezclar PADCEV® ni administrar como infusión con otros medicamentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No existe ningún antídoto conocido para la sobredosis con enfortumab vedotina. En caso de sobredosis, se debe controlar atentamente al paciente para detectar reacciones adversas, y se debe administrar tratamiento de apoyo según corresponda teniendo en cuenta la semivida de 3.6 días (ADC) y 2.6 días (MMAE).

PRESENTACIONES:

PADCEV® (enfortumab vedotina) 20 mg y 30 mg se suministran en forma de polvo liofilizado estéril, sin conservantes, de color blanco a blancuzco, en frascos ámpula de dosis única. Los frascos ámpula de PADCEV® están disponibles en los siguientes envases:

• Caja con un frasco ámpula con 20 mg de polvo liofilizado.

• Caja con un frasco ámpula con 30 mg de polvo liofilizado.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Almacenar a una temperatura de 2 ºC a 8 ºC. No agitar. No congelar. Mantener cerrado en la caja original.

Instrucciones especiales de manipulación:

PADCEV® es un fármaco peligroso. Seguir los procedimientos especiales de manipulación y eliminación aplicables.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Vía de administración: intravenosa. Dosis: la que determine el médico. Su venta requiere receta médica. Lea el anexo de instrucciones. Si no se administra el producto entero, deseche toda porción no utilizada. No se debe administrar si la solución no es transparente, si contiene partículas suspendidas o sedimentos. Diluyente recomendado: antes de la administración, el frasco ámpula de PADCEV® se reconstituye con agua estéril para inyección. Luego, la solución reconstituida se diluye en una bolsa de infusión intravenosa que contenga ya sea dextrosa al 5% para inyección, cloruro de sodio al 0.9% para inyección o solución de Ringer lactato para inyección. Los frascos ámpula reconstituidos se deben almacenar durante un periodo máximo de 24 h a una temperatura de 2 ºC a 8 ºC. Este fármaco debe ser administrado por médicos que sean oncólogos o tengan experiencia en quimioterapia antineoplásica. Este producto está clasificado como producto de riesgo alto. Si tiene alguna pregunta, consulte a su médico. Mantenga el producto fuera del alcance de los niños. No se debe utilizar durante el embarazo o la lactancia. No se debe administrar si el sello fue violado.

Notifique las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Titular del Registro y Representante legal:

ASOFARMA DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Calz. México Xochimilco No. 43,

Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370,

Tlalpan, Ciudad de México, México

Reg. Núm. 001M2023 SSA IV