FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
Pamoato de triptorelina equivalente a 3.75 mg, 11.25 mg, 22.5 mg de triptorelina
Excipiente cbp 1 frasco ámpula

La ampolleta con diluyente contiene:
Agua estéril para uso inyectable 2.00 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Análogo agonista LHRH indicado en el tratamiento de:

• Tratamiento sintomático del cáncer de próstata hormono-dependiente en estado avanzado.

• Endometriosis.

• Cáncer de mama.

• Miomatosis uterina sintomática, cuando está indicada la supresión de la hormonogénesis ovárica.

• Tratamiento de pubertad precoz central (inicio antes de los 8 años en las niñas y 10 años en los niños).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: La triptorelina, es un decapéptido sintético análogo de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Es un potente inhibidor de la secreción de la gonadotropina cuando se administra continuamente a dosis terapéuticas suprimiendo, en consecuencia, las funciones testiculares y ováricas.

La administración crónica de un agonista de GnRH inhibe la secreción hipofisaria de LH y FSH. Esta inhibición produce una reducción de la esteroidogénesis, a través de la cual, la concentración de estradiol en suero, en las mujeres y la concentración de testosterona en suero, en los hombres, caen al punto de entrar en el rango de posmenopausia o castración, respectivamente, es decir, un estado hipogonadal hipogonadotrópico. En los niños con pubertad precoz, la concentración de estradiol o de testosterona cae dentro del rango pre pubertad.

En el cáncer de próstata, la administración trimestral de PAMORELIN® 11.25 mg puede provocar un incremento inicial de los niveles sanguíneos de LH y de FSH. El mantenimiento del tratamiento provoca la disminución de los niveles de LH y FSH conduciendo a la testosterona a niveles de castración en un plazo de 20 días y durante el periodo en que se administra el producto.

En un estudio en pacientes con cáncer de próstata se demostró la bioequivalencia farmacodinámica entre los dos productos, comparando PAMORELIN® trimestral de 11.25 mg de triptorelina con PAMORELIN® mensual de 3.75 mg, administrado una vez al mes durante tres meses consecutivos.

Los estudios de animales machos y de humanos de sexo masculino muestran que, luego de la administración de la triptorelina, existe un incremento inicial y temporario de la hormona luteinizante (LH), de la hormona folículo-estimulante (FSH) y de la testosterona. Sin embargo, la administración crónica y continua de la triptorelina provoca una disminución de la secreción de LH y de FSH y la supresión de la generación de esteroides en los testículos y ovarios. En los hombres, se produce una reducción de los niveles de testosterona dentro del rango normal que generalmente ocurre luego de la castración quirúrgica, aproximadamente entre 2 y 4 semanas luego de la iniciación de la terapia. Esto causa atrofia accesoria de los órganos sexuales. Estos efectos son generalmente reversibles al discontinuar el producto medicinal.

En los animales, la administración de la triptorelina ayudó a la inhibición del crecimiento de algunos tumores prostáticos sensibles a las hormonas en modelos experimentales.

FARMACOCINÉTICA:

Después de la administración de PAMORELIN® trimestral de 11.25 mg o de PAMORELIN® mensual de 3.75 mg, la castración se alcanzó los días 19.98 ± 6.19 o 19.02 ± 0.94 respectivamente. Los niveles de testosterona los días de reinyección de PAMORELIN® 3.75 mg, días 28, 56 y 84 fueron idénticos a los presentados por los pacientes que recibieron PAMORELIN® trimestral 11.25 mg: testosterona plasmática (1) (ng/mL) y número de pacientes castrados tras la administración única de PAMORELIN® trimestral de 11.25 mg y PAMORELIN® mensual de 3.75 mg.

Media ± desviación estándar.

Los parámetros farmacocinéticos de PAMORELIN® de los estudios pivotales fase 3 de las formulaciones de 1, 3 y 6 meses se resumen en cuadro de variables farmacocinéticas. Los valores de Cmáx de las formulaciones de 3 y 6 meses fueron comparables (35.8 y 40 ng/mL del estudio pivotal de 3 y 6 meses, respectivamente) y mayores que las de la formulación de 1 mes.

Variables farmacocinéticas de triptorelina para las formulaciones de 1, 3 y 6 meses.

Después de la inyección intramuscular de PAMORELIN® trimestral 11.25 mg en pacientes con cáncer de próstata, se observa un pico plasmático de triptorelina hacia las tres horas después de la administración.

Posteriormente, después de una fase de disminución progresiva durante el primer mes, las concentraciones de triptorelina circulante se mantienen constantes al menos hasta el día 90. La testosterona alcanza el nivel de castración aproximadamente 20 días después de la administración y se mantiene por debajo de este nivel durante todo el periodo de liberación del principio activo, que corresponde al nivel de equilibrio plasmático del principio activo 40 minutos después de concluir una infusión de 100 μg de triptorelina (por encima de 1 hora), de 3% a 14% de la dosis administrada ha sido eliminada por los riñones.

Parece ser que, para los pacientes con deterioro de la función renal, no es necesario adaptar o individualizar la terapia con una formulación por depósito de triptorelina, puesto que la ruta de eliminación renal no tiene un papel primordial y la triptorelina, como componente activo, tiene un amplio rango terapéutico.

Absorción: No se observó acumulación clínicamente significativa en el estudio DEB-TRI6M-301, donde se administró triptorelina hasta 12 meses (es decir, 48 semanas).

Distribución: Los resultados de las investigaciones farmacocinéticas realizadas en hombres sanos indican que, después de la administración IV en bolo, triptorelina se distribuye y se elimina de acuerdo con un modelo tricompartimental y las semividas correspondientes son de aproximadamente 6 minutos, 45 minutos y 3 horas.

El volumen de distribución de triptorelina en el estado estacionario después de la administración IV de 0.5 mg es de alrededor de 30 litros en voluntarios sanos y aumenta moderadamente con insuficiencia renal (~ 45 L) pero sólo ligeramente con insuficiencia hepática (~ 35 L).

Metabolismo: La GnRH se degrada rápidamente por las peptidasas en diversos tejidos orgánicos in vitro, incluidos el hígado, los riñones, la hipófisis anterior y el cerebro, pero se desconoce la importancia fisiológica de estos sitios. Los mecanismos enzimáticos implicados en la degradación de GnRH incluyen la escisión del enlace Pyr1-His2 N-terminal por la piroglutamil-aminopeptidasa del hígado e hipófisis de mamíferos; la escisión de los enlaces Trp3-Ser4 y Tyr5-Gly6 por enzimas similares a la quimotripsina tales como la arilamidasa pituitaria; la eliminación de Gly10-NH2 por prolil endopeptidasas seguido de la escisión de los enlaces Tyr5-Gly6 por metaloendopeptidasas del hipotálamo ovino; la escisión del enlace Pro9-GlyNH210 por una enzima de escisión posprolina de pituitarias bovinas y la degradación por endopeptidasa neutra y aminopeptidasa de leucina en vellosidades humanas. Si bien triptorelina es más resistente a la escisión enzimática que GnRH por la modificación del aminoácido en la posición 6, al igual que otros péptidos, el metabolismo de triptorelina implica la degradación a fragmentos de péptidos más pequeños y aminoácidos individuales. Por lo tanto, es poco probable que las enzimas microsomales hepáticas estén involucradas en el metabolismo de triptorelina, como se muestra in vitro para leuprolida agonista de péptido GnRH.

In vivo, la potencia de los agonistas de GnRH es una función del aclaramiento plasmático, la actividad de unión al receptor y la capacidad de estimular eventos celulares que conducen a la liberación de la hormona gonadotropina. Aunque los estudios de degradación in vitro dan una indicación de la resistencia de los agonistas de GnRH a las enzimas proteolíticas, esto puede no reflejar su destino o potencia in vivo. Dado que GnRH y los agonistas de GnRH no están unidos a las proteínas plasmáticas circulantes (ver más abajo), no son fácilmente accesibles para muchas proteasas. Sin embargo, los datos farmacocinéticos de humanos sugieren que los fragmentos C-terminales producidos por la degradación de los tejidos se degradan completamente dentro de los tejidos o se degradan con mayor rapidez en el plasma, o se eliminan vía renal.

De acuerdo con la orientación reguladora, no se realizaron estudios de metabolismo adicionales para triptorelina porque las vías metabólicas para los péptidos, en general, se entienden. Además, la ausencia de interacciones farmacológicas clínicamente significativas durante más de 30 años de experiencia en comercialización para diversas formulaciones de triptorelina, principalmente en pacientes polimedicados, sugiere un riesgo insignificante de interacciones farmacológicas.

Unión a proteínas plasmáticas: Los análisis de unión a proteínas se realizaron en el alcance del informe de validación y ensayo para triptorelina en suero. Se concluyó que no había evidencia de unión de triptorelina a portadores de mayor peso molecular. Sin embargo, no hay datos disponibles sobre el grado de unión a proteínas. Se publican datos sobre la unión a proteínas plasmáticas de otros análogos de GnRH sustituidos en la posición 6. Muestran que nafarelina se une a las proteínas plasmáticas en un grado mucho mayor (70-80%) que GnRH nativa (10-20%), mientras que leuprorelina se une a las proteínas plasmáticas en la misma medida limitada que GnRH.

Eliminación: Triptorelina es eliminada por el hígado y vía renal. Después de la administración IV de 0.5 mg de péptido de triptorelina en hombres voluntarios sanos, el 42% de la dosis se excretó como triptorelina intacta en la orina cuando el aclaramiento de creatinina fue de 150 mL/min, con un aclaramiento de triptorelina de 212 mL/min. Este porcentaje aumentó al 62% en pacientes con insuficiencia hepática (que tenían una depuración de creatinina más baja de alrededor de 90 mL/min y un aclaramiento de triptorelina de 58 mL/min). Dado que un paciente anúrico, con una función hepática normal, tenía una depuración total de triptorelina de 76 mL/min, se puede concluir que la eliminación no renal de triptorelina es una ruta principal de eliminación de triptorelina. También se observó una relación lineal directa entre el aclaramiento de triptorelina total y el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento total disminuyó con el aumento de la insuficiencia renal y hepática. En pacientes con insuficiencia renal moderada, el aclaramiento total fue de 120 mL/min.

Tal como lo muestran los datos presentados en la opinión experta de Iven que investigan a mujeres que sufren de endometriosis o mioma uterino, la depuración total de triptorelina se estimó en 110 mL/min, un valor cercano al esperado en pacientes de sexo masculino de edad avanzada que padecen cáncer de próstata. Esto fue confirmado por el cálculo de la depuración total de 120 mL/min obtenido en pacientes con insuficiencia renal moderada. Finalmente, el valor de aclaramiento de alrededor de 500 mL/min se sobreestima claramente porque en ambos estudios se calculó a partir de concentraciones que suponen un estado de equilibrio que no se pudo alcanzar dentro de los 60 minutos de la infusión IV constante.

La verdadera semivida terminal de triptorelina fue de 2.8 horas en voluntarios sanos y alrededor de 7 horas en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

La población de hombres de edad avanzada que padece cáncer de próstata, en quienes se determinó previamente un régimen de dosis efectivo y seguro de triptorelina, presenta, en general, un aclaramiento renal que es 2 veces menor que el observado en voluntarios sanos.

Con base en los datos obtenidos del estudio DEB-95-TRI-03, se puede esperar un aumento de más del triple en el AUC de triptorelina en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C) en comparación con el AUC obtenido en voluntarios jóvenes sanos.

Sin embargo, debido al amplio margen de seguridad de triptorelina, no se recomienda una reducción de la dosis en pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia renal.

En el estudio DEB-96-TRI-01, primera fase, en pacientes con cáncer de próstata, después de la administración de 11.25 mg de la formulación de 3 meses de triptorelina pamoato, el grado de exposición a triptorelina fue aproximadamente 40 veces mayor durante los primeros 2 días que durante los siguientes 82 días. A pesar de esta gran diferencia, nunca se observó un impacto notable en la seguridad durante las 48 horas posteriores a la administración, lo que indica también que el margen de seguridad de triptorelina es extremadamente grande.

FARMACODINAMIA:

Los parámetros farmacodinámicos de la testosterona de los estudios pivotales fase 3 de las formulaciones de 1, 3 y 6 meses se muestran a continuación:

La respuesta inicial de LH lleva a un aumento inicial de la testosterona gonadal, la cual no se mantiene debido a la exposición continua a PAMORELIN® y es seguido de una disminución rápida y continua en los niveles de LH y testosterona. En el día 29, los niveles de testosterona son de castración (≤ 1.735 nmol/L) y se alcanzaron en el 97.5% de los pacientes (117/120), como se esperaba debido a la desensibilización de los receptores GnRH de la hipófisis como resultado de la exposición continua a PAMORELIN®.

Biodisponibilidad:

Hombres: La biodisponibilidad sistémica del componente activo triptorelina en la reserva intramuscular es de 38.3% en los primeros 13 días. La liberación posterior es lineal, a 0.92% promedio de la dosis diaria.

Mujeres: Después de 27 días de prueba, es posible detectar un 37.5% promedio de la dosis aplicada, con un 25% liberado durante los primeros 13 días y una liberación posterior lineal de 0.73% promedio de la dosis diaria.

Eficacia: Los estudios clínicos de PAMORELIN® 22.5 mg en pacientes con cáncer de próstata avanzado y niños con CPP (pubertad precoz central) involucraron una inyección intramuscular cada 24 semanas.

La dosis de PAMORELIN® 22.5 mg se calcula que provee 3.75 mg por mes por 6 meses. Ésta es la misma dosis mensual en las formulaciones de 1 mes (3.75 mg), 3 meses (11.25 mg) y 6 meses (22.5 mg).

Las formulaciones de 1, 3 y 6 meses proveen la misma eficacia en pacientes pediátricos con CPP. En el estudio DEBIO 8206-CPP-301, la administración de 22.5 mg de PAMORELIN® cada 6 meses en niños con CPP corresponde al promedio de dosis de PAMORELIN® mensual de 123.2 (69.4 a 245.1) μg/kg de peso corporal. En estudios publicados de PAMORELIN® en formulación de 3 meses para el tratamiento de niños con CPP, se administró la dosis estándar de 11.25 mg cada 3 meses de acuerdo con el peso corporal; sólo uno de estos estudios reportó pesos corporales, los cuales corresponden a un promedio de PAMORELIN® mensual de 114 (75 a 180) μg/kg de peso corporal. Dos estudios publicados de PAMORELIN® en formulación de 1 mes para el tratamiento de niños con CPP administrando la dosis estándar de 3.75 mg mensual, de acuerdo con el peso corporal, uno de los estudios reporta pesos corporales, el cual corresponde a un promedio mensual de PAMORELIN® de 128 μg/kg de peso corporal. En el estudio DEBIO 8206-CPP-301, después de la administración de PAMORELIN® 22.5 mg, el promedio de los niveles en suero fue de 0.11 y 0.17 ng/mL, respectivamente, en los primeros dos meses (día 29 y 57) y después hubo una disminución a un promedio de 0.05 y 0.05 ng/mL a los 3 y 6 meses postdosis (días 85 y 253). Niveles similares de PAMORELIN® residual se reportaron en dos estudios de PAMORELIN® en formulaciones de 3 meses.

No se han hecho estudios de PAMORELIN® 22.5 mg para evaluar los efectos de la suspensión definitiva del tratamiento en los niveles séricos de estradiol (niñas) o niveles de testosterona (niños) y la progresión del desarrollo de la pubertad. Sin embargo, algunos estudios publicados reportan que después de la suspensión de la terapia con PAMORELIN®, las niñas reiniciaron la progresión de la pubertad.

No se observaron efectos de tolerancia para PAMORELIN® 22.5, como evidencia de estape por supresión de LH (incrementos en los niveles de estradiol o testosterona), en el estudio pivotal DEBIO 8206-CPP-301 que involucró 44 niños tratados por 48 semanas. Algunas publicaciones de PAMORELIN® en niños con CPP reportan buena tolerancia entre 2 y 5 años de tratamiento, sin evidencia de escape bioquímico.

Poblaciones especiales:

Edad: Los efectos de la edad y la raza sobre la farmacocinética de triptorelina no se estudiaron de manera sistemática. Sin embargo, los datos farmacocinéticos obtenidos en voluntarios varones jóvenes sanos de 20 a 22 años con un aclaramiento de creatinina elevado (alrededor de 150 mL/min) indicaron que triptorelina se eliminó el doble de rápido en la población joven (DEB-95-TRl-03). Esto está relacionado con el hecho de que el aclaramiento de triptorelina se correlaciona con el aclaramiento de creatinina total, que se sabe que disminuye con la edad.

Función renal y hepática: Después de la administración intravenosa de 0.5 mg de triptorelina a sujetos con insuficiencia renal moderada (CLcr 40 mL/min), triptorelina tuvo una semivida de eliminación de 6.7 horas, 7.8 horas en sujetos con insuficiencia renal severa (CLcr 8.9 mL/min) y 7.65 horas en pacientes con insuficiencia hepática (CLcr 89.9 mL/min) (DEB-95-TRI-03).

Etnicidad: La influencia de la raza en la farmacocinética de la triptorelina no ha sido estudiada.

Eficacia y seguridad clínica: La inhibición de la actividad gonadotrópica hipofisiaria en niños con pubertad precoz conduce a la reducción de los niveles de LH luego de la prueba de estimulación de GnRH (o agonista de GnRH) y a la supresión de la secreción del estradiol y de la testosterona en niñas y niños, respectivamente.

En un estudio clínico no comparativo, 44 niños con pubertad precoz central (39 niñas y 5 niños) fueron tratados con un total de dos inyecciones intramusculares de PAMORELIN® 22.5 mg durante 12 meses (48 semanas). La supresión de las concentraciones de LH estimuladas a niveles prepúberes se logró en el 95.54% de los sujetos al tercer mes y en el 93.2% y 97.7% de los sujetos al sexto y decimosegundo mes, respectivamente.

La consecuencia es una regresión o estabilización de las características sexuales secundarias y la ralentización de la maduración ósea y crecimiento acelerados.

En las niñas, la estimulación ovárica inicial al comienzo del tratamiento, seguido del tratamiento de incremento de estrógenos inducido, puede conducir, en el primer mes, a la retirada del sangrado uterino de intensidad leve a moderada.

PAMORELIN® 22.5 mg (formulación de 6 meses) es·eficaz en la supresión de la liberación hipofisaria de LH y FSH y, consecuentemente, de la secreción gonadal de estradiol en las niñas y de testosterona en los niños a valores prepúberes, con efecto favorable sobre la progresión de los signos clínicos de la pubertad.

CONTRAINDICACIONES:

• PAMORELIN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a los agonistas análogos LHRH o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

• PAMORELIN® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

• PAMORELIN® no debe administrarse en caso de tumor no hormono-dependiente o tras la castración quirúrgica.

• PAMORELIN® está contraindicado en pacientes con compresión de la médula espinal provocada por metástasis del cáncer de próstata.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Con base en los efectos farmacológicos, no se puede excluir la influencia desfavorable en el embarazo y en el producto, y por ello, no debe usarse PAMORELIN® durante el embarazo. Las mujeres con posibilidades de embarazarse deben usar anticonceptivos no hormonales efectivos. La triptorelina está contraindicada durante el embarazo.

No se sabe si la triptorelina se excreta a través de la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas en niños lactantes, debe interrumpirse el amamantamiento antes y durante la administración del medicamento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Como consecuencia del aumento inicial del nivel de testosterona, seguido de la reducción de los niveles de testosterona y de estrógenos, se espera que la mayoría de los pacientes experimente reacciones adversas, dentro de las cuales los bochornos son los que se reportan con más frecuencia (30% en hombres y 75-100% en mujeres) y sofocos (70%). Además, es de esperar que se presenten impotencia y reducción de la libido en 30-40% de los pacientes varones, mientras que en más del 10% de las mujeres se presentan sangrado/manchado, sudor, sequedad vaginal y/o dispareunia, reducción de la libido y cambios de humor.

Debido a que, por lo general, durante la primera semana del tratamiento los niveles de testosterona aumentan, puede presentarse un empeoramiento de los síntomas (p. ej., obstrucción urinaria, dolor esquelético debido a las metástasis, compresión de la médula espinal, fatiga muscular y edema linfático en las piernas). En algunos casos la obstrucción del tracto urinario reduce la función renal. Se ha observado compresión neurológica, con astenia y parestesia en las piernas.

Se han constatado reacciones alérgicas esporádicas poco después de la inyección de PAMORELIN® 22.5 mg que disminuyeron con tratamiento convencional.

Puede ocurrir un empeoramiento de los dolores cancerosos de 7 a 1O días después de la primera inyección, debido al aumento pasajero del nivel de testosterona. Estos dolores disminuyen habitualmente dado que el carcinoma responde al tratamiento. Puede considerarse un tratamiento temporario con un antiandrógeno.

En la pubertad precoz, la administración de PAMORELIN® 22.5 mg en los ensayos clínicos fue bien tolerada y segura, no se informaron eventos adversos inesperados con una presunta relación causal a la triptorelina.

En este ensayo clínico, se informó un total de 81 TEAEs por parte de 32 (72.7%) pacientes durante el estudio.

No se produjeron muertes, solamente un SAE (infección severa del estimulador del nervio vago, considerada como no relacionada con la triptorelina).

Severidad de los eventos adversos:

• 72 fueron leves.

• 8 fueron moderados.

• 1 fue severo.

• 5 de los eventos adversos informados por 4 (9.1%) pacientes fueron considerados como relacionados con la triptorelina.

• 2 pacientes (4.6%) experimentaron hemorragia vaginal leve ("sangrado vaginal") poco después del inicio del tratamiento.

• 1 paciente (2.3%) tiene trastorno menstrual ("el ciclo menstrual ha vuelto", dos eventos en un sujeto con problemas técnicos después de la primer inyección).

• 1 paciente (2.3%) presentó dolor en el lugar de la inyección.

Se indicaron las siguientes reacciones adversas, para las que se consideró por lo menos posible una relación con el tratamiento, pero a menudo es difícil afirmar una relación causal en los pacientes con cáncer de próstata metastásico. En función de su incidencia, las reacciones adversas se clasifican de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000, < 1/1 000); muy raras (≥ 1/10 000); desconocidas (basadas principalmente en los anuncios espontáneos que surgen del monitoreo de mercado, la frecuencia precisa no puede ser establecida).

Hombres:

Infecciones:

Poco frecuentes: Infecciones urinarias.

Neoplasias:

Frecuentes: Exacerbación del tumor.

Circulación sanguínea y linfática:

Poco frecuentes: Anemia.

Raras: Linfadenopatía.

Sistema inmune:

Poco frecuentes: Reacciones de hipersensibilidad (ver también Advertencias y precauciones).

Trastornos endocrinos:

Muy frecuentes: Reducción del volumen de los órganos genitales (12.2%).

Trastornos metabólicos y de la nutrición:

Frecuentes: Aumento de la fosfatasa alcalina, hiperuricemia, anorexia.

Poco frecuentes: Hiperglucemia, aumento del nitrógeno ureico, diabetes, aumento del nitrógeno no proteico, aumento de peso.

Trastornos psiquiátricos:

Frecuentes: Cambios del estado de ánimo, depresión, disminución de la libido.

Poco frecuentes: Nerviosismo, amnesia, euforia.

Sistema nervioso:

Frecuentes: Cefaleas, mareos, insomnio.

Poco frecuentes: Parestesias, somnolencia, pérdidas de la conciencia.

Rara: Migraña.

Raras: Disgeusia, convulsión, compresión medular, hipoestesia.

Trastornos oculares:

Frecuentes: Dolor ocular, conjuntivitis.

Raras: Problemas visuales, alteraciones del campo visual, estasis papilar.

Oído:

Poco frecuentes: Acúfenos.

Trastornos cardiacos y vasculares:

Frecuentes: Hipertensión.

Poco frecuentes: Hipotensión, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar.

Raras: Isquemia miocárdica.

Órganos respiratorios:

Frecuentes: Tos, disnea, faringitis.

Poco frecuentes: Rinitis.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: Dolores abdominales, náuseas, constipación, diarrea, dispepsia.

Poco frecuentes: Vómitos, tenesmo, reflujo gastroesofágico.

Trastornos hepatobiliares:

Frecuentes: Función hepática anormal.

Poco frecuentes: Hepatitis colestática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: Exantema.

Poco frecuentes: Transpiración muy abundante, alopecia, prurito anal, erupción bullosa.

Raras: Urticaria, reacciones de fotosensibilidad.

Trastornos músculo-esqueléticos:

Muy frecuentes: Dolores óseos (25.8%).

Frecuentes: Dorsalgias, dolor de piernas, artralgia, mialgia, calambres musculares de miembros inferiores.

Poco frecuentes: Artrosis, debilidad muscular.

Raras: Fracturas patológicas.

Trastornos renales y urinarios:

Frecuentes: Disuria, retención urinaria.

Poco frecuentes: Polaquiuria, nicturia, trastornos funcionales de la uretra, incontinencia urinaria, dolores renales, hematuria, función renal anormal.

Trastornos del aparato reproductor y de los senos:

Frecuentes: Impotencia, ginecomastia, dolor de la glándula mamaria.

Poco frecuentes: Trastornos prostáticos, trastornos de los testículos, inflamación de la glándula mamaria.

Trastornos generales y accidentes vinculados en el sitio de administración:

Muy frecuentes: Sofocos (70.4%).

Frecuentes: Dolores, fatiga, dolores torácicos, astenia, dolor en el sitio de la inyección, edema periférico.

Poco frecuentes: Malestar, inflamaciones y reacciones en el sitio de la inyección.

Raras: Dolores perineales.

Eventos adversos en hombres:

Según los datos de seguridad preclínicos, respaldados por hallazgos clínicos, la toxicidad de triptorelina en sí misma hacia los órganos extragenitales es baja y el margen de seguridad de triptorelina es muy grande. Además de las reacciones adversas locales en el sitio de inyección y las reacciones inmunoalérgicas poco frecuentes, la gran mayoría de los eventos adversos relacionados con el tratamiento con triptorelina son el resultado de su acción farmacológica esperada, es decir, la variación inducida en los niveles séricos de testosterona (niveles de estrógeno en las mujeres), incluido un aumento de la testosterona al inicio del tratamiento (que provoca, p. ej., "brote tumoral" o aumento del dolor por enfermedad metastásica en pacientes con cáncer de próstata) y una disminución de la testosterona una vez que se logra la castración (que provoca, p. ej., sofocos, disminución de la libido, impotencia).

El perfil de seguridad de triptorelina es consistente entre las formulaciones de 1, 3 y 6 meses y con los de otros agonistas de GnRH y privación de andrógenos después de la castración quirúrgica. Por lo tanto, las reacciones adversas ya aprobadas en México para PAMORELIN® 3.75 mg y 11.25 mg permanecen sin cambios con la adición de la nueva formulación de PAMORELIN® 22.5 mg.

Dado que los pacientes que padecen cáncer de próstata avanzado generalmente son mayores y, con frecuencia, tienen comorbilidades y medicaciones concomitantes, la causalidad de los eventos adversos informados a menudo es difícil de evaluar. Los riesgos más importantes de los agonistas de GnRH en general y sus posibles mecanismos de acción, así como las reacciones adversas frecuentes informadas en los estudios fundamentales con formulaciones de 1, 3 y 6 meses de triptorelina pamoato en pacientes con cáncer de próstata (DEB-96-TRI-01, primera fase para 1 y 3, meses, y DEB-TRI6M-301 para la formulación de 6 meses) se resumen y analizan a continuación.

Riesgos de la clase farmacológica: Inicialmente, triptorelina, como otros agonistas de GnRH, causa un aumento transitorio de los niveles séricos de testosterona. Como consecuencia, se pueden desarrollar casos aislados de empeoramiento transitorio de los signos y síntomas del cáncer de próstata dependiente de hormonas (brote tumoral), como compresión de la médula espinal debido a metástasis u obstrucción uretral (retención urinaria), durante las primeras semanas de tratamiento.

La privación de andrógenos a largo plazo con triptorelina, como con otros agonistas de GnRH, se asocia con un mayor riesgo de pérdida ósea y puede conducir a osteoporosis y fractura ósea. Esto es consecuencia de un estado de hipogonadismo hipogonadotrófico que conduce a la privación de andrógenos, así como a la privación de estrógenos, ya que en los hombres se producen estrógenos y especialmente estradiol por aromatización de testosterona. Los receptores de estrógenos se expresan tanto en los osteoblastos como en los osteoclastos y el estrógeno afecta la generación, la vida útil y la actividad funcional de los osteoclastos y los osteoblastos. El estradiol acorta la vida útil de los osteoclastos al acelerar la apoptosis de los osteoclastos, favoreciendo la formación de hueso.

Además, a partir de datos epidemiológicos, se ha observado que los pacientes pueden experimentar cambios metabólicos (p. ej., intolerancia a la glucosa) o un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular durante el tratamiento de privación de andrógenos. Sin embargo, los datos prospectivos no confirmaron el vínculo entre el tratamiento con análogos de GnRH y un aumento de la mortalidad cardiovascular. El tratamiento de privación de andrógenos también puede prolongar el intervalo QT.

La asociación de agonistas de GnRH con un mayor riesgo de diabetes y enfermedad cardiovascular parece biológicamente plausible. Los agonistas de la GnRH aumentan de manera significativa la masa grasa y los niveles de insulina en ayunas y disminuyen la sensibilidad a la insulina. Los cambios relacionados con el tratamiento en las lipoproteínas séricas y la rigidez arterial, así como la posible prolongación del intervalo QT pueden contribuir a la asociación entre los agonistas de GnRH y los resultados cardiovasculares.

La privación de andrógenos por castración química o quirúrgica también puede conducir a un mayor riesgo de depresión incidente (que puede ser severa).

Comparación de datos de seguridad de estudios fundamentales con formulaciones de triptorelina de 6, 3 y 1 mes:

Exposición a triptorelina: En el estudio fundamental de la formulación de triptorelina embonato de 6 meses, el 97.5% (117/120) de los pacientes fueron expuestos a 48 semanas de tratamiento con una dosis acumulada de triptorelina de 45.0 mg. En el estudio fundamental de las formulaciones de 3 meses y 1 mes, el 89.7% (156/174) y el 84.3% (145/172) de los pacientes, respectivamente, estuvieron expuestos a 36 semanas de tratamiento con una dosis acumulada de triptorelina de 3.75 mg.

Características de la población:

Las características demográficas y otras características clave de las poblaciones de estudio en los estudios fundamentales de la formulación de 6 meses, 3 meses y 1 mes se resumen en la Tabla 1.

Las características de la enfermedad diferían notablemente para la población en el estudio fundamental de la formulación de 6 meses, que acumuló pacientes durante 2006, y las poblaciones en el estudio fundamental de las formulaciones de 3 meses y 1 mes, que acumuló pacientes durante 1997, casi una década antes.

De acuerdo con la práctica de comenzar la castración química antes en el transcurso de la enfermedad, el estudio fundamental de la formulación de 6 meses permitió la inclusión de pacientes sólo con PSA en aumento después de un tratamiento local fallido, sin otra evidencia de progresión de la enfermedad; estos pacientes representaron el 28% de la población del estudio en el estudio fundamental de la formulación de 6 meses. De acuerdo con el cambio en los criterios de elegibilidad, en comparación con el estudio anterior, menos pacientes en el grupo de 6 meses tuvo enfermedad metastásica (8% de los pacientes con M1 según la clasificación de TMN frente al 48% y 45% de los pacientes con estadio D) y su PSA promedio del grupo al inicio del estudio fue menor (19.1 ng/mL frente a 53.2 ng/mL y 70.4 ng/mL). El mayor porcentaje de pacientes con sobrepeso en el grupo de 6 meses (68% frente a 47% y 42%) también puede reflejar la diferencia en el estado de la enfermedad ya que la caquexia es frecuente con la enfermedad más avanzada.

Menos pacientes que recibieron la formulación de 6 meses tuvieron una función renal deteriorada (aclaramiento de creatinina calculado < 60 mL/min) en comparación con los que recibieron las formulaciones de 3 meses y 1 mes (24% frente a 44% y 50%). Un porcentaje ligeramente más alto de pacientes que recibió la formulación de 6 meses tuvo una función hepática alterada, evidenciada por ALT > ULN (14% frente a 9% y 5%).

Si bien parece haber diferencias en las patologías concomitantes para las poblaciones en los dos estudios fundamentales, esto puede deberse a diferencias en la codificación de anomalías en la historia médica, que se realizó con el MedDRA, versión 9.1, en el estudio fundamental de 6 meses, y el uso de ICD-9-CM, en el estudio fundamental de las formulaciones de 3 meses y 1 mes. Cabe destacar que si bien la prevalencia de hipertensión informada en el estudio fundamental de la formulación de 6 meses de triptorelina embonato (62%) fue comparable con la informada para individuos de edades frecuentes > 60 años en los EE.UU. (67%), la incidencia de diabetes (10%) fue menor que la informada en individuos > 60 años en los EE. UU. (23%), y la incidencia de hipercolesterolemia (14%) fue bastante menor que la informada para individuos > 60 años en los EE. UU. (aproximadamente 60%).

Tabla 1. Características de la población de estudio para estudios fundamentales de triptorelina embonato.

La distribución racial de la población que recibió la formulación de 6 meses difirió de la que recibió las formulaciones de 3 meses y 1 mes con la población de 6 meses con un mayor porcentaje de caucásicos (64% frente a 47% y 49%) y menor porcentaje de negros (23% frente a 47% y 42%).

Eventos adversos frecuentes: Casi todos los pacientes informaron eventos adversos durante el tratamiento (TEAEs) en los grupos de 6 meses (95.8%), 3 meses (98.3%) y 1 mes (94.8%). Mediante inspección visual (ver Tabla 3 en el Anexo 1), no hubo una marcada diferencia en la frecuencia o el tipo de TEAEs informados entre los pacientes que recibieron las formulaciones de 6 meses, 3 meses y 1 mes, con la excepción de una menor incidencia de TEAEs relacionados con el cáncer de próstata subyacente (artralgia, dolor de espalda, dolor óseo, dolor musculoesquelético, dolor en las extremidades, disuria, hematuria) entre los pacientes que recibieron la formulación de 6 meses, lo que es consistente con una menor proporción de pacientes con enfermedad metastásica en el grupo de 6 meses.

En el estudio fundamental de la formulación de 6 meses, se consideró que alrededor del 30% de los TEAEs (165 eventos informados por 97 (80.0%) pacientes) tuvo una relación razonable con el tratamiento del estudio. Los TEAEs más frecuentes relacionados con la medicación, que ocurrieron en > 2% de los pacientes, fueron sofocos (71.7% de los pacientes que recibieron la formulación de 6 meses), disfunción eréctil (10.0%), atrofia testicular (7.5%) y fatiga (4.2 %). Por inspección visual, no hubo una marcada diferencia en la frecuencia o el tipo de TEAEs relacionados con el medicamento entre los pacientes que recibieron la formulación de 6 meses, 3 meses y 1 mes, con la excepción de una tasa más alta de disfunción eréctil informada en el grupo de 6 meses (ver Tabla 2).

Análisis de TEAEs por exposición: En el estudio fundamental de la formulación de 6 meses, se comparó la incidencia de TEAEs durante las semanas 1-24 (primera inyección) con las semanas 25-48 (segunda inyección) (ver Tabla 4 en el Anexo 1). La inspección visual de los resultados sugirió un ligero aumento en los siguientes eventos con mayor exposición:

• Varios eventos posiblemente relacionados con el cáncer de próstata subyacente mostraron una mayor incidencia después de la segunda inyección en comparación con la primera inyección, consistente con la progresión de la enfermedad a lo largo del tiempo: artralgia (3.3% frente a 6.7% después de la primera y segunda inyección, respectivamente), dolor óseo (0% frente a 3.3%), empeoramiento del cáncer de próstata (0.8% frente a 3.3%), hematuria (0% frente a 2.5%), vejiga hipertónica (0.8% frente a 3.3%) e incontinencia urinaria (0.8% frente a 3.3%). Un aumento de las tasas de depresión (1.7% frente a 4.2%) e insomnio (2.5% frente a 4.2%) después de la segunda inyección también puede reflejar la progresión de la enfermedad.

• La atrofia testicular no se informó después de la primera inyección, pero el 7.5% de los pacientes la informó después de la segunda inyección, lo que es consistente con una mayor exposición a la supresión gonadal.

Tabla 2. Eventos adversos durante el tratamiento relacionados con la medicación que ocurren en ≥ 1% de los pacientes en estudios fundamentales con triptorelina.

* Cada paciente contó sólo una vez por término preferido.

Se notificó hipertensión en el 5.8% de los pacientes después de la primera inyección y en el 12.5% después de la segunda inyección de la medicación del estudio, lo que sugiere una posible relación con la duración de la exposición a triptorelina. Si bien el investigador sólo consideró un caso como relacionado con el tratamiento, la hipertensión se asoció con hipogonadismo en los hombres, posiblemente relacionado con los efectos sobre la supresión de estrógenos (aromatizados a partir de testosterona) en la pared arterial y el sistema cardiovascular. Dado que la mayoría de los pacientes (62%) tenía hipertensión al inicio del estudio, es posible que el tratamiento del estudio pueda exacerbar la patología subyacente.

La inspección visual sugirió una incidencia ligeramente menor de mareos (3.3% frente a 1.7% después de la primera y segunda inyección, respectivamente) y dolor de cabeza (5.0% frente a 3.3%) después de la segunda inyección de la medicación del estudio.

Cabe destacar que se informó una incidencia similar de sofocos después de la primera y segunda inyecciones de la medicación del estudio (71.7% frente a 69.2%). Los síntomas vasomotores, como sofocos, a menudo causados por los agonistas de la GnRH, se caracterizan por una sensación repentina y transitoria de aumento del calor corporal (especialmente facial), a veces en asociación con sudoración profusa. La fisiopatología de esta sintomatología es incierta.

Niños:

Trastornos del sistema inmunológico:

Frecuentes: Hipersensibilidad (ver capítulo Advertencias y precauciones).

Desconocidos: Shock anafiláctico.

Investigación:

Frecuentes: Aumento de peso.

Desconocidos: Aumento de la presión sanguínea. Aumento de la prolactina en sangre.

Trastornos metabólicos y de la nutrición:

Poco frecuentes: Obesidad.

Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuentes: Cambios de humor.

Desconocidos: Labilidad afectiva, depresión, nerviosismo.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: Cefaleas.

Trastornos oculares:

Poco frecuentes: Trastornos visuales.

Desconocidos: Molestias visuales.

Trastornos vasculares:

Frecuentes: Sofocos.

Desconocidos: Hipertensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Poco frecuentes: Epistaxis.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: Dolor abdominal.

Poco frecuentes: Vómitos, constipación, náuseas.

Trastornos cutáneos y subcutáneos:

Frecuentes: Acné.

Poco frecuentes: Prurito, sarpullido, urticaria.

Desconocidos: Edema angioneurótico.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

Poco frecuentes: Dolor de cuello.

Desconocido: Mialgia.

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas:

Muy frecuentes: Sangrado vaginal (incluyendo hemorragia vaginal, suspensión del sangrado, hemorragia uterina, flujo vaginal, sangrado vaginal incluyendo manchado).

Poco frecuentes: Dolor en glándulas mamarias.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Frecuentes: Reacción en el sitio de la inyección (incluyendo dolor en el sitio de la inyección, eritema en el sitio de la inyección e inflamación en el sitio de la inyección.

Desconocidos: Malestares.

Eventos adversos en niños:

La lista propuesta de reacciones adversas es idéntica a la aprobada en Europa para la formulación de 6 meses de 22.5 mg de triptorelina embonato (PAMORELIN®).

La cantidad y la incidencia de eventos adversos evaluados como que tienen una relación razonable con triptorelina informados en el estudio fundamental de formulación de 6 meses fueron relativamente bajas en comparación con los de otros productos de triptorelina aprobados para el tratamiento de la PPC en Europa. Además, en el estudio de formulación de 6 meses no se observaron varias reacciones adversas informadas de estudios con otras formulaciones de triptorelina.

Tolerancia general en mujeres:

Como consecuencia de los niveles disminuidos de estrógenos, los acontecimientos adversos más frecuentemente comunicados (esperados en un 10% de mujeres o más) fueron cefalea, descenso de la libido, trastornos del sueño, cambios de humor, dispareunia, dismenorrea, hemorragia genital, síndrome de hiperestimulación ovárica, hipertrofia ovárica, dolor pélvico, dolor abdominal, sequedad vulvovaginal, hiperhidrosis, sofocos y·astenia.

Trastornos cardiacos:

Poco frecuentes: Palpitaciones.

Trastornos del oído y del laberinto:

Poco frecuentes: Vértigo.

Trastornos oculares:

Poco frecuentes: Sequedad de ojo, alteración visual.

Desconocidos: Trastorno visual.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: Náuseas, dolor abdominal, malestar abdominal.

Poco frecuentes: Distensión abdominal, sequedad de boca, flatulencia, ulceración de la boca, vómitos.

Desconocidos: Diarrea.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración:

Muy frecuentes: Astenia.

Frecuentes: Reacción en el lugar de la inyección (incluyendo dolor, hinchazón, eritema e inflamación), edema periférico.

Desconocidos: Pirexia, malestar.

Trastornos del sistema inmunológico:

Frecuentes: Hipersensibilidad.

Desconocidos: Shock anafiláctico.

Exploraciones complementarias:

Frecuentes: Aumento de peso.

Poco frecuentes: Disminución de peso.

Desconocidos: Incremento de la fosfatasa alcalina sanguínea, aumento de la presión arterial.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Poco frecuentes: Disminución del apetito, retención de líquidos.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

Frecuentes: artralgia, espasmos musculares, dolor en extremidades.

Poco frecuentes: Dolor de espalda, mialgia.

Desconocidos: Debilidad muscular.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy frecuentes: Cefalea.

Frecuentes: Mareos.

Poco frecuentes: Disgeusia, hipoestesia, síncope, alteración de la memoria, trastornos de atención, parestesia, temblor.

Trastornos psiquiátricos:

Muy frecuentes: Trastornos del sueño (incluyendo insomnio), cambios de humor, descenso de la libido.

Frecuentes: Depresión*, nerviosismo.

Poco frecuentes: Inestabilidad emocional, ansiedad, depresión**, desorientación.

Desconocidos: Confusión.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Muy frecuentes: Trastornos del pecho, dispareunia, sangrado genital (incluyendo sangrado vaginal, retirada del sangrado), síndrome de hiperestimulación ovárica, hipertrofia ovárica, dolor pélvico, sequedad vulvovaginal.

Frecuentes: Dolor en el pecho.

Poco frecuentes: Sangrado coital, cistocele, trastorno menstrual (incluyendo dismenorrea, metrorragia y menorragia), quiste ovárico, secreción vaginal.

Desconocidos: Amenorrea.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Poco frecuentes: Disnea, epistaxis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy frecuentes: Acné, hiperhidrosis, seborrea.

Poco frecuentes: Alopecia, sequedad de piel, hirsutismo, onicoclasis, prurito, erupción.

Desconocidos: Edema angioneurótico, urticaria.

* Uso a largo plazo. Esta frecuencia se basa en las frecuencias del efecto de clase, común para todos los agonistas de la GnRH.

** Uso a corto plazo. Esta frecuencia se basa en las frecuencias de efecto de clase, común para todos los agonistas de la GnRH.

Anexo 1. Eventos adversos durante el tratamiento del cáncer de la próstata.

Tabla 3. Eventos adversos durante el tratamiento que ocurren en ≥ 2% de los pacientes en estudios fundamentales con triptorelina.

* Cada paciente contó sólo una vez por TEAE.

Tabla 4. Comparación de eventos adversos frecuentes durante el tratamiento (que ocurre en ≥ 2% en general) después de las primera y segunda inyecciones de la formulación de 6 meses de triptorelina.

* Incluye eventos en curso en la semana 25.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios de toxicología animal no han mostrado toxicidad específica de la molécula. Los efectos observados están relacionados con las propiedades farmacológicas del producto sobre el sistema endocrino.

Los estudios de tolerancia local en el perro, tras la administración I.M. del principio activo y/o de los excipientes en forma separada, han puesto de manifiesto cambios macroscópicos como induración o despigmentación zonal a nivel histopatológico compatible con una reacción inflamatoria de tipo granulomatoso.

Después de 4 meses no ha habido evidencias histológicas de reacción local a la presencia de un cuerpo extraño.

Sin embargo, en el hombre no se produjo ninguno de estos cambios, reduciéndose las manifestaciones más frecuentes a dolor en el punto de inyección y prurito.

La resorción de las microesferas es completa a los 120 días.

No se han reportado interacciones entre PAMORELIN® y otros productos. En ausencia de datos relevantes y como precaución, no se administre conjuntamente con medicamentos hiperprolactinemiantes, ya que la hiperprolactinemia disminuye la tasa de receptores hipofisiarios GnRH.

Se puede presentar hipersensibilidad, choque anafiláctico y angioedema, para lo cual deberá suspenderse el tratamiento inmediatamente y deberá ser manejado por el médico tratante de acuerdo con los protocolos de tratamiento de cada institución.

La toxicidad aguda de la triptorelina es baja. Los efectos observados estuvieron relacionados principalmente con la exacerbación del efecto farmacológico de la triptorelina.

En estudios de toxicidad crónica en dosis clínicas, la triptorelina indujo cambios macro y microscópicos en los órganos reproductores en ratas y perros machos. Se consideró que estos efectos reflejan la supresión de la función gonadal causada por la actividad farmacológica del principio activo. Estas lesiones se revirtieron parcialmente en la fase de recuperación. Tras la administración subcutánea a ratas de 10 μg/kg durante los días 6 a 15 de gestación (comparable con la dosis clínica de 3.75 mg cada 4 semanas en el ser humano), la triptorelina no provocó embriotoxicidad, teratogénesis ni efectos en las crías. Sin embargo, se observó una reducción del peso materno y un mayor número de resorciones con 100 μg/kg.

La triptorelina no presenta efectos mutagénicos in vitro o in vivo. En ratones, no se observó ningún efecto oncogénico con triptorelina, con dosis de hasta 6 000 μg/kg, al cabo de 18 meses de tratamiento. En un estudio de carcinogénesis en ratas, de 23 meses de duración, se encontró una incidencia prácticamente del 100% de tumores benignos de la pituitaria, con cada nivel de dosis, los cuales provocaron la muerte prematura. El aumento de la incidencia de tumores hipofisarios benignos en ratas es un efecto frecuente del tratamiento con agonistas de la LH-RH. Se desconoce la importancia clínica de esta observación.

A una dosis 8 veces superior a la recomendada en el ser humano (en relación a la superficie corporal), la experimentación animal mostró una toxicidad en la rata por la organogénesis (toxicidad maternal y embriotoxicidad). Los casos aislados de hidrouréter fueron constatados en ratas jóvenes expuestas in utero a dosis elevadas de triptorelina.

En el marco de la procreación asistida con medicamentos, la triptorelina se utilizó a menudo en los estudios controlados por la supresión de las gonadotrofinas y estrógenos endógenos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se han observado con los medicamentos de uso más frecuente.

Cuando la triptorelina es coadministrada con medicamentos que afectan la secreción hipofisaria de las gonadotropinas, se debe brindar una atención especial y se recomienda supervisar el estado hormonal del paciente.

Incompatibilidades: En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La respuesta a PAMORELIN® deberá ser monitoreada por medición de los niveles de testosterona en suero y antígeno prostático específico. En estudios clínicos, la mayoría de los sujetos tuvo aumento de los niveles de testosterona durante la primera semana de tratamiento, descendiendo a niveles de castración al final del primer mes. Una vez alcanzados, los niveles de castración de testosterona fueron mantenidos hasta que los pacientes recibieron su inyección mensual.

La triptorelina en dosis terapéuticas provoca una supresión del sistema hipofiso-gonádico. La función normal es habitualmente restablecida luego de la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, los resultados de los análisis funcionales de diagnóstico hipofiso-gonádicos efectuados durante el tratamiento de 4 a 12 semanas tras la interrupción de los agonistas de la LH - RH podrían estar equivocados.

En el ensayo clínico en pacientes con pubertad precoz, no hubo cambios inesperados sustanciales en los parámetros de laboratorio (incluyendo análisis de orina) o de los signos vitales durante el tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Niños: La edad cronológica al inicio de la terapia debe ser menor de 9 años en niñas y de 10 años en niños. Una vez terminada la terapia, tendrá lugar el desarrollo de las características de la pubertad. La información con respecto a la futura fertilidad es aún limitada, pero la función y fertilidad reproductivas futuras parecen inafectadas por el tratamiento con GnRH. En la mayoría de las niñas, la menstruación se presentará en promedio un año posterior a la terminación de la terapia, lo que en la mayoría de los casos es normal. Deben excluirse la pubertad pseudoprecoz (tumor gonadal o adrenal o hiperplasia) y la pubertad precoz independiente de la gonadotropina (toxicosis testicular, hiperplasia familiar de las células Leydig).

Pubertad precoz: El tratamiento de niños con tumores cerebrales progresivos debe seguir una apreciación individual cuidadosa de los riesgos y beneficios.

En las niñas, la estimulación ovárica inicial al comienzo del tratamiento, seguida del retiro del estrógeno inducido por el tratamiento, puede conducir, en el primer mes, a hemorragia vaginal de intensidad leve a moderada.

La densidad mineral ósea puede descender durante la terapia con el agonista GnRH para la pubertad precoz central debido a los efectos esperados de la supresión del estrógeno. Sin embargo, después de la cesación del tratamiento, el aumento de la masa ósea subsecuente se preserva y la masa ósea pico a finales de la adolescencia no parece estar afectada por el tratamiento.

El deslizamiento de la epífisis femoral capital puede observarse después del retiro del tratamiento con el agonista GnRH. La teoría sugerida es que las bajas concentraciones de estrógeno durante el tratamiento con el agonista GnRH debilitan la placa epifisaria. El incremento en la velocidad del crecimiento después de la detención del tratamiento resulta subsecuentemente en una reducción de la fuerza de cizallamiento necesaria para el desplazamiento de la epífisis.

Mujeres: PAMORELIN® sólo debe prescribirse después de un diagnóstico cuidadoso (p. ej., laparoscopia). Antes del tratamiento, el embarazo debe quedar excluido.

Miomas uterinos y endometriosis: Durante el tratamiento, no se presenta la menstruación. Es anormal que se sobrevenga una menorragia durante el tratamiento (menos en el primer mes) y, de presentarse, se debe verificar el nivel de estrógeno en plasma. Si este nivel es menor de 50 pg/mL, deben buscarse posibles lesiones orgánicas asociadas. Una vez concluido el tratamiento, la función ovárica se reinicia; p. ej., el sangrado menstrual vuelve a comenzar de 7 a 12 semanas después de la última inyección. Como la ovulación se puede activar con la liberación inicial de gonadotrofinas, durante el primer mes de tratamiento deben usarse anticonceptivos no hormonales; también a partir de la cuarta semana posterior a la última inyección y hasta que la menstruación reaparezca o hasta que se establezca otro método anticonceptivo. Durante el tratamiento de miomas uterinos, debe revisarse con regularidad el tamaño del útero y del mioma por medio de ultrasonografía; p. ej., una reducción rápida y desproporcionada en el tamaño del útero en comparación con el tejido del mioma ha producido, en casos aislados, sangrado y sepsis.

El tratamiento con PAMORELIN® durante varios meses puede producir una disminución de la densidad de los huesos. Por tal razón, la terapia no debe durar más de 6 meses. Tras la terminación del tratamiento, la pérdida ósea suele revertirse entre unos 6 y 9 meses. Por lo tanto, se recomienda tener cuidado especial con aquellos pacientes con factores de riesgo adicionales relacionados con la osteoporosis.

Hombres: En unos pocos pacientes, se ha asociado el fugaz aumento inicial de la testosterona en suero con un empeoramiento temporal de los síntomas de la enfermedad. Se recomienda a tales pacientes que consulten al médico en caso de que cualquiera de los síntomas se agrave. Por tal razón, debe evaluarse cuidadosamente el uso de PAMORELIN® en aquellos pacientes con señales premonitorias de compresión de la médula espinal; la supervisión médica debe ser más atenta en las primeras semanas del tratamiento, en especial para aquellos pacientes con obstrucción del tracto urinario debido a metástasis y/o pacientes con metástasis en la médula espinal. Con el fin de evitar la acentuación de los síntomas clínicos y para contrarrestar el aumento inicial de los niveles séricos de testosterona, en la fase inicial del tratamiento debe considerarse la administración complementaria de un agente antiandrógeno apropiado. Con el fin de controlar el efecto terapéutico, deben controlarse con regularidad, durante el tratamiento, el antígeno prostático específico (APE) y los niveles de testosterona en plasma, los niveles de testosterona no pueden ser mayores de 1 ng/mL.

Como puede observarse durante el tratamiento con otros agonistas de la LH - RH, la triptorelina provoca un incremento pasajero de las concentraciones de testosterona circulante durante la primera semana después de la primera inyección de la forma de liberación prolongada del principio activo. Esto también es posible si el intervalo entre dos inyecciones es > 24 semanas. En oposición a la caída de los niveles de testosterona tras una orquiectomía, un pequeño porcentaje de los pacientes (< 5%) puede experimentar un empeoramiento pasajero de los signos y síntomas del cáncer de próstata, debido a la elevación inicial de la tasa de testosterona circulante. Esto se manifiesta normalmente por un aumento del dolor relacionado con el cáncer, principalmente por una neuropatía, hematuria y dolores óseos que pueden tratarse de forma sintomática. Se han observado casos aislados de agravamiento de los síntomas, ya sea una obstrucción uretral o del esfínter vesical, o bien, una compresión de la médula espinal por metástasis, que pueden estar acompañadas de parálisis con o sin resolución fatal. Si aparece compresión de la médula espinal o insuficiencia renal, debe instituirse un tratamiento estándar de estas complicaciones y, en casos extremos, es preciso considerar la posibilidad de una orquiectomía inmediata. Durante las primeras semanas del tratamiento debe realizarse un seguimiento atento, sobre todo en pacientes con metástasis vertebrales y/u obstrucción del tracto urinario.

General: Cuando se administra triptorelina acompañada de medicamentos que afectan la secreción hipofisiaria de gonadotropinas, debe tenerse mucho cuidado y se debe supervisar el estado hormonal del paciente.

Reacciones alérgicas: Poco después de la inyección de PAMORELIN® 22.5 mg se observaron algunas reacciones alérgicas raras. Se describieron casos raros de shock anafiláctico y edema angioneurótico tras la administración de triptorelina. En estos casos, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento de PAMORELIN® 22.5 mg y tomar las medidas correspondientes.

La parestesia y las migrañas severas son raras. En los casos graves o de recurrencia, interrumpir el tratamiento.

Riesgos vinculados a los anticoagulantes: Debe tenerse especial precaución con los pacientes tratados con anticoagulantes debido al riesgo de hematomas en el lugar de inyección.

Trastornos del estado de ánimo/depresión: Se ha informado desde trastornos del estado de ánimo hasta depresiones (algunas severas) durante el tratamiento con triptorelina. A los pacientes que sufren de depresión (incluso por su historia médica) se les debe efectuar un seguimiento durante la toma de PAMORELIN® 22.5 mg.

Apoplejía hipofisaria: Se describieron casos raros de apoplejía hipofisaria (síndrome clínico que resulta de un infarto hipofisario) tras la administración de agonistas de la GnRH. Se diagnosticó un adenoma hipofisario en la mayoría de estos casos. La mayoría de los casos se produjeron dentro de las 2 semanas y algunos dentro de la hora posterior a la primera inyección. La apoplejía hipofisaria se manifestó súbitamente mediante cefaleas, vómitos, alteraciones visuales, oftalmoplejía, alteración del estado mental y a veces colapso cardiovascular. Es indispensable la intervención médica inmediata. Por lo tanto, no debe administrarse un agonista de la GnRH en caso de adenoma hipofisario conocido.

Riesgo de diabetes/riesgo cardiovascular: Se ha informado un riesgo incrementado de diabetes mellitus y/o de eventos cardiovasculares en los hombres tratados con los agonistas de la GnRH, por lo tanto, se aconseja monitorear a los pacientes que sufren de hipertensión, hiperlipidemia o problemas cardiovasculares con respecto a este riesgo durante el tratamiento con triptorelina.

Osteoporosis/densidad ósea: La administración de análogos sintéticos de la LH - RH para tratar el cáncer de próstata puede provocar un aumento de la pérdida ósea, originando osteoporosis y un aumento del riesgo de fracturas. La consecuencia puede ser un diagnóstico falso de metástasis óseas. Se necesita una atención especial para los pacientes que presentan factores de riesgo adicionales de osteoporosis (como un abuso crónico del alcohol, tabaquismo, desnutrición, historia clínica familiar positiva de osteoporosis o un tratamiento de larga duración con medicamentos que reducen la densidad ósea, tales como los corticoides o los anticonvulsivos).

Se ha informado un aumento de los linfocitos en los pacientes tratados con análogos de la GnRH. Esta linfocitosis secundaria está vinculada aparentemente a la castración inducida por la GnRH y parece indicar que las hormonas gonadales están implicadas en la involución tímica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Intramuscular.

La posología habitual es:

• Una inyección intramuscular profunda de PAMORELIN® 3.75 mg cada cuatro semanas durante tres meses.

• Una inyección intramuscular profunda de PAMORELIN® 11.25 mg cada tres meses.

• Una inyección intramuscular profunda de PAMORELIN® 22.5 mg cada seis meses.

Como PAMORELIN® es una suspensión de microgránulos, debe evitarse cualquier inyección intravascular.

La prepación de PAMORELIN® debe ser utilizada solamente por médicos o personal médico.

El lugar de la inyección debe ser cambiado periódicamente.

Control del tratamiento de cáncer de próstata:

La eficacia del tratamiento puede controlarse determinando los niveles séricos de testosterona y del antígeno prostático específico (PSA) y la apreciación subjetiva (mejora de los síntomas, como problemas de micción, dolores por el cáncer, etc.). La testosterona puede dosificarse inmediatamente antes o después de la inyección.

Endometriosis y miomatosis: El tratamiento debe iniciarse durante los primeros 5 días del ciclo, una inyección mensual cada 4 semanas, la duración puede ser de 4-6 meses dependiendo de la gravedad inicial y la evolución de los síntomas.

Cáncer de mama: Triptorelina se debe iniciar tras finalizar la quimioterapia, una vez confirmado el estado premenopáusico y al menos 6-8 semanas antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa. Durante el uso de éste, no se debe suspender la administración de Triptorelina a fin de evitar rebote de aumento de los estrógenos.

Recomendaciones posológicas particulares:

Niños/adolescentes: La pubertad precoz (antes de los 8 años en las niñas y 10 años en los niños). El tratamiento de los niños con PAMORELIN® debe realizarse bajo supervisión general de un endocrinólogo pediatra o de un pediatra o endocrinólogo con experiencia en el tratamiento de la pubertad precoz central.

El tratamiento debe detenerse cerca de la edad fisiológica de la pubertad en los niños y niñas y no debe ser continuado en las niñas con una maduración ósea de más de 12-13 años. La disponibilidad de datos es limitada en los niños en relación con el tiempo óptimo para detener el tratamiento con base en la edad ósea, sin embargo, se aconseja detener el tratamiento en los niños con una maduración ósea de 13-14 años.

Pacientes de edad avanzada: No es necesaria una adaptación de la dosis en función de la edad.

No existe ninguna indicación de este medicamento para las mujeres menopáusicas.

Insuficiencia hepática y renal: No se requiere adaptación de la posología para los pacientes con insuficiencia hepática y renal.

Preparación y forma de aplicación de PAMORELIN®:

Verifique la receta indicada por su médico.

Disponga del siguiente material para una correcta aplicación de PAMORELIN® intramuscular.

a) Frasco ámpula de PAMORELIN®.

b) 1 jeringa estéril desechable de 5 mL con aguja de calibre 20 o 21 con pared fina (1).

c) 1 aguja estéril desechable de calibre 20 o 21 con pared fina (2).

d) 1 ampolleta de agua estéril para inyección 2 mL.

Modo de preparación:

a) De la ampolleta que contiene agua estéril, aspirar 2 mL.

b) Mediante la jeringa y aguja (1) transferir al frasco que contiene eI polvo liofilizado de PAMORELIN®.

c) Agitar suavemente en forma circular horizontal –evitando la formación de espuma– para dispersar los microgránulos y formar una suspensión lechosa y homogénea.

d) Extraer la totalidad de la mezcla del frasco.

e) Desechar la aguja (1) y proceder a la inyección intramuscular inmediata utilizando la aguja (2).

f) Inyectar lentamente.

Estabilidad:

Ver fecha de vencimiento en el envase.

Suspensión tras la reconstitución: por motivos microbiológicos, la suspensión debe inyectarse inmediatamente tras su reconstitución.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No se ha descrito ningún caso de sobredosificación.

Las propiedades farmacológicas de la triptorelina y su vía de administración hacen improbable cualquier sobredosis accidental o intencional. Los ensayos en animales indican que el tratamiento con dosis más elevadas de triptorelina no produce efectos distintos del efecto terapéutico previsto sobre la concentración de hormonas sexuales y el sistema reproductor. Una eventual sobredosis debe tratarse de forma sintomática.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 frasco ámpula con liofilizado con 3.75 mg de Triptorelina e instructivo anexo.

Caja con 1 frasco ámpula con liofilizado con 11.25 mg de Triptorelina e instructivo anexo.

Caja con 1 frasco ámpula con liofilizado con 22.5 mg de Triptorelina e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

Hecha la mezcla, el producto debe administrarse de inmediato.

Deséchese la jeringa y la aguja inmediatamente después de su uso.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. No se administre si el cierre ha sido violado. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas. No se use en el embarazo y lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

ASOFARMA DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Calz. México-Xochimilco No. 43,

Col. San Lorenzo Huipulco,

C.P. 14370, Tlalpan, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 123M97, SSA IV