FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:
Paclitaxel 30 mg, 300 mg
Vehículo, cbp 5 mL, 50 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: PAXEC contiene paclitaxel, un agente semisintético antineoplásico, empleado en el tratamiento de neoplasias epiteliales y tumores refractarios, solo o en combinación con otros agentes citotóxicos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: La farmacocinética de paclitaxel se ha estudiado en una amplia variedad de dosis hasta un rango de 300 mg/m2, conforme a un programa de infusiones de 3-24 horas se ha reportado que ésta no es lineal y es saturable, lo que puede dar origen a un incremento desproporcionado de la Cmáx y del ABC de relevancia clínica, y a una disminución de la eliminación total de paclitaxel, efecto aparentemente relacionado a la dosis.

Tras su administración intravenosa, paclitaxel muestra una disminución bifásica de las concentraciones plasmáticas: La primera, la reducción rápida inicial, representa una distribución en el compartimiento periférico y la eliminación del fármaco; y la segunda, la salida relativamente lenta de paclitaxel del compartimiento periférico.

A dosis de 135 mg/m2 y 175 135 mg/m2 de paclitaxel en infusiones de 3 a 24 horas, la vida media terminal varía de 13.1 a 52.7 horas; de igual forma se ha reportado una variación en la depuración total de 12.2 a 3.8 L/h/m2.

El volumen de distribución de paclitaxel varía de 198 a 688 L/m2, que indica una distribución extravascular extensa y/o unión a tejidos.

La variabilidad en la exposición sistémica de paclitaxel ABC(0-¥) para cursos de tratamientos sucesivos fue mínima; no hubo evidencia de acumulación de paclitaxel en múltiples cursos de tratamiento.

En promedio, 89% del fármaco se une a las proteínas plasmáticas; la presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afecta la unión de paclitaxel a la proteína.

Después de la administración intravenosa de una dosis de 15-275 mg/m2 como infusión en 1, 6 o 24 horas, paclitaxel se recupera en la orina como fármaco inalterado en promedio en un 1.3 a 12.6%. Lo que indica que la eliminación renal de paclitaxel no es extensa.

Farmacodinamia: Paclitaxel es un agente que promueve la unión de los dímeros de tubulina y con ello ensamble de los microtúbulos. Estabiliza a los microtúbulos al prevenir la despolimerización que produce la inhibición de la reorganización dinámica normal de la red de microtúbulos esencial para las funciones celulares. Paclitaxel también induce arreglos o “fascículos” anormales de microtúbulos durante todo el ciclo celular y múltiples ésteres de microtúbulos durante la mitosis.

CONTRAINDICACIONES: PAXEC está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a paclitaxel y/o a cualquier componente de la formulación.

PAXEC no debe administrarse en pacientes con tumores sólidos con una cuenta de neutrófilos menor de 1500 células/mm3 o en aquellos pacientes con sarcoma de Kaposi asociado a SIDA con cuenta basal < 1000 células/mm3.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Paclitaxel puede causar daño fetal cuando se utiliza durante el embarazo. En estudios en animales (conejos) se reportó que este fármaco tiene características embriotóxicas y fenotóxicas. En ratas redujo la fertilidad.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados del uso de paclitaxel en mujeres embarazadas. PAXEC no debe ser usado en mujeres embarazadas. Antes de iniciar el tratamiento con paclitaxel se debe instaurar el método anticonceptivo más adecuado y se debe advertir a la paciente de los riesgos para el feto y evitar el embarazo durante el tratamiento. En caso de embarazo, se debe advertir del riesgo potencial.

Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche materna, por lo que se deberá suspender la lactancia durante el tratamiento con PAXEC.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La frecuencia y severidad de los efectos adversos presentados en aquellos pacientes tratados con PAXEC fueron similares entre los distintos pacientes desde aquellos con cáncer de ovario, mama, de células no pequeñas del pulmón. Pacientes con sarcoma de Kaposi asociado a SIDA pueden presentar efectos adversos más severos y toxicidad hematológica, infecciones y neutropenia febril; por lo que requieren dosis menores y tratamiento de soporte.

Hematológicas: La supresión de la medula ósea es la toxicidad limitante de la dosis de paclitaxel. La neutropenia es la toxicidad hematológica limitante más relevante, que es dependiente de la dosis y del esquema utilizado, y es generalmente reversible. La neutropenia severa (< 500 células/mm3) fue más frecuente en la infusión de 24 horas que en la de 3 horas; la duración de la infusión tuvo un mayor impacto que la dosis. La neutropenia no pareció incrementarse con la exposición acumulativa y no pareció ser más frecuente o severa en aquellos pacientes tratados previamente con radioterapia.

Se reportó anemia (Hb < 11 g/dL) en 78% de los pacientes y fue severa (Hb < 8 g/dL) en 16% de los casos. No se observó una relación consistente entre la dosis o el esquema utilizados y la frecuencia de la anemia.

Durante el tratamiento 20% de los pacientes presentaron, al menos por una vez, una caída en conteo plaquetario por debajo de las 100,000 células/mm3; 7% tuvieron cuentas plaquetarias de < 50,000 células/mm3 al momento de su peor nadir. Se reportaron episodios de sangrado en 4% de todos los cursos y en 14% de todos los pacientes. Todos los episodios fueron localizados y su frecuencia no tuvo relación con la dosis o el esquema utilizado de paclitaxel.

Infecciosas: Se reportó fiebre frecuente (12% de todos los cursos de tratamiento). Así como episodios infecciosos en 30% de todos los pacientes y en 9% de todos los cursos de tratamiento; estos fueron fatales en 1% de todos los pacientes e incluyeron sepsis, neumonía y peritonitis.

Las infecciones del tracto urinario y respiratorio superior fueron las complicaciones infecciosas más frecuentemente reportadas. Se reportó por lo menos una infección oportunista en 61% de los pacientes inmunosuprimidos con enfermedad de HIV avanzada y sarcoma de Kaposi relacionado a SIDA de bajo riesgo. En los pacientes que presentan neutropenia severa se recomienda tratamiento de soporte, incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos.

Reacciones de hipersensibilidad: Los síntomas más frecuentemente reportados fueron disnea, rubor, dolor torácico y taquicardia. Escalofríos y dolor de espalda.

Cardiovascular: Los pacientes bajo tratamiento con paclitaxel han reportado hipotensión y bradicardia durante las 3 primeras horas de infusión. También se han reportado rara vez casos de síncope, anormalidades del ritmo, hipertensión y trombosis venosa. Casos de infarto al miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, fibrilación atrial y taquicardia supraventricular.

Sistema respiratorio: Rara vez se ha reportado neumonía intersticial, fibrosis pulmonar y embolismo pulmonar. Neumonitis en pacientes por radiación en pacientes que reciben radioterapia concurrente.

Neurológicos: Neuropatía periférica, la cual se incrementó con la dosis acumulativa, convulsiones (del tipo gran mal), ataxia y encefalopatía. Neuropatía autonómica manifestada por íleo paralítico y neuropatía motora con leve debilidad distal resultante. Perturbaciones visuales y/o del nervio óptico, daño persistente del nervio óptico, ototoxicidad (pérdida auditiva y tinnitus).

Musculoesquelético: Artralgias/Mialgias.

Hepáticos: Rara vez se ha reportado necrosis hepática y encefalopatía mortales.

Reacciones gastrointestinales: Se han reportado casos de náuseas, vómito, diarrea y mucositis con intensidad de leve a moderada. Los casos de mucositis se presentaron con mayor frecuencia en esquemas de infusión de 24 horas. En raras ocasiones se han reportado casos de obstrucción intestinal, perforación intestinal, pancreatitis, colitis isquémica y deshidratación. Ocasionalmente se ha reportado enterocolitis neutropénica (tiflitis), a pesar de la coadministración de factor estimulante de colonias G.

Sistema Nervioso Central: Se ha reportado el desarrollo de neuropatía periférica dependiente de la dosis, que en su mayoría se manifiesta como una ligera parestesia. Otros eventos neurológicos serios que pueden presentarse en raras ocasiones son: Convulsiones del tipo gran mal, ataxia y encefalopatía. También han sido reportadas perturbaciones visuales y/o del nervio óptico en aquellos pacientes que han recibido dosis mayores a las recomendadas; sin embargo, estas perturbaciones han sido reversibles.

Dermatológicas: En la mayoría de los pacientes bajo tratamiento con paclitaxel experimentaron alopecia. Se reportaron casos de hipersensibilidad dérmica momentánea. Se reportó la presencia de edema en el 21% de todos los pacientes.

Reacciones en el sitio de inyección: Son leves y consisten en eritema, aumento de la sensibilidad, decoloración dérmica o edema en el sitio de inyección. Estas reacciones se presentan con mayor frecuencia en la infusión de 24 horas. Flebitis, celulitis, induración, exfoliación dérmica, necrosis y fibrosis.

Otros: Alopecia, cambios dérmicos momentáneos, cambios ungueales (cambios en pigmentación o decoloración del lecho ungueal), edema. Anormalidades en la piel (salpullido maculopapular, prurito, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica). Astenia y malestar general.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se ha estudiado el potencial carcinogénico de paclitaxel. Estudios in vitro (aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) e in vivo (prueba del micronúcleo en ratones) han mostrado que paclitaxel es clastogénico.

En la prueba de Ames o en el ensayo de mutación genética CHO/HGPRT se observó que paclitaxel no fue mutagénico. Se ha observado una disminución en la fertilidad y números reducidos de implantaciones y fetos vivos en ratas.

Paclitaxel ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos expuestos al fármaco durante la organogénesis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La neutropenia fue dependiente de la dosis y del esquema utilizado; en general, fue rápidamente reversible. La neutropenia no pareció incrementarse con la exposición acumulativa y no pareció ser más frecuente o severa en aquellos pacientes tratados previamente con radioterapia. También puede presentarse trombocitopenia y anemia.

PRECAUCIONES GENERALES: La administración de PAXEC deberá realizarse bajo la supervisión de personal capacitado en el manejo de agentes quimioterapéuticos y antineoplásicos, y deberá realizarse en un área que cuente con el equipo necesario para atender posibles reacciones anafilácticas.

No se administre directamente. PAXEC debe ser administrado como una solución inyectable diluida.

Se recomienda tratar a los pacientes previamente con corticoesteroides, difenhidramina y antagonistas H2 antes de iniciar la terapia con paclitaxel debido a que pueden presentarse reacciones mediadas por la histamina (anafilaxis y reacciones de hipersensibilidad, ver Reacciones secundarias y adversas) y requerirse, en casos graves, la discontinuación inmediata de tratamiento; en cuyo caso, no se deberá exponer nuevamente al paciente a este fármaco. Reacciones menos severas como hipersensibilidad como rubor, reacciones dérmicas, taquicardia, disnea e hipotensión, que no requieran de tratamiento y no necesitan de la interrupción de la terapia.

Supresión de la médula ósea (generalmente neutropenia): La cuál es dependiente de la dosis y del esquema terapéutico, la toxicidad es la principal limitante de la dosis. Se deben supervisar frecuentemente las citometrías hemáticas durante el tratamiento. En pacientes con un conteo inicial menor de 1 500 células/mm3 (< 1000 células/mm3 en caso de sarcoma de Kaposi). En pacientes en los que se registra neutropenia grave (< 500 neutrófilos/mm3) durante un ciclo del tratamiento, se recomienda reducir la dosis en un 20% los ciclos de terapia posteriores.

Cuando se requiere administrar en combinación con un compuesto de platino, PAXEC debe ser administrado previamente.

Paclitaxel no deberá tener contacto con equipos o dispositivos que contienen PVC, la solución diluida debe ser almacenada en frascos de vidrio o propileno y ser administrado a través de una línea de polietileno.

La supervisión frecuente de los signos vitales está indicada, especialmente durante la primera hora de la infusión. No se requiere la supervisión electrocardiográfica continua, excepto en pacientes que desarrollan anormalidades severas de la conducción durante el uso de paclitaxel.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia. Se ha notificado casos de toxicidad a nivel del SNC (rara vez asociados con muerte) en un estudio a dosis de 350 mg/m2 a 420 mg/m2 administrados por infusiones IV durante 3 horas. La toxicidad es muy probablemente atribuible al etanol empleado en la formulación. El uso concomitante de antihistamínicos puede exacerbar este efecto. Aunque un efecto directo del paclitaxel por sí mismo no puede ser descartado, se debe considerar la dosis alta utilizada en este estudio (más del doble de la dosificación para adultos) al evaluar la seguridad de este fármaco.

En caso severo de hipotensión, hipertensión o bradicardia y conforme el criterio del médico tratante puede ser necesaria la discontinuación de la infusión de paclitaxel.

En caso de neuropatía severa se recomienda reducir la dosis en un 20% en los ciclos terapéuticos siguientes.

Con la elevación de los niveles de las enzimas hepáticas se incrementa la evidencia de toxicidad con paclitaxel por lo que pacientes con disfunción hepática de leve a severa se debe tener precaución y se debe considerar el ajuste de la dosis.

Reacciones en el sitio de acción: Generalmente son leves y han sido observadas con mayor frecuencia durante la infusión de 24 horas que en la infusión de 3 horas. En caso de extravasación, por el momento se desconoce un tratamiento específico para este tipo de reacciones. Por lo que se aconseja revisar cercanamente el sitio de la infusión debido a una posible infiltración durante la administración del fármaco.

PAXEC contiene alcohol por lo que puede tener efectos sobre el SNC. Este medicamento puede disminuir las habilidades para la operación de maquinaria, conducción de vehículos y otras actividades que requieran movimientos rápidos y precisos. Los pacientes pediátricos pueden ser más susceptibles a estos efectos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Intravenosa: Los pacientes deberán ser pre medicados antes de administrar PAXEC.

Medicamentos de pre medicación:

Dexametasona: Vía oral. 20 mg administrada 6-12 horas antes.

Difenhidramina (50 mg) o clorfenamina (10 mg): Vía intravenosa, administrada 30-60 min antes.

Cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg): Vía intravenosa, administrada 30-60 min antes.

Carcinoma metastásico de ovario:

Esquema de combinación: La dosis recomendada para pacientes sin tratamiento previo es de 175 mg/m2 administrado I.V durante 3 horas, cada 3 semanas, seguido de un compuesto de platino. De manera alternativa se recomienda una dosis de 135 mg/m2 en 24 horas cada 3 semanas, seguido de un compuesto de platino.

Esquema monoterapia: En pacientes con tratamiento previo la dosis recomendada es de 175 mg/m2 administrado IV durante 3 horas, cada 3 semanas.

Carcinoma mamario:

Tratamiento adyuvante: La dosis recomendada es de 175 mg/m2 administrado I.V durante 3 horas, cada 3 semanas por 4 cursos terapéuticos, en forma secuencial al esquema de combinación estándar.

Esquema monoterapia: Empleado como primera línea de tratamiento después de una recaída dentro de los primeros 6 meses posteriores a un tratamiento adyuvante, la dosis recomendada es de 175 mg/m2 administrado vía I.V durante 3 horas, cada 3 semanas.

Esquema monoterapia: Empleado como segunda línea de tratamiento después de una falla terapéutica a un esquema de combinación para enfermedad metastásica, la dosis recomendada es de 175 mg/m2 administrado vía I.V durante 3 horas, cada 3 semanas.

Carcinoma pulmonar de células no pequeñas:

Esquema de combinación: La dosis recomendada para pacientes sin tratamiento previo es de 175 mg/m2 administrado vía I.V durante 3 horas, seguido de un compuesto de platino. Con un intervalo de 3 semanas entre cada curso terapéutico. De manera alternativa se recomienda una dosis de 135 mg/m2 en 24 horas, seguido de un compuesto de platino, cada 3 semanas.

Esquema monoterapia: La dosis recomendada es de 175-225 mg/m2 administrado vía I.V durante 3 horas, cada 3 semanas. En pacientes con tumores sólidos no se debe de repetir los cursos terapéuticos de PAXEC, hasta que la cuenta de neutrófilos sea mínimo de 1,500 células/mm3 y la cuenta plaquetaria sea de por lo menos 100,000 células/mm3. Los pacientes que presentan neutropenia severa (< 500 células/mm3) o neuropatía periférica severa, deben de recibir una reducción en la dosis del 20% para los cursos terapéuticos subsecuentes.

Sarcoma de Kaposi asociada a SIDA:

Esquema en segunda línea de tratamiento: La dosis recomendada es de 135 mg/m2 administrado vía I.V durante 3 horas, cada 3 semanas o 100 mg/m2 administrado vía I.V durante 3 horas, con un intervalo de 2 semanas entre cursos terapéuticos (intensidad de dosis de 45-50 mg/m2/semana). Según la inmunosupresión presentada por los pacientes con VIH avanzada, se hacen las siguientes recomendaciones al tratamiento:

• La dosis de pre medicación con dexametasona debe ser reducida a 10 mg por vía oral.

• El tratamiento con PAXEC solo deberá iniciarse o repetirse si la cuenta de neutrófilos es de mínimo de 1,000 células/mm3.

• Las dosis subsecuentes con paclitaxel deben reducirse en un 20% en los pacientes con neutropenia severa (< 500 células/mm3 por una semana o más).

• Se deberá iniciar con factor estimulante hematopoyético (factor estimulante de colonias granulocíticas), conforme sea clínicamente indicado.

PAXEC es un medicamento citotóxico empleado en el tratamiento contra el cáncer, el cual debe ser empleado con precaución.

Para el manejo y/o manipulación de paclitaxel se recomienda el uso de guantes; si la solución de PAXEC tiene contacto con la piel, la zona debe de lavarse de inmediato con abundante agua y jabón. Si PAXEC entra en contacto con las mucosas, éstas deberán ser enjuagadas con abundante agua. En casos donde se ha presentado la exposición tópica se ha observado hormigueo, quemazón y enrojecimiento.

Si se inhala PAXEC se han reportado casos de disnea, dolor torácico, ardor en ojos, dolor de garganta y náuseas. Ya que es posible la extravasación, se recomienda monitorear de manera cercana el sitio de infusión por posibles infiltraciones durante la administración del medicamento.

Preparación para la administración INTRAVENOSA: PAXEC debe diluirse antes de su infusión por venoclisis.

No se recomienda el contacto de PAXEC sin diluir con los equipos o dispositivos que contienen PVC (cloruro de polivinilo) y que serán utilizados en la preparación de infusiones.

Las diluciones de PAXEC deberán ser preparadas y almacenadas en frascos de vidrio o polietileno o polipropileno o en bolsas de plástico (de polietileno o polipropileno), y administradas a través de un equipo para venoclisis de polietileno.

PAXEC debe ser administrado a través de un filtro en línea de membrana porosa no mayor de 0.22 micras, con el cual, no se notó pérdida significativa de la potencia después de su administración.

PAXEC debe de diluirse para obtener una concentración final de 0.3-1.2 mg/mL antes de su infusión por venoclisis.

PAXEC debe ser disuelto en algunas de las siguientes soluciones: Solución de cloruro de sodio al 0.9%, solución de dextrosa al 5%, solución de cloruro de sodio al 0.9% y solución de dextrosa al 5%, o en solución de dextrosa al 5% en solución de Ringer.

Cuando la solución está preparada puede mostrarse opalescente, por la formulación del vehículo.

Hecha la mezcla, la solución es estable por más de 30 horas a temperatura ambiente a no más de 30°C y en un cuarto con iluminación habitual.

La agitación o vibración excesiva puede inducir la precipitación, por que deberá evitarse esta condición.

El equipo de venoclisis deberá purgarse con una solución compatible antes de utilizarse.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los principales efectos de la sobredosificación con paclitaxel son la supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis. No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de paclitaxel, por cual el manejo sólo incluye medidas de soporte intrahospitalarias sobre los perfiles hematológicos, renales y hepáticos.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco ámpula con 300 mg/50 mL. (6 mg/mL).

Envase que contiene una caja de cartón con un frasco ámpula con 300 mg/50 mL ó 30 mg/5 Ml y un equipo para venoclisis libre de polivinilcloruro (PVC) y filtro con membrana no mayor de 0.22 μm.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada. Consérvese a no más de 30°C. Consérvese en refrigeración (2-8°C). No se congele. Hecha la mezcla, el producto se conserva durante 30 horas a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el profesional de la salud. Su venta requiere receta médica. Medicamento de alto riesgo. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. La administración de este medicamento debe ser realizada por un médico oncólogo con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Este producto sólo debe administrarse en clínicas y hospitales bajo supervisión médica continua. No se recomienda el contacto de este medicamento con dispositivos o contenedores de PVC. Para su infusión, se recomienda el uso de cloruro de sodio al 0.9%, glucosa al 5 % o solución Ringer. Consérvese la caja bien cerrada. Consérvese en refrigeración (2-8 °C). No se congele. Hecha la mezcla, el producto se conserva durante 30 horas a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx.

Hecho en México por:

PSICOFARMA, S.A. de C.V.

Calz. Tlalpan No. 4369

Col. Toriello Guerra, C.P. 14050

Deleg. Tlalpan, D.F., México

Reg. Núm. 415M2015, SSA IV