PAXLOVID
NIRMATRELVIR, RITONAVIR
Tabletas
1 Caja, 20 + 10 Tabletas, 150 + 100 mg
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Tableta de nirmatrelvir
Cada TABLETA contiene:
Nirmatrelvir 150 mg
Excipiente cbp 1 tableta
Tableta de ritonavir
Cada TABLETA contiene:
Ritonavir 100 mg
Excipiente cbp 1 tableta
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
PAXLOVID® está indicado para el tratamiento de COVID-19 en adultos que no requieren oxígeno suplementario y que tienen un mayor riesgo de progresión a COVID-19 grave (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacocinéticas:
Se ha estudiado la farmacocinética de nirmatrelvir/ritonavir en participantes sanos y en participantes con COVID-19 de leve a moderada.
Ritonavir se administra con nirmatrelvir como potenciador farmacocinético, lo que da lugar a concentraciones sistémicas más altas y una semivida más larga de nirmatrelvir.
Tras la administración de dosis repetidas de nirmatrelvir/ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg y 500 mg/100 mg dos veces al día, el aumento de la exposición sistémica en el estado estacionario parece ser menor que la dosis proporcional. Las dosis múltiples durante 10 días alcanzaron el estado estacionario el día 2 con una acumulación de aproximadamente el doble.
Las exposiciones sistémicas el día 5 fueron similares a las del día 10 para todas las dosis.
Absorción: Después de la administración oral de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg después de una dosis única, la media geométrica de la Cmáx de nirmatrelvir y el ABCinf en el estado estacionario fue de 2.21 μg/mL y de 23.01 μg*h/mL, respectivamente. La mediana del tiempo hasta la Cmáx (Tmáx) fue de 3.00 horas. La media aritmética de la semivida de eliminación terminal fue de 6.1 horas.
Después de la administración oral de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg después de una dosis única, la media geométrica de la Cmáx y del ABCinf de ritonavir fue de 0.36 μg/mL y de 3.60 μg*h/mL, respectivamente. La mediana del tiempo hasta la Cmáx (Tmáx) fue de 3.98 horas. La media aritmética de la semivida de eliminación terminal fue de 6.1 horas.
Efecto de los alimentos sobre la absorción oral: La administración con una comida rica en grasas aumentó la exposición de nirmatrelvir (aproximadamente un aumento del 61% en la Cmáx media y un aumento del 20% en el ABCfinal media) respecto a la del ayuno después de la administración de 300 mg de nirmatrelvir (2 tabletas de 150 mg)/100 mg de ritonavir (1 tableta de 100 mg).
Distribución: La unión de nirmatrelvir a proteínas en el plasma humano es aproximadamente del 69%.
La unión de ritonavir a proteínas en el plasma humano es aproximadamente del 98% al 99%.
Biotransformación: Los estudios in vitro que evaluaron nirmatrelvir sin ritonavir concomitante indican que nirmatrelvir se metaboliza principalmente por el citocromo P450 (CYP) 3A4. Sin embargo, la administración de nirmatrelvir con ritonavir inhibe el metabolismo de nirmatrelvir. En plasma, la única entidad relacionada con el medicamento observada fue nirmatrelvir inalterado. Se observaron metabolitos oxidativos residuales en las heces y la orina.
Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que CYP3A es la principal isoforma implicada en el metabolismo de ritonavir, aunque el CYP2D6 también contribuye a la formación del metabolito de oxidación M-2.
Eliminación: La principal vía de eliminación de nirmatrelvir cuando se administró con ritonavir fue la excreción renal del medicamento intacto. Aproximadamente el 49.6% y el 35.3% de la dosis administrada de 300 mg de nirmatrelvir se recuperó en la orina y las heces, respectivamente. Nirmatrelvir fue la entidad predominante relacionada con el fármaco excretada junto con pequeñas cantidades de metabolitos generados en reacciones de hidrólisis. En el plasma, la única entidad cuantificable relacionada con el fármaco fue el nirmatrelvir inalterado.
Los estudios en humanos con ritonavir radiomarcado demostraron que la eliminación de ritonavir se realizó principalmente a través del sistema hepatobiliar; aproximadamente el 86% del radiomarcador se recuperó de las heces, parte del cual se espera que sea ritonavir no absorbido.
Poblaciones específicas:
Edad y sexo: No se ha evaluado la farmacocinética de nirmatrelvir/ritonavir en función de la edad y el sexo.
Grupos raciales o étnicos: La exposición sistémica en los participantes japoneses fue numéricamente más baja, aunque sin diferencias clínicamente significativas, en comparación con la de los participantes occidentales..
Pacientes con insuficiencia renal: En comparación con los controles sanos sin insuficiencia renal, la Cmáx y el ABC de nirmatrelvir en pacientes con insuficiencia renal leve fueron un 30% y un 24% mayores, en pacientes con insuficiencia renal moderada fueron un 38% y un 87% mayores, y en pacientes con insuficiencia renal grave fueron un 48% y un 204% superiores, respectivamente.
Pacientes con insuficiencia hepática: En comparación con los controles sanos sin insuficiencia hepática, la farmacocinética de nirmatrelvir en participantes con insuficiencia hepática moderada no fue significativamente diferente. El cociente de la media geométrica ajustada (IC del 90%) del ABCinf y la Cmáx de nirmatrelvir que compara la insuficiencia hepática moderada (prueba) con la función hepática normal (referencia) fue del 98.78% (70.65%, 138.12%) y del 101.96% (74.20%, 140.11%), respectivamente.
Nirmatrelvir/ritonavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Estudios de interacción realizados con nirmatrelvir/ritonavir: El CYP3A4 fue el principal factor contribuyente al metabolismo oxidativo de nirmatrelvir cuando nirmatrelvir se probó sólo en microsomas hepáticos humanos. Ritonavir es un inhibidor del CYP3A y aumenta las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir y de otros fármacos que son metabolizados principalmente por el CYP3A. A pesar de que se administra concomitantemente con ritonavir como potenciador farmacocinético, existe la posibilidad de que inhibidores e inductores potentes alteren la farmacocinética de nirmatrelvir.
Nirmatrelvir no inhibe reversiblemente in vitro a CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 o CYP1A2 a concentraciones clínicamente relevantes. Los resultados del estudio in vitro mostraron que nirmatrelvir puede ser inductor de CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9. Se desconoce la relevancia clínica. Basándose en los datos in vitro, nirmatrelvir tiene un bajo potencial para inhibir BCRP, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 y OCT2. Existe la posibilidad de que nirmatrelvir inhiba MDR1 y OATP1B1 a concentraciones clínicamente relevantes.
El efecto sobre la farmacocinética de nirmatrelvir/ritonavir se evaluó con itraconazol (un inhibidor del CYP3A) y carbamazepina (un inductor del CYP3A). Los cocientes de prueba/referencia de las medias geométricas ajustadas para el ABCinf y la Cmáx de nirmatrelvir fueron del 44.50% y 56.82%, respectivamente, tras la administración concomitante de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg con múltiples dosis orales de carbamazepina. Los cocientes de prueba/referencia de las medias geométricas ajustadas para el ABCt y la Cmáx de nirmatrelvir fueron del 138.82% y 118.57%, respectivamente, cuando se administró de forma concomitante nirmatrelvir/ritonavir junto con dosis múltiples de itraconazol en comparación con nirmatrelvir/ritonavir administrado solo.
El efecto de nirmatrelvir/ritonavir sobre otros medicamentos se evaluó con midazolam (un sustrato del CYP3A) y dabigatrán (un sustrato de la gp-P). Los cocientes de prueba/referencia de las medias geométricas ajustadas para el ABCinf y la Cmáx de midazolam fueron del 1430.02% y 368.33%, respectivamente, cuando midazolam se administró de forma concomitante con dosis múltiples de nirmatrelvir/ritonavir en comparación con midazolam administrado solo. Los cocientes de prueba/referencia de las medias geométricas ajustadas para el ABCinf y la Cmáx de dabigatrán fueron del 194.47% y 233.06%, respectivamente, tras la administración de dabigatrán con dosis múltiples de nirmatrelvir/ritonavir en comparación con la administración de dabigatrán solo.
Propiedades farmacodinámicas:
Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC: J05AE30.
Mecanismo de acción: Nirmatrelvir es un inhibidor peptidomimético de la proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro), también conocida como proteasa tipo 3C-like (3CLpro) o proteasa nsp5. La inhibición de la Mpro del SARS-CoV-2 hace que la proteína sea incapaz de procesar precursores poliproteicos, lo que impide la replicación viral.
Ritonavir inhibe el metabolismo de nirmatrelvir mediado por el CYP3A, lo que aumenta las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir.
Actividad antiviral: Nirmatrelvir presentó actividad antiviral contra la infección por SARS-CoV-2 de células epiteliales bronquiales humanas normales (NHBE, por sus siglas en inglés) diferenciadas, una línea celular epitelial alveolar de pulmón humano primaria (valor EC50 de 61.8 nM y valor EC90 de 181 nM) después de 3 días de exposición al fármaco.
Se evaluó la actividad antiviral de nirmatrelvir frente a las subvariantes de Ómicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 y XBB.1.5 en células Vero E6-TMPRSS2 en presencia de un inhibidor de la gp-P. Nirmatrelvir tuvo un valor de mediana de la EC50 de 83 nM (intervalo: 39-146 nM) frente a las subvariantes de Ómicron, lo que refleja cambios de ≤1.5 veces el valor de EC50 en relación con el aislado USA-WA1/2020.
Además, se evaluó la actividad antiviral de nirmatrelvir frente a las variantes Alfa, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu y Ómicron BA.1 del SARS-CoV-2 en células Vero E6 con gp-P desactivadas. Nirmatrelvir presentó un valor de mediana de EC50 de 25 nM (intervalo: 16-141 nM). La variante Beta fue la menos susceptible de las analizadas, con un valor de EC50 de 3.7 veces en relación con USA WA1/2020. Las demás variantes presentaron valores de EC50 ≤1.1 veces en relación con USA-WA1/2020.
Resistencia antiviral en cultivos celulares y ensayos bioquímicos: Se han identificado residuos de la Mpro del SARS-CoV-2 potencialmente asociados con la resistencia a nirmatrelvir mediante varios métodos, incluyendo la selección de resistencia al SARS-CoV-2, las pruebas en virus SARS-CoV-2 recombinantes con sustituciones en la Mpro y pruebas bioquímicas con Mpro del SARS-CoV-2 recombinante con aminoácidos sustituidos. La tabla 1 indica las sustituciones en la Mpro y las combinaciones de sustituciones en la Mpro que se han observado en SARS-CoV-2 seleccionadas por nirmatrelvir en cultivo celular. Las sustituciones individuales en la Mpro se enumeran independientemente de si se produjeron solas o en combinación con otras sustituciones en la Mpro. Se advierte que las sustituciones S301P y T304I en la Mpro se superponen a las posiciones P6 y P3 del sitio de escisión nsp5/nsp6 ubicado en el C-terminal de la Mpro. Las sustituciones en otros sitios de escisión de la Mpro no se han relacionado con la resistencia a nirmatrelvir en cultivos celulares. Se desconoce la importancia clínica de estas sustituciones.
Tabla 1: Sustituciones de aminoácidos en la Mpro del SARS-CoV-2 seleccionadas por nirmatrelvir en cultivo celular (con un cambio en la EC50 >5 veces)
S144A (2.2-5.3), E166V (25-288), P252L (5.9), T304I (1.4-5.5), T21I + S144A (9.4), T21I + E166V (83), T21I + T304I (3.0-7.9), L50F + E166V (34-175), L50F + T304I (5.9), F140L + A173V (10.1), A173V + T304I (20.2), T21 + L50F + A193P + S301P (28.8), T21I + S144A + T304I (27.8), T21I + C160F + A173V + V186A + T304I (28.5), T21I + A173V + T304I (15), L50F + F140L + L167F + T304I (54.7) |
La mayoría de las sustituciones identificadas de aminoácidos de la Mpro sencillas y algunas dobles, que redujeron la susceptibilidad del SARS-CoV-2 a nirmatrelvir, dieron lugar a un cambio en la EC50 <5 veces en comparación con la cepa original de SARS-CoV-2. En general, las sustituciones de aminoácidos de la Mpro triples y algunas dobles dieron lugar a cambios en la EC50 >5 veces respecto a la cepa original del SARS-CoV-2. La importancia clínica de estas sustituciones se debe seguir investigando.
Rebote de carga viral: Se observaron rebotes de ARN nasal viral posteriores al tratamiento el día 10 y/o el día 14 en un subconjunto de participantes que recibían PAXLOVID® y placebo en el estudio EPIC-HR, independientemente de los síntomas de COVID-19. La incidencia de rebote viral en el estudio EPIC-HR se produjo tanto en los participantes tratados con PAXLOVID® como en los participantes no tratados (placebo), pero con una incidencia numéricamente superior en el grupo de PAXLOVID® (6.3% frente al 4.2%). El rebote viral y la presencia de síntomas de COVID-19 no se relacionaron con evolución a enfermedad grave, incluida la hospitalización, la muerte o la aparición de resistencia.
Eficacia clínica: La eficacia de PAXLOVID® se basa en el análisis intermedio y en el análisis final de EPIC-HR, un estudio en fase 2/3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en participantes adultos sintomáticos no hospitalizados con un diagnóstico confirmado por laboratorio de infección por SARS-CoV-2. Los participantes elegibles tenían 18 años y mayores con al menos 1 de los siguientes factores de riesgo de evolucionar a enfermedad grave: diabetes, sobrepeso (IMC >25 kg/m2), enfermedad pulmonar crónica (incluido el asma), enfermedad renal crónica, fumador en activo, enfermedad inmunosupresora o tratamiento inmunosupresor, enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial, anemia de células falciformes, trastornos del desarrollo neurológico, cáncer activo, dependencia médica de soporte tecnológico, o con 60 años y mayores independientemente de las comorbilidades. Se incluyeron en el estudio a los participantes con un inicio de síntomas de COVID-19 de ≤5 días. El estudio excluyó a las personas con antecedentes de infección o vacunación previa por COVID-19.
Los participantes fueron aleatorizados (1:1) para recibir PAXLOVID® (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) o placebo por vía oral cada 12 horas durante 5 días. La variable primaria de eficacia fue la proporción de participantes con hospitalización relacionada con COVID-19 o muerte por cualquier causa hasta el día 28. El análisis se realizó en el conjunto de análisis por intención de tratar modificado (mITT, por sus siglas en inglés) (todos los participantes tratados con ≤3 días desde el inicio de los síntomas que al inicio del estudio no recibieron ni se esperaba que recibieran tratamiento terapéutico con mAb para la COVID-19), el conjunto de análisis por mITT1 (todos los participantes tratados en ≤5 días desde el inicio de los síntomas que al inicio del estudio no recibieron ni se esperaba que recibieran tratamiento terapéutico con mAb para la COVID-19) y el conjunto de análisis por mITT2 (todos los participantes tratados con inicio de síntomas de ≤5 días).
Un total de 2113 participantes fueron aleatorizados para recibir PAXLOVID® o placebo. Al inicio del estudio, la media de edad era de 45 años; con un 12% de participantes con 65 años y mayores (3% con 75 años y mayores); el 51% eran hombres; el 71% eran blancos, el 4% eran negros o afroamericanos, el 15% eran asiáticos y el 41% eran hispanos o latinos; el 67% de los participantes presentaron síntomas ≤3 días antes del inicio del tratamiento del estudio; 80% tenía un IMC ≥25 kg/m2 (36% un IMC ≥30 kg/m2); 11% tenían diabetes mellitus; menos del 1% de la población del estudio tenía inmunodeficiencia; el 49% de los participantes tuvieron serología negativa al inicio del estudio y el 49% tuvieron serología positiva. La carga viral inicial media (DE) fue de 4.71 log10 copias/mL (2.89); el 27% de los participantes tenían una carga viral inicial de >10^7 (copias/mL); el 6.0% de los participantes recibieron o se esperaba que recibieran tratamiento terapéutico con mAb para la COVID-19 en el momento de la aleatorización y fueron excluidos de los análisis por mITT y mITT1. La variante principal del SARS-CoV-2 en ambos grupos de tratamiento fue Delta (99%), principalmente subtipo 21J.
Las características demográficas y de enfermedad iniciales al inicio del estudio se equilibraron entre los grupos de PAXLOVID® y placebo.
La determinación de la eficacia primaria se basó en un análisis intermedio planificado de 754 participantes en la población mITT. La reducción del riesgo estimada fue de -6.5% con un IC del 95% no ajustado de (-9.3%, -3.7%) y un IC del 95% de (-10.92%, -2.09%) al ajustar por multiplicidad. El valor p bilateral fue <0.0001 con un nivel de significación bilateral de 0.002.
La tabla 2 proporciona los resultados de la variable primaria en la población del análisis por mITT1 para el conjunto completo de datos al completar el estudio final.
Tabla 2: Resultados de eficacia en adultos no hospitalizados con COVID-19 tratados dentro de los 5 días del inicio de los síntomas que no recibieron tratamiento con mAb para COVID-19 al inicio del estudio (conjunto de análisis por mITT1b)
PAXLOVID® (N = 977) |
Placebo (N = 989) |
|
Hospitalización relacionada con COVID-19 o muerte por cualquier causa hasta el día 28 |
||
n (%) Reducción relativa al placeboa (IC 95%), % |
9 (0.9%) -5.64 (-7.31; -3.97) |
64 (6.5%) |
Valor p |
< 0.0001 |
|
Mortalidad por cualquier causa hasta el día 28, % |
0 |
12 (1.2%) |
Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; COVID-19 = enfermedad por coronavirus 2019; mAb = anticuerpo monoclonal; mITT1 = intención de tratar modificada 1 (todos los participantes asignados al azar a la participación en el estudio, que tomaron al menos 1 dosis del estudio, con al menos 1 visita posterior al inicio del estudio hasta el día 28, que al inicio del estudio no recibieron ni se esperaba que recibieran tratamiento con mAb terapéuticos para la COVID-19, y fueron tratados ≤5 días después del inicio de los síntomas de la COVID-19).
a. La proporción acumulativa estimada de participantes hospitalizados o muertos hasta el día 28 se calculó para cada grupo de tratamiento mediante el método de Kaplan-Meier, en el que los participantes sin hospitalización y estado de muerte hasta el día 28 fueron censurados en el momento de la interrupción del estudio.
b. El conjunto del análisis de los datos se actualizó tras la eliminación post-hoc de los datos de 133 participantes debido a problemas de calidad relacionados con las GCP (Good Clinical Practices).
La reducción de riesgo estimada fue -6.1% con un IC del 95% de (-8.2%, -4.1%) en los participantes que recibieron dosis dentro de los 3 días posteriores al inicio de los síntomas y –4.6% con un IC del 95% de (-7.4%, -1.8%) en el subconjunto mITT1 de participantes que recibieron dosis >3 días desde el inicio de los síntomas.
Se observaron resultados consistentes en las poblaciones de análisis final por mITT y mITT2. Se incluyó a un total de 1318 participantes en la población de análisis por mITT. Las tasas de eventos fueron 5/671 (0.75%) en el grupo de PAXLOVID® y 44/647 (6.80%) en el grupo de placebo.
Tabla 3: Progresión de COVID-19 (hospitalización o muerte) hasta el día 28 en adultos sintomáticos con mayor riesgo de progresión a enfermedad grave; conjunto de análisis mITT1
PAXLOVID® 300 mg/100 mg |
Placebo |
|
Número de pacientes |
N = 977 |
N = 989 |
Serología negativa |
n = 475 |
n=497 |
Pacientes con hospitalización o muertea (%) Proporción estimada durante 28 días [IC 95%], % Reducción relativa al placebo estimada (IC del 95%) |
8 (1.7%) 1.72 (0.86, 3.40) -9.79 (-12.86; -6.72) |
56 (11.3%) 11.50 (8.97, 14.68) |
Serología positiva |
n = 490 |
n = 479 |
Pacientes con hospitalización o muertea (%) Proporción estimada durante 28 días [IC del 95%], % Reducción relativa al placebo [IC del 95%] |
1 (0.2%) 0.20 (0.03, 1.44) -1.5 (-2.70, -0.25) |
8 (1.7%) 1.68 (0.84, 3.33) |
Abreviaturas: IC=Intervalo de confianza; COVID-19 = enfermedad por coronavirus 2019; mITT1=intención por tratar modificada 1 (todos los participantes asignados al azar a la intervención del estudio, que tomaron al menos 1 dosis de la intervención del estudio, que al inicio del estudio no recibieron ni se esperaba que recibieran tratamiento con anticuerpos monoclonales terapéuticos para el COVID-19, y fueron tratados ≤ 5 días después del inicio de los síntomas de la COVID-19). La seropositividad se definió si los resultados eran positivos en un inmunoensayo serológico específico para los anticuerpos del huésped contra las proteínas virales S o N. Se presenta la diferencia entre las proporciones en los 2 grupos de tratamiento y su intervalo de confianza del 95% basado en la aproximación Normal de los datos.
a. Hospitalización relacionada con la COVID-19 o muerte por cualquier causa.
Los resultados de eficacia para mITT1 fueron consistentes entre los subgrupos de participantes, incluida la edad (≥65 años) y el IMC (IMC >25 e IMC >30) y diabetes.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.
Embarazo, lactancia, menores de 18 años, pacientes con insuficiencia hepática o renal grave y pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de. lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa.
Los medicamentos enumerados a continuación son una guía y no se considera una lista completa de todos los posibles medicamentos que están contraindicados con PAXLOVID®.
Medicamentos cuya depuración depende en gran medida del CYP3A y cuyas concentraciones plasmáticas elevadas se relacionan con reacciones graves o potencialmente mortales.
Antagonista del receptor adrenérgico Alpha1: alfuzosina.
Antianginoso: ranolazina.
Antiarrítmicos: dronedarona, propafenona, quinidina.
Antineoplásicos: neratinib, venetoclax.
Medicamentos para la gota: colchicina.
Antihistamínicos: terfenadina.
Antipsicóticos/neurolépticos: lurasidona, pimozida, quetiapina.
Medicamentos para la hiperplasia benigna de próstata: silodosina.
Medicamentos cardiovasculares: eplerenona, ivabradina.
Derivados ergóticos: dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina.
Agentes para la motilidad gastrointestinal: cisaprida.
Inmunosupresores: voclosporina.
Agentes modificadores de lípidos:
- Inhibidores de la HMG-Co-A reductasa: lovastatina, simvastatina.
- Inhibidor de la proteína de transferencia microsomal de triglicéridos (PTMT): lomitapida.
Medicamentos para la migraña: eletriptán.
Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides: finerenona.
Antagonistas de opioides: naloxegol.
Inhibidores de la PDE5: avanafilo, sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo.
Sedantes/somníferos: clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam oral y
triazolam.
Antagonistas de los receptores de vasopresina: tolvaptán.
Medicamentos que son inductores potentes del CYP3A, en los que una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir/ritonavir puede estar relacionada con la pérdida potencial de la respuesta virológica y con una posible resistencia.
Antibióticos: rifampicina, rifapentina.
Antineoplásicos: apalutamida.
Anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona.
Potenciadores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística:
lumacaftor/ivacaftor.
Productos de fitoterapia: hierba de San Juan (Hypericum perforatum).
No se puede comenzar el tratamiento con PAXLOVID® inmediatamente después de la interrupción del tratamiento con inductores del CYP3A4 debido al retraso en la compensación del inductor del CYP3A recién interrumpido (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).
Se debe considerar un enfoque multidisciplinar (p. ej., en el que participen médicos y especialistas en farmacología clínica) para determinar el momento adecuado para el inicio del tratamiento con PAXLOVID® teniendo en cuenta el retraso en la compensación del inductor del CYP3A recién interrumpido y la necesidad de iniciar el tratamiento con PAXLOVID® dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Mujeres en edad fértil: No existen datos sobre el uso de PAXLOVID® en mujeres embarazadas que permitan dar información sobre el riesgo de presentar problemas en el desarrollo relacionados con el medicamento; las mujeres en edad fértil deben evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con PAXLOVID® y, como medida de precaución, hasta 7 días después de finalizar el tratamiento con PAXLOVID®.
El uso de ritonavir puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales combinados. Se debe advertir a las pacientes que utilizan anticonceptivos hormonales combinados que utilicen un método anticonceptivo alternativo efectivo o un método anticonceptivo de barrera adicional durante el tratamiento con PAXLOVID® y hasta un ciclo menstrual después de suspender el tratamiento con PAXLOVID® (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).
Embarazo: Hay datos limitados relativos al uso de PAXLOVID® en mujeres embarazadas.
Los datos en animales con nirmatrelvir han mostrado toxicidad para el desarrollo en conejas (pesos corporales fetales más bajos) pero no en ratas (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).
El gran número de mujeres expuestas a ritonavir durante el embarazo indica que no hay un aumento en la tasa de anomalías congénitas en comparación con las tasas observadas en los sistemas de vigilancia de anomalías congénitas poblacionales.
Los datos en animales tratados con ritonavir han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).
No se recomienda PAXLOVID® durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos a menos que su situación clínica requiera tratamiento con PAXLOVID®.
Lactancia: No hay datos sobre el uso de PAXLOVID® en mujeres en periodo de lactancia.
Se desconoce si nirmatrelvir está presente en la leche materna humana o animal, y también se desconocen sus efectos en recién nacidos/lactantes o sus efectos sobre la producción de leche materna. Los datos limitados publicados han notificado que ritonavir está presente en la leche materna humana. No se dispone de información sobre los efectos de ritonavir en recién nacidos/lactantes o en la producción de leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con PAXLOVID® y, como medida de precaución, hasta 7 días después de finalizar el tratamiento con PAXLOVID®.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más comunes notificadas durante el tratamiento con PAXLOVID® (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) fueron disgeusia (4.6%), diarrea (3.0%), cefalea (1.2%) y vómitos (1.2%).
Tabla de reacciones adversas: El perfil de seguridad del medicamento se basa en las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y en las notificaciones espontáneas.
Las reacciones adversas de la tabla 4 se enumeran a continuación según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10,000 a <1/1000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 4: Reacciones adversas con PAXLOVID®
Clasificación por órganos y sistemas |
Categoría de frecuencia |
Reacciones adversas |
Trastornos del sistema inmunológico |
Poco frecuentes |
Hipersensibilidad |
Raros |
Anafilaxia |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Frecuentes |
Disgeusia, cefalea |
Trastornos vasculares |
Poco frecuentes |
Hipertensión arterial |
Trastornos gastrointestinales |
Frecuentes |
Diarrea, vómitos, náuseas |
Poco frecuentes |
Dolor abdominal |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Poco frecuentes |
Erupción cutánea* |
Raros |
Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, Prurito* |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo |
Poco frecuentes |
Mialgia |
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Raros |
Malestar |
* Estas ADRs también son manifestaciones de una reacción de hipersensibilidad.
Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.
Esto permite una supervisión continua de la relación riesgo/beneficio del medicamento.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
No se han realizado estudios de seguridad preclínicos con nirmatrelvir en combinación con ritonavir.
Nirmatrelvir: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad no revelaron ningún riesgo debido a nirmatrelvir. No se observaron efectos adversos en estudios de fertilidad, el desarrollo embriofetal, o en el desarrollo pre y postnatal en ratas. Un estudio en conejas preñadas mostró una disminución adversa en el peso corporal fetal, en ausencia de toxicidad materna significativa. Se estimó que la exposición sistémica (ABC24) en conejas a la dosis máxima sin efectos adversos en el peso corporal fetal era aproximadamente 3 veces mayor que la exposición en humanos a la dosis terapéutica recomendada de PAXLOVID®.
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con nirmatrelvir.
Ritonavir: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas de ritonavir en animales identificaron los principales órganos afectados, como el hígado, la retina, la glándula tiroidea y el riñón. Los cambios hepáticos implicaron componentes hepatocelulares, biliares y fagocíticos, además de elevación de las enzimas hepáticas. Se ha observado hiperplasia del epitelio pigmentario de la retina y degeneración de la retina en todos los estudios en roedores realizados con ritonavir, pero no se han observado en perros. La evidencia ultraestructural indica que estos cambios retinianos pueden derivar de la fosfolipidosis. Sin embargo, los ensayos clínicos no revelaron indicios de cambios oculares inducidos por el medicamento en humanos. Todos los cambios tiroideos fueron reversibles al interrumpir la administración de ritonavir. La investigación clínica en humanos no ha revelado ninguna alteración clínicamente significativa en las pruebas de función tiroidea.
En ratas, se observaron cambios renales que incluyen degeneración tubular, inflamación crónica y proteinuria, y se consideran atribuibles a una enfermedad espontánea específica de la especie. Además, no se observaron anomalías renales clínicamente significativas en los ensayos clínicos.
Los estudios de genotoxicidad no revelaron riesgo debido a ritonavir. Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo de ritonavir en ratones y ratas revelaron un potencial tumorigénico específico para estas especies, pero no se consideran de relevancia para los seres humanos.
Ritonavir no causó efectos sobre la fertilidad en ratas. La toxicidad para el desarrollo observada en ratas (embrioletalidad, disminución del peso corporal fetal y retrasos en la osificación y cambios viscerales, incluido retraso en el descenso testicular) se produjo principalmente a dosis tóxicas para la madre. La toxicidad para el desarrollo en conejas (embrioletalidad, disminución del tamaño de la camada y disminución del peso corporal fetal) se produjo a una dosis tóxica para la madre.
Fertilidad: No hay datos en humanos sobre el efecto de PAXLOVID® (nirmatrelvir y ritonavir) ni ritonavir sólo en la fertilidad. Ni nirmatrelvir ni ritonavir, evaluados por separado, causaron efectos sobre la fertilidad en ratas.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Efecto de otros medicamentos sobre PAXLOVID®:
Nirmatrelvir y ritonavir son sustratos del CYP3A.
La administración concomitante de PAXLOVID® con medicamentos que inducen el CYP3A puede disminuir las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir y ritonavir y reducir el efecto terapéutico de PAXLOVID®.
La administración concomitante de PAXLOVID® con medicamentos que inhiben el CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir y ritonavir.
Efecto de PAXLOVID® sobre otros medicamentos: Medicamentos sustratos del CYP3A4: PAXLOVID® (nirmatrelvir/ritonavir) es un inhibidor potente del CYP3A y aumenta las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son metabolizados principalmente por el CYP3A. Por tanto, está contraindicada la coadministración de nirmatrelvir/ritonavir con medicamentos que dependan en gran medida del CYP3A para su depuración y para los que las concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con acontecimientos graves y/o potencialmente mortales (ver tabla 5). La administración concomitante de otros sustratos del CYP3A4 que pueden dar lugar a interacciones potencialmente significativas (ver tabla 5) se debe considerar sólo si los beneficios superan los riesgos.
Medicamentos sustratos del CYP2D6: Según los estudios in vitro, ritonavir tiene una alta afinidad por varias isoformas del citocromo P450 (CYP) y puede inhibir la oxidación con el siguiente orden de clasificación:
CYP3A4>CYP2D6. La administración concomitante de PAXLOVID® con sustratos farmacológicos del CYP2D6 puede aumentar la concentración del sustrato del CYP2D6.
Medicamentos sustratos de la glicoproteína-P: PAXLOVID® también tiene una alta afinidad por la glicoproteína-P (gp-P) e inhibe este transportador, por lo que se debe tener precaución en caso de tratamiento concomitante. Se debe hacer un seguimiento estrecho de la seguridad y la eficacia del medicamento y, según proceda, se puede ajustar la reducción de la dosis o evitar el uso concomitante.
PAXLOVID® puede inducir la glucuronidación y oxidación por CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, aumentando así la biotransformación de algunos medicamentos metabolizados por estas vías y puede dar lugar a una disminución de la exposición sistémica a dichos medicamentos, lo que podría disminuir o acortar su efecto terapéutico.
Según los estudios in vitro, existe la posibilidad de que nirmatrelvir inhiba MDR1 y OATP1B1 a concentraciones clínicamente relevantes.
Los estudios específicos de interacciones farmacológicas realizados con PAXLOVID® indican que las interacciones farmacológicas se deben principalmente a ritonavir. Por lo tanto, las interacciones farmacológicas relacionadas con ritonavir son aplicables a PAXLOVID®.
Los medicamentos enumerados en la tabla 5 son una guía y no se consideran una lista exhaustiva de todos los posibles medicamentos que están contraindicados o pueden interaccionar con nirmatrelvir/ritonavir.
Tabla 5: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Clase de medicamento |
Medicamento dentro de la clase (Cambio de ABC, cambio de Cmáx) |
Comentarios clínicos |
Antagonista del receptor Alpha1 adrenérgico |
↑Alfuzosina |
El aumento de las concentraciones plasmáticas de alfuzosina puede dar lugar a hipotensión grave y, por tanto, está contraindicado (ver sección Contraindicaciones). |
↑Tamsulosina |
La tamsulosina se metaboliza en gran parte por el CYP3A4 y CYP2D6, los cuales son inhibidos por ritonavir. Evite el uso concomitante con PAXLOVID® |
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Derivados de la anfetamina |
↑Anfetamina |
Es probable que ritonavir dosificado como antirretroviral inhiba el CYP2D6 y, por lo tanto, se espera que aumente las concentraciones de anfetamina y sus derivados. Se recomienda una vigilancia estrecha de los efectos adversos cuando estos medicamentos se coadministran con PAXLOVID® |
Analgésicos |
↑Buprenorfina (57%, 77%) |
Los aumentos de los niveles plasmáticos de buprenorfina y su metabolito activo no dieron lugar a cambios farmacodinámicos clínicamente significativos en una población de pacientes tolerantes a los opioides. Por lo tanto, puede que no sea necesario ajustar la dosis de buprenorfina cuando las dos se administran juntas. |
↑Fentanilo, ↑Oxicodona |
Ritonavir inhibe el CYP3A4 y, por lo tanto, se espera que aumente las concentraciones plasmáticas de estos analgésicos narcóticos. Si es necesario el uso concomitante con PAXLOVID®, se debe considerar una reducción de la dosis de estos analgésicos narcóticos y una vigilancia estrecha de los efectos terapéuticos y efectos adversos (incluida la depresión respiratoria). Consulte las distintas informaciones para prescribir para obtener más información. |
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↓Metadona (36%, 38%) |
Puede ser necesario aumentar la dosis de metadona cuando se administra de forma concomitante con ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético debido a la inducción de la glucuronidación. Se debe considerar el ajuste de la dosis en función de la respuesta clínica del paciente al tratamiento con metadona. |
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↓Morfina |
Los niveles de morfina pueden disminuir debido a la inducción de la glucuronidación por la administración concomitante con ritonavir como potenciador farmacocinético. |
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↑Petidina |
La administración concomitante podría dar lugar a un aumento o prolongación de los efectos de los opioides. Si es necesario el uso concomitante, considere la reducción de la dosis de petidina. Vigile la depresión respiratoria y la sedación. |
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↓Piroxicam |
Disminución de la exposición a piroxicam debido a la inducción del CYP2C9 por PAXLOVID®. |
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Antianginoso |
↑Ranolazina |
Debido a la inhibición del CYP3A por ritonavir, se espera que aumenten las concentraciones de ranolazina. La administración concomitante con ranolazina está contraindicada (ver sección Contraindicaciones). |
Antiarrítmicos |
↑Amiodarona, ↑Flecainida |
Dado el riesgo de un aumento considerable en la exposición a amiodarona o flecainida y, por lo tanto, de sus efectos adversos relacionados, se debe evitar la coadministración salvo que tras una evaluación multidisciplinar se concluya que se puede usar de forma segura. |
↑Digoxina |
Esta interacción puede deberse a la modificación del eflujo de digoxina mediado por la gp-P causado por ritonavir dosificado como otenciador farmacocinético. Se espera que aumente la concentración de digoxina. Vigile los niveles de digoxina si es posible y la seguridad y eficacia de digoxina. |
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↑Disopiramida |
Ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de disopiramida, lo que podría dar lugar a un aumento del riesgo de efectos adversos como arritmias cardiacas. Se debe tener precaución y se recomienda vigilar la concentración terapéutica de disopiramida, si es posible. |
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↑Dronedarona, ↑Propafenona, ↑Quinidina |
Es probable que la coadministración con ritonavir resulte en un aumento de las concentraciones plasmáticas de dronedarona, propafenona y quinidina y, por lo tanto, está contraindicada (ver sección Contraindicaciones). |
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Antiasmático |
↓Teofilina (43%, 32%) |
Puede ser necesario aumentar la dosis de teofilina cuando se administra concomitantemente con ritonavir, debido a la inducción del CYP1A2. |
Antineoplásicos |
↑Abemaciclib |
Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición del CYP3A4 por ritonavir. Se debe evitar la administración concomitante de abemaciclib y PAXLOVID®. Si esta administración concomitante se considera inevitable, consulte las recomendaciones de ajuste de dosis en la información para prescribir (IPP) de abemaciclib. Vigile las reacciones adversas relacionadas (ADRs, por sus siglas en inglés) de abemaciclib. |
↑Afatinib |
Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés) y la inhibición aguda de la gp-P por ritonavir. El grado de aumento del ABC y Cmáx depende del momento de la administración de ritonavir. Se debe tener precaución al administrar afatinib con PAXLOVID® (consulte la IPP de afatinib). Monitoree las ADRs con afatinib. |
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↑Apalutamida |
Apalutamida es un inductor de moderado a potente del CYP3A4 y esto puede dar lugar a una disminución de la exposición de nirmatrelvir/ritonavir y a una pérdida potencial de la respuesta virológica. Además, las concentraciones séricas de apalutamida pueden aumentar cuando se coadministra con ritonavir, lo que puede dar lugar a eventos adversos graves, incluyendo convulsiones. El uso concomitante de PAXLOVID® con apalutamida está contraindicado (ver sección Contraindicaciones). |
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↑Ceritinib |
Las concentraciones séricas de ceritinib pueden aumentar debido a la inhibición del CYP3A y gp-P por ritonavir. Se debe tener precaución al administrar ceritinib con PAXLOVID®. Consulte las recomendaciones de ajuste de dosis en la IPP de ceritinib. Monitoree las ADRs de ceritinib. |
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↑Dasatinib, ↑Nilotinib, ↑Vinblastina, ↑Vincristina |
Las concentraciones séricas pueden aumentar cuando se administran concomitantemente con ritonavir, lo que puede aumentar la incidencia de efectos adversos. |
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↑Encorafenib, ↑Ivosidenib |
Las concentraciones séricas de encorafenib o ivosidenib pueden aumentar cuando se oadministra con ritonavir, lo que puede aumentar el riesgo de toxicidad, incluido el riesgo de efectos adversos graves como la prolongación del intervalo QT. Evite la administración concomitante de encorafenib o ivosidenib. Si se considera que el beneficio supera el riesgo y se debe usar ritonavir, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para garantizar su seguridad. |
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↑Fostamatinib |
La administración concomitante de fostamatinib con ritonavir puede aumentar la exposición al metabolito de fostamatinib R406, lo que da lugar a efectos adversos relacionados con la administración como, por ejemplo, hepatotoxicidad, neutropenia, hipertensión arterial o diarrea. Consulte las recomendaciones de reducción de dosis en la IPP de fostamatinib si se producen tales efectos. |
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↑Ibrutinib |
Las concentraciones séricas de ibrutinib pueden aumentar debido a la inhibición del CYP3A por ritonavir, lo que aumenta el riesgo de toxicidad, incluido el riesgo de síndrome de lisis tumoral. Se debe evitar la coadministración de ibrutinib y ritonavir. Si se considera que el beneficio supera el riesgo y se debe usar ritonavir, reduzca la dosis de ibrutinib a 140 mg y vigile al paciente estrechamente por si presentara toxicidad. |
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↑Neratinib |
Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición del CYP3A4 por ritonavir. El uso concomitante de neratinib con PAXLOVID® está contraindicado debido a reacciones graves y/o potencialmente mortales, incluyendo la hepatotoxicidad (ver sección Contraindicaciones). |
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↑Venetoclax |
Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición del CYP3A por ritonavir, lo que aumenta el riesgo de síndrome de lisis tumoral con la dosis de inicio y durante la fase de escalado y está, por lo tanto, contraindicado (ver sección Contraindicaciones y consultar la IPP de venetoclax). Para los pacientes que han completado la fase de escalado y están recibiendo una dosis diaria constante de venetoclax, reduzca la dosis de venetoclax, al menos en un 75% cuando se use con inhibidores potentes del CYP3A (consulte las instrucciones de administración en la IPP de venetoclax). |
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Anticoagulantes |
↑Apixabán |
La combinación de inhibidores potentes del CYP3A4 y de la gp-P aumenta los niveles sanguíneos de apixabán y aumenta el riesgo de hemorragia. Las recomendaciones posológicas para la administración conjunta de apixabán con PAXLOVID® dependen de la dosis de apixabán. Consulte la IPP de apixabán para obtener más información. |
↑Dabigatrán (94%, 133%)* |
Se espera que la administración concomitante de PAXLOVID® aumente las concentraciones de dabigatrán, que resultaría en un aumento del riesgo de hemorragia. Reduzca la dosis de dabigatrán o evite el uso concomitante. Consulte la IPP de dabigatrán para obtener más información. |
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↑Rivaroxabán (153%, 53%) |
La inhibición del CYP3A y gp-P conlleva el aumento de los niveles plasmáticos y de los efectos farmacodinámicos de rivaroxabán, lo que puede dar lugar a un aumento del riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se recomienda el uso de PAXLOVID® en pacientes que reciben rivaroxabán. |
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Warfarina, ↑↓S-Warfarina (9%, 9%), ↓↔R-Warfarina (33%) |
La inducción del CYP1A2 y del CYP2C9 da lugar a niveles reducidos de R-warfarina, mientras se observa un pequeño efecto farmacocinético sobre S-warfarina cuando se administra concomitantemente con ritonavir. La disminución de los niveles de R-warfarina puede dar lugar a una reducción de la anticoagulación, por lo que se recomienda monitorear los parámetros de anticoagulación cuando warfarina se coadministra con ritonavir. |
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Anticonvulsivos |
Carbamazepina*, Fenobarbital, Fenitoína, Primidona |
Carbamazepina reduce el ABC y la Cmáx de nirmatrelvir en un 55% y un 43%, respectivamente. Fenobarbital, fenitoína y primidona son inductores potentes del CYP3A4 y esto puede dar lugar a una disminución de la exposición de nirmatrelvir y ritonavir y una pérdida potencial de la respuesta virológica. El uso concomitante de carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y primidona con PAXLOVID® está contraindicado (ver sección Contraindicaciones). |
↑Clonazepam |
Puede ser necesario reducir la dosis de clonazepam cuando se administra junto con PAXLOVID® y se recomienda vigilancia clínica. |
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↓Divalproex, Lamotrigina |
Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético induce la oxidación por CYP2C9 y la glucuronidación y, por lo tanto, se espera que disminuya las concentraciones plasmáticas de los anticonvulsivos. Se recomienda una vigilancia estrecha de los niveles séricos o de los efectos terapéuticos cuando estos medicamentos se administran concomitantemente con ritonavir. |
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Anticorticosteroide |
↑Ketoconazol (3.4 veces, 55%) |
Ritonavir inhibe el metabolismo de ketoconazol mediado por el CYP3A. Debido a la mayor incidencia de reacciones adversas gastrointestinales y hepáticas, se debe considerar una reducción de la dosis de ketoconazol cuando se coadministra con ritonavir. |
Antidepresivos |
↑Amitriptilina, Fluoxetina, Imipramina, Nortriptilina, Paroxetina, Sertralina |
Es probable que ritonavir dosificado como antirretroviral inhiba el CYP2D6 y, por lo tanto, se espera que aumente las concentraciones de imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Se recomienda una vigilancia estrecha de los efectos terapéuticos y efectos adversos cuando estos medicamentos se administran concomitantemente con dosis antirretrovirales de ritonavir. |
Medicamentos contra la gota |
↑Colchicina |
Se espera que aumenten las concentraciones de colchicina cuando se administra concomitantemente con ritonavir. Se han notificado interacciones farmacológicas potencialmente mortales y mortales en pacientes tratados con colchicina y ritonavir (inhibición del CYP3A4 y gp-P).El uso concomitante de colchicina con PAXLOVID® está contraindicado (ver sección Contraindicaciones). |
Antiviral para el VHC |
↑Glecaprevir/pibrentasvir |
Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de la gp-P, BCRP y OATP1B por ritonavir. No se recomienda la administración concomitante de glecaprevir/pibrentasvir y PAXLOVID® debido a un mayor riesgo de aumento de ALT relacionado con una mayor exposición a glecaprevir. |
↑Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir |
Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de OATP1B por ritonavir. No se recomienda la administración concomitante de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y PAXLOVID®. Consulte la IPP de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir para obtener más información. |
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Antihistamínicos |
↑Fexofenadina |
Ritonavir puede modificar el eflujo de fexofenadina mediado por la gp-P cuando se administra como potenciador farmacocinético, lo que aumenta las concentraciones de fexofenadina. |
↑Loratadina |
Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético inhibe el CYP3A y, por lo tanto, se espera que aumente las concentraciones plasmáticas de loratadina. Se recomienda una vigilancia estrecha de los efectos terapéuticos y efectos adversos cuando loratadina se administra de forma concomitante con ritonavir. |
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↑Terfenadina |
Aumento de las concentraciones plasmáticas de terfenadina. Por lo tanto, aumenta el riesgo de arritmias graves por este agente y, por lo tanto, el uso concomitante con PAXLOVID® está contraindicado (ver sección Contraindicaciones). |
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Antirretrovirales |
↑Bictegravir ↔Emtricitabina ↑Tenofovir |
Ritonavir puede aumentar significativamente las concentraciones plasmáticas de bictegravir mediante la inhibición de CYP3A. Se espera que ritonavir aumente la absorción de tenofovir alafenamida mediante la inhibición de la gp-P, aumentando así la concentración sistémica de tenofovir. |
↑Efavirenz (21%) |
Se ha observado una mayor frecuencia de reacciones adversas (p. ej., mareos, náuseas, parestesia) y anomalías en las pruebas de laboratorio (enzimas hepáticas elevadas) cuando efavirenz se administra de forma concomitante con ritonavir. |
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↑Maraviroc (161%, 28%) |
Ritonavir aumenta los niveles séricos de maraviroc debido a la inhibición del CYP3A. Maraviroc se puede administrar con ritonavir para aumentar la exposición a maraviroc. Para más información, consulte la IPP de maraviroc. |
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↓Raltegravir (16%, 1%) |
La administración concomitante de ritonavir y raltegravir da lugar a una leve reducción de los niveles de raltegravir. |
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↓Zidovudina (25%, ND) |
Ritonavir puede inducir la glucuronidación de zidovudina, resultando en unos niveles ligeramente reducidos de zidovudina. No debería ser necesario modificar la dosis. |
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Antiinfecciosos |
↓Atovacuona |
Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético induce la glucuronidación y, como resultado, se espera que disminuya las concentraciones plasmáticas de atovacuona. Se recomienda una vigilancia estrecha de los niveles séricos o de los efectos terapéuticos cuando se administra de forma concomitante atovacuona con ritonavir. |
↑Bedaquilina |
No se dispone de ningún estudio de interacción con ritonavir solo. Debido al riesgo de acontecimientos adversos relacionados con bedaquilina, se debe evitar la administración concomitante. Si el beneficio supera el riesgo, la administración concomitante de bedaquilina con ritonavir se debe realizar con precaución. Se recomienda un control electrocardiográfico más frecuente y un control de las transaminasas (ver la IPP de bedaquilina). |
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↑Claritromicina(77%, 31%), ↓Metabolito de claritromicina 14-OH (100%, 99%) |
Debido al gran margen terapéutico de claritromicina, no debería ser necesaria una reducción de la dosis en pacientes con una función renal normal. Las dosis de claritromicina superiores a 1 g al día no se deben coadministrar con ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético. Para los pacientes con insuficiencia renal con una depuración de creatinina de 30 a 60 mL/min, se debe considerar una reducción de la dosis de claritromicina del 50% (ver sección Dosis y vía de administración para pacientes con insuficiencia renal grave). |
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Delamanid |
No se dispone de ningún estudio de interacción con ritonavir solo. En un estudio de interacción farmacológica en voluntarios sanos de delamanid 100 mg dos veces al día y lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día durante 14 días, la exposición del metabolito de delamanid DM-6705 aumentó en un 30%. Debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc relacionado con DM-6705, si se considera necesaria la administración concomitante de delamanid con ritonavir, se recomienda un control del ECG muy frecuente durante todo el periodo de tratamiento con PAXLOVID® (ver sección Precauciones generales y consultar la IPP de delamanid). |
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↑Eritromicina, ↑Itraconazol* |
Itraconazol aumenta el ABC y la Cmáx de nirmatrelvir en un 39% y un 19%, respectivamente. Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético inhibe el CYP3A4 y, como resultado, se espera que aumenten las concentraciones plasmáticas de itraconazol y eritromicina. Se recomienda una vigilancia estrecha de los efectos terapéuticos y efectos adversos cuando eritromicina o itraconazol se administran de forma concomitante con ritonavir. |
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↑Ácido fusídico (administrado sistémicamente) |
Dado el riesgo de un aumento considerable en la exposición al ácido fusídico (administrado sistémicamente) y, por lo tanto, de sus acontecimientos adversos relacionados, se debe evitar la administración conjunta salvo que tras una evaluación multidisciplinar se concluya que se puede usar de forma segura. |
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↑Rifabutina (4 veces, 2.5 veces), ↑Metabolito 25-O-desacetil rifabutina (38 veces, 16 veces) |
Debido al gran aumento del ABC de rifabutina, puede estar indicada una reducción de la dosis de rifabutina a 150 mg 3 veces por semana cuando se coadministra con ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético.. |
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Rifampicina, Rifapentina |
Rifampicina y rifapentina son potentes inductores del CYP3A4 y esto puede dar lugar a una disminución de la exposición a nirmatrelvir/ritonavir, una pérdida potencial de la respuesta virológica y una posible resistencia. El uso concomitante de rifampicina o rifapentina con PAXLOVID® está contraindicado (ver sección Contraindicaciones). |
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Sulfametoxazol/trimetoprima |
No debería ser necesario modificar la dosis de sulfametoxazol/trimetoprima durante el tratamiento concomitante con ritonavir |
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↓Voriconazol (39%, 24%) |
Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético, a menos que una evaluación del beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol. |
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Antipsicóticos |
↑Clozapina |
Dado el riesgo de un aumento considerable en la exposición a clozapina y, por lo tanto, de sus efectos adversos relacionados, se debe evitar la administración conjunta, salvo que tras una evaluación multidisciplinar se concluya que se puede usar de forma segura. |
↑Haloperidol, ↑Risperidona, ↑Tioridazina |
Es probable que ritonavir inhiba el CYP2D6 y, por lo tanto, se espera que aumente las concentraciones de haloperidol, risperidona y tioridazina. Se recomienda una vigilancia estrecha de los efectos terapéuticos y efectos adversos cuando estos medicamentos se administran concomitantemente con dosis antirretrovirales de ritonavir. |
|
↑Lurasidona |
Debido a la inhibición del CYP3A por ritonavir, se espera que aumenten las concentraciones de lurasidona. La administración concomitante con lurasidona está contraindicada (ver sección Contraindicaciones). |
|
↑Pimozida |
Es probable que la administración concomitante de ritonavir dé lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de pimozida y, por lo tanto, está contraindicada (ver sección Contraindicaciones). |
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↑Quetiapina |
Debido a la inhibición del CYP3A por ritonavir, se espera que aumenten las concentraciones de quetiapina. La administración concomitante de PAXLOVID® y quetiapina está contraindicada, ya que puede aumentar la toxicidad de quetiapina (ver sección Contraindicaciones). |
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Agentes de hiperplasia benigna de próstata |
↑Silodosina |
La administración concomitante está contraindicada debido a la posibilidad de hipotensión postural (ver sección Contraindicaciones). |
Agonista β2 (acción prolongada) |
↑Salmeterol |
Ritonavir inhibe el CYP3A4 y, por lo tanto, se espera un fuerte aumento de las concentraciones plasmáticas de salmeterol, lo que da lugar a un mayor riesgo de acontecimientos adversos cardiovasculares relacionados con salmeterol, incluida la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal. Por lo tanto, evite el uso concomitante con PAXLOVID®. |
Antagonistas de los canales de calcio |
↑Amlodipino, ↑Diltiazem, ↑Felodipino, ↑Nicardipino, ↑Nifedipino, ↑Verapamilo |
Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como antirretroviral inhibe el CYP3A4 y, por lo tanto, se espera que aumente las concentraciones plasmáticas de los antagonistas del calcio. Se recomienda un control estrecho de los efectos terapéuticos y efectos adversos cuando amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino o verapamilo se administran de forma concomitante con ritonavir. |
↑Lercanidipino |
Se debe evitar la administración concomitante de lercanidipino y PAXLOVID®. |
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Agentes cardiovasculares |
↑Aliskiren |
Evite el uso concomitante con PAXLOVID®. |
↑Cilostazol |
Se recomienda ajustar la dosis de cilostazol. Consulte la IPP de cilostazol para obtener más información. |
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Clopidogrel |
La administración conjunta con clopidogrel puede disminuir los niveles del metabolito activo de clopidogrel. Evite el uso concomitante con PAXLOVID® |
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↑Eplerenona |
La administración concomitante con eplerenona está contraindicada debido al potencial de hiperpotasemia (ver sección Contraindicaciones). |
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↑Ivabradina |
La administración concomitante con ivabradina está contraindicada debido a la posibilidad de bradicardia o alteraciones de la conducción (ver sección Contraindicaciones). |
|
↑Ticagrelor |
Dado el riesgo de un aumento considerable en la exposición a ticagrelor y, por lo tanto, de sus efectos adversos relacionados, se debe evitar la administración concomitante salvo que tras una evaluación multidisciplinar se concluya que se puede usar de forma segura. |
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Potenciadores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística |
↑Ivacaftor, ↑Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, ↑Tezacaftor/ivacaftor |
Reduzca la dosis cuando se administre junto con PAXLOVID®. Consulte las distintas IPPs para obtener más información. |
Lumacaftor/ivacaftor |
La administración conjunta está contraindicada debido a una pérdida potencial de la respuesta virológica y una posible resistencia (ver sección Contraindicaciones). |
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Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) |
↑Saxagliptina |
Se recomienda ajustar la dosis de saxagliptina. Consulte la IPP de saxagliptina para obtener más información. |
Antagonistas de los receptores de endotelina |
↑Bosentán |
La administración concomitante de bosentán y ritonavir puede aumentar las concentraciones máximas de bosentán en estado estacionario (Cmáx) y el ABC.. |
↑Riociguat |
Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición del CYP3A y gp-P por ritonavir. No se recomienda la administración concomitante de riociguat con PAXLOVID® (consultar la IPP de riociguat).. |
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Derivados ergóticos |
↑Dihidroergotamina, ↑Ergonovina, ↑Ergotamina, ↑Metilergonovina |
Es probable que la administración concomitante de ritonavir dé lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de los derivados ergóticos y, por lo tanto, está contraindicada (ver sección Contraindicaciones). |
Agente para la motilidad GI |
↑Cisaprida |
Aumento de las concentraciones plasmáticas de cisaprida. Por lo tanto, aumenta el riesgo de arritmias graves por este agente y, por lo tanto, el uso concomitante con PAXLOVID® está contraindicado (ver sección Contraindicaciones). |
Productos a base de plantas |
Hierba de San Juan |
Disminución de las concentraciones plasmáticas y reducción de los efectos clínicos de nirmatrelvir y ritonavir y, por lo tanto, está contraindicado el uso concomitante con PAXLOVID® (ver sección Contraindicaciones). |
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa |
↑Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina |
Se espera que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que dependen en gran medida del metabolismo del CYP3A, como lovastatina y simvastatina, tengan un marcado aumento de las concentraciones plasmáticas cuando se coadministran con ritonavir dosificado como antirretroviral o como potenciador farmacocinético. Dado que las concentraciones elevadas de lovastatina y simvastatina pueden predisponer a los pacientes a padecer miopatías, incluida la rabdomiólisis, la combinación de estos medicamentos con ritonavir está contraindicada (ver sección Contraindicaciones). La atorvastatina depende en menor medida del CYP3A para el metabolismo. Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende del CYP3A, se ha notificado un aumento de la exposición a rosuvastatina con la administración concomitante de ritonavir. El mecanismo de esta interacción no está claro, pero puede ser el resultado de la inhibición del transportador.Cuando se usa con ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como antirretroviral, se deben administrar las dosis más bajas posibles de atorvastatina o rosuvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende del CYP3A y no se esperan interacciones con ritonavir. Si está indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda pravastatina o fluvastatina. |
Anticonceptivo hormonal |
↓Etinilestradiol (40%, 32%) |
Debido a reducciones en las concentraciones de etinilestradiol, se deben considerar métodos anticonceptivos de barrera u otros métodos no hormonales con el uso concomitante de ritonavir cuando se dosifica como antirretroviral o como potenciador farmacocinético. Es probable que ritonavir cambie el perfil de hemorragia uterina y reduzca la eficacia de los anticonceptivos que contienen estradiol. |
Inmunosupresores |
↑Voclosporina |
La administración concomitante está contraindicada debido al potencial de nefrotoxicidad aguda o crónica (ver sección Contraindicaciones). |
↑Ciclosporina, ↑Tacrolimus Inhibidores de mTOR: ↑Everolimus, ↑Sirolimus |
Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético inhibe el CYP3A4 y, por lo tanto, se espera que aumente las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus. Esta coadministración sólo debe considerarse con un control estrecho y regular de las concentraciones séricas de inmunosupresores, para reducir la dosis del inmunosupresor de acuerdo con las directrices más recientes y para evitar la sobreexposición y el posterior aumento de las reacciones adversas graves del inmunosupresor. Es importante que se realice un seguimiento estrecho y regular no sólo durante la coadministración con PAXLOVID®, sino también después del tratamiento con PAXLOVID®. Como se recomienda en general para el manejo de la interacción farmacológica, se requiere la consulta de un grupo multidisciplinar para manejar la complejidad de esta coadministración (ver sección Precauciones generales). |
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Inhibidores de la Janus cinasa (JAK) |
↑Tofacitinib |
Se recomienda ajustar la dosis de tofacitinib. Consulte la IPP de tofacitinib para obtener más información. |
↑Upadacitinib |
Las recomendaciones posológicas para la administración conjunta de upadacitinib con PAXLOVID® dependen de la indicación de upadacitinib. Consulte la IPP de upadacitinib para obtener más información. |
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Agentes modificadores de lípidos |
↑Lomitapida |
Los inhibidores del CYP3A4 aumentan la exposición a lomitapida, y los inhibidores potentes aumentan la exposición aproximadamente 27 veces. Debido a la inhibición del CYP3A por ritonavir, se espera que aumenten las concentraciones de lomitapida. El uso concomitante de PAXLOVID® con lomitapida está contraindicado (ver la IPP de lomitapida) (ver sección Contraindicaciones). |
Medicamentos para la migraña |
↑Eletriptán |
La administración conjunta de eletriptán en las, como mínimo, 72 horas siguientes a la administración de PAXLOVID® está contraindicada debido a la posibilidad de reacciones adversas graves, incluidos efectos cardiovasculares y cerebrovasculares (ver sección Contraindicaciones). |
↑Rimegepant |
Evite el uso concomitante con PAXLOVID®. |
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Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides |
↑Finerenona |
La administración conjunta está contraindicada debido a la posibilidad de reacciones adversas graves, incluidas hiperpotasemia, hipotensión e hiponatremia (ver sección Contraindicaciones). |
Antagonistas de los receptores muscarínicos |
↑Darifenacina |
Dado el riesgo de un aumento considerable en la exposición a darifenacina y, por lo tanto, de sus efectos adversos relacionados, se debe evitar la administración conjunta, salvo que tras una evaluación multidisciplinar se concluya que se puede usar de forma segura. |
↑Solifenacina |
Dado el riesgo de un aumento considerable en la exposición a solifenacina y, por lo tanto, de sus efectos adversos relacionados, se debe evitar la administración conjunta, salvo que tras una evaluación multidisciplinar se concluya que se puede usar de forma segura. |
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Agentes neuropsiquiátricos |
↑Aripiprazol, ↑Brexpiprazol, ↑Cariprazina |
Se recomienda ajustar la dosis de aripiprazol, brexpiprazol y cariprazina. Consulte las distintas IPPs para obtener más información. |
Antagonistas de opioides |
↑Naloxegol |
La administración conjunta está contraindicada debido a la posibilidad de síntomas de abstinencia de opioides (ver sección Contraindicaciones). |
Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5) |
↑Avanafilo (13 veces, 2.4 veces) ↑Sildenafilo (11 veces, 4 veces) ↑Tadalafilo (124%, ↔) ↑Vardenafilo (49 veces, 13 veces) |
El uso concomitante de avanafilo, sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo con PAXLOVID® está contraindicado (ver sección Contraindicaciones |
Sedantes/somníferos |
↑Alprazolam (2.5 veces, ↔) |
El metabolismo de alprazolam se inhibe tras la introducción de ritonavir. Se debe tener precaución durante los primeros días cuando se administra de forma concomitante alprazolam con ritonavir dosificado como antirretroviral o como potenciador farmacocinético, antes de que se desarrolle la inducción del metabolismo de alprazolam. |
↑Buspirona |
Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como antirretroviral inhibe el CYP3A y, por lo tanto, se espera que aumente las concentraciones plasmáticas de buspirona. Se recomienda una vigilancia estrecha de los efectos terapéuticos y efectos adversos cuando buspirona se administra de forma concomitante con ritonavir. |
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↑Clorazepato, ↑Diazepam, ↑Estazolam, ↑Flurazepam |
Es probable que la coadministración de ritonavir dé lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de clorazepato, diazepam, estazolam y flurazepam y, por lo tanto, está contraindicada (ver sección Contraindicaciones). |
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↑Midazolam oral (1330%, 268%)* y midazolam parenteral |
Midazolam se metaboliza en gran parte por el CYP3A4. La coadministración con PAXLOVID® puede causar un gran aumento en la concentración de midazolam. Se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente más altas cuando midazolam se administra por vía oral. Por lo tanto, la administración concomitante de PAXLOVID® con midazolam oral está contraindicada (ver sección Contraindicaciones) y se debe coadministrar con precaución con midazolam parenteral. Los datos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible aumento de 3 a 4 veces en los niveles plasmáticos de midazolam. Si PAXLOVID® se administra concomitantemente con midazolam parenteral, se debe realizar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un entorno similar que garantice una estrecha vigilancia clínica y un tratamiento médico adecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar el ajuste de la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis única de midazolam. |
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↑Triazolam (>20 veces, 87%) |
Es probable que la administración concomitante de ritonavir dé lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de triazolam y, por lo tanto, está contraindicada (ver sección Contraindicaciones). |
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Somníferos |
↑Zolpidem (28%, 22%) |
Zolpidem y ritonavir se pueden administrar concomitantemente con una vigilancia estrecha de la hipersedación. |
Medicamentos para dejar el tabaquismo |
↓Bupropión (22%, 21%) |
Bupropión se metaboliza principalmente por el CYP2B6. Se espera que la administración simultánea de bupropión con dosis repetidas de ritonavir disminuya los niveles de bupropión. Se cree que estos efectos indican la inducción del metabolismo de bupropión. Sin embargo, dado que también se ha demostrado que ritonavir inhibe el CYP2B6 in vitro, no se debe exceder la dosis recomendada de bupropión. A diferencia de la administración a largo plazo de ritonavir, no hubo interacción significativa con bupropión tras la administración de corta duración de dosis bajas de ritonavir (200 mg dos veces al día durante 2 días), lo que indica que las reducciones en las concentraciones de bupropión pueden iniciarse varios días después del inicio de la administración concomitante con ritonavir. |
Esteroides |
Budesonida, Propionato de Fluticasona inhalado, inyectable o intranasal, Triamcinolona |
Se han notificado efectos sistémicos de los corticosteroides, incluido el síndrome de Cushing y la insuficiencia suprarrenal (se observó una disminución de los niveles de cortisol plasmático del 86%) en pacientes que recibieron ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o intranasal; también se podrían producir efectos similares con otros corticosteroides metabolizados por el CYP3A, por ejemplo, budesonida y triamcinolona. En consecuencia, no se recomienda la administración concomitante de ritonavir dosificado como antirretroviral o como potenciador farmacocinético y estos glucocorticoides, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de los efectos sistémicos de los corticosteroides. Se debe considerar una reducción de la dosis del glucocorticoide con un estrecho monitoreo de los efectos locales y sistémicos o un cambio a un glucocorticoide que no sea un sustrato del CYP3A4 (por ejemplo, beclometasona). Además, en caso de que se retiren los glucocorticoides, puede ser necesaria una reducción progresiva de la dosis durante un periodo más prolongado. |
↑Dexametasona |
Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como antirretroviral inhibe el CYP3A y, como resultado, se espera que aumente las concentraciones plasmáticas de dexametasona. Se recomienda una vigilancia estrecha de los efectos terapéuticos y efectos adversos cuando se administra dexametasona concomitantemente con ritonavir. |
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↑Prednisolona (28%, 9%) |
Se recomienda una vigilancia estrecha de los efectos terapéuticos y efectos adversos cuando se administra prednisolona concomitantemente con ritonavir. El ABC del metabolito prednisolona aumentó en un 37% y un 28% después de 4 y 14 días de tratamiento con ritonavir, respectivamente. |
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Terapia sustitutiva de la hormona tiroidea |
Levotiroxina |
Se han notificado casos poscomercialización que indican una posible interacción entre ritonavir y los medicamentos que contienen levotiroxina. Se debe vigilar la hormona estimulante tiroidea (TSH, por sus siglas en inglés) en pacientes tratados con levotiroxina al menos durante el rimer mes después de iniciar y/o finalizar el tratamiento con ritonavir. |
Antagonistas de los receptores de vasopresina |
↑Tolvaptán |
La administración concomitante está contraindicada debido al potencial de deshidratación, hipovolemia e hiperpotasemia (ver sección Contraindicaciones). |
Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa, ABC = área bajo la curva.
* Resultados de los estudios sobre DDIs realizados con PAXLOVID®.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Hasta el momento, no se han realizado estudios específicos sobre alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio.
PRECAUCIONES GENERALES:
Riesgo de reacciones adversas graves debido a interacciones con otros medicamentos: El manejo de las interacciones farmacológicas (DDIs, por sus siglas en inglés) en pacientes con COVID-19 de alto riesgo que reciben múltiples medicamentos concomitantes puede ser compleja y requiere una comprensión profunda de la naturaleza y la magnitud de la interacción con todos los medicamentos concomitantes. En ciertos pacientes, se debe considerar un enfoque multidisciplinar (p. ej., en el que participen médicos y especialistas en farmacología clínica) para el manejo de las DDIs, especialmente si se suspenden los medicamentos concomitantes, se reduce su dosis o si es necesario vigilar los efectos secundarios.
Efectos de PAXLOVID® sobre otros medicamentos: El inicio del tratamiento con PAXLOVID®, un inhibidor del CYP3A, en pacientes que reciben medicamentos metabolizados por el CYP3A o el inicio del tratamiento con medicamentos metabolizados por el CYP3A en pacientes que ya reciben PAXLOVID® puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por el CYP3A (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).
Administración conjunta de PAXLOVID® con inhibidores de calcineurina e inhibidores de mTOR: Se requiere la consulta de un grupo multidisciplinar (p. ej., en el que participen médicos, especialistas en terapias inmunosupresoras y/o especialistas en farmacología clínica) para manejar la complejidad de esta administración conjunta con un control estrecho y regular de las concentraciones séricas de los inmunosupresores y ajustar la dosis del inmunosupresor de acuerdo con las últimas directrices (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).
Efectos de otros medicamentos sobre PAXLOVID®: El inicio del tratamiento con medicamentos que inhiben o inducen el CYP3A puede aumentar o disminuir las concentraciones de PAXLOVID®, respectivamente.
Estas interacciones pueden dar lugar a:
Reacciones adversas clínicamente significativas, que pueden dar lugar a acontecimientos graves, potencialmente mortales o mortales debido a una mayor exposición a medicamentos concomitantes.
Reacciones adversas clínicamente significativas derivadas de una mayor exposición a PAXLOVID®.
Pérdida del efecto terapéutico de PAXLOVID® y posible aparición de resistencia viral.
Ver la tabla 5 para consultar los medicamentos que están contraindicados para su uso concomitante con nirmatrelvir/ritonavir y para consultar las interacciones potencialmente significativas con otros medicamentos (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Se debe considerar las interacciones potenciales con otros medicamentos antes y durante el tratamiento con PAXLOVID®; se deben revisar los medicamentos concomitantes durante el tratamiento con PAXLOVID® y se debe monitorear al paciente para detectar cualquier reacción adversa relacionada con los medicamentos concomitantes.
Reacciones de hipersensibilidad: Se han notificado anafilaxia, reacciones de hipersensibilidad y reacciones cutáneas graves (incluida la necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson) con PAXLOVID® (ver sección Reacciones secundarias y adversas). Si se producen signos y síntomas de una reacción de hipersensibilidad o anafilaxia clínicamente significativos, interrumpa inmediatamente el tratamiento con PAXLOVID® e inicie el tratamiento con los medicamentos adecuados o el tratamiento de apoyo.
Insuficiencia renal grave: No hay datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave (incluidos pacientes con ESRD). Con base en los datos farmacocinéticos (ver sección Farmacocinética y Farmacodinamia), el uso de PAXLOVID® en pacientes con insuficiencia renal grave podría dar lugar a una sobreexposición con una potencial toxicidad. No se pudo elaborar ninguna recomendación en términos de ajuste de dosis en esta etapa en espera de una investigación específica. Por lo tanto, PAXLOVID® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR <30 mL/min, incluyendo pacientes con ESRD sometidos a hemodiálisis).
Insuficiencia hepática grave: No se dispone de datos farmacocinéticos ni clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, PAXLOVID® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Hepatotoxicidad: Se han producido elevaciones de las transaminasas hepáticas, hepatitis clínica e ictericia en pacientes que reciben ritonavir. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar PAXLOVID® a pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes, anomalías de las enzimas hepáticas o hepatitis.
Elevación de la presión arterial: Se han notificado casos de hipertensión arterial, generalmente no graves y transitorios, durante el tratamiento con PAXLOVID®. Se debe prestar especial atención a los pacientes de edad avanzada, incluido el seguimiento regular de la presión arterial, ya que tienen un mayor riesgo de sufrir complicaciones graves de hipertensión arterial.
Riesgo de desarrollo de resistencia al VIH-1: Debido a que nirmatrelvir y ritonavir se administran conjuntamente, puede haber un riesgo de que el VIH-1 desarrolle una resistencia a los inhibidores de la proteasa del VIH en personas con infección por VIH-1 no controlada o no diagnosticada.
Excipientes: Las tabletas de nirmatrelvir contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Las tabletas de nirmatrelvir y ritonavir contienen cada una menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Efectos sobre la capacidad para conducir y operar máquinas: Se espera que PAXLOVID® no tenga influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Forma de administración:
Vía de administración: Oral.
Nirmatrelvir se debe coadministrar con ritonavir. Si no se coadministra correctamente con ritonavir resultará en unos niveles plasmáticos de este principio activo que serían insuficientes para conseguir el efecto terapéutico deseado.
PAXLOVID® se puede tomar con o sin alimentos (ver sección Farmacocinética y Farmacodinamia). Las tabletas se deben tragar enteras y no se deben masticar, partir ni triturar, ya que no hay datos disponibles actualmente.
Posología: La dosis recomendada es de 300 mg de nirmatrelvir (dos tabletas de 150 mg) con 100 mg de ritonavir (una tableta de 100 mg), tomadas todas juntas por vía oral cada 12 horas durante 5 días. PAXLOVID® se debe administrar lo antes posible tras el diagnóstico de COVID-19 y dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas. Se recomienda completar el tratamiento de 5 días, incluso si el paciente requiere hospitalización por COVID-19 grave o crítica después de comenzar el tratamiento con PAXLOVID®.
Si el paciente olvida una dosis de PAXLOVID® y está dentro de las 8 horas posteriores a la hora en que lo toma normalmente, el paciente debe tomarla lo antes posible y reanudar el régimen de dosificación normal. Si el paciente olvida una dosis y han pasado más de 8 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y, en su lugar, debe tomar la siguiente dosis a la hora programada habitual. El paciente no debe tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.
Selección de pacientes: Las siguientes afecciones médicas u otros factores ponen a los pacientes adultos en alto riesgo de progresión a la COVID-19 grave:
Edad avanzada (p. ej., 60 años y mayores).
Obesidad o sobrepeso (p. ej., índice de masa corporal [IMC] >25 kg/m2).
Fumador actual.
Enfermedad renal crónica.
Diabetes.
Enfermedad o tratamiento inmunosupresor.
Enfermedad cardiovascular (incluida cardiopatía congénita) o hipertensión.
Enfermedad pulmonar crónica (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma [moderada a grave], enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis quística e hipertensión pulmonar).
Anemia falciforme.
Trastornos del desarrollo neurológico (p. ej., parálisis cerebral, síndrome de Down) u otras afecciones que confieran complejidad médica (p. ej., síndromes genéticos o metabólicos y anomalías congénitas graves).
Cáncer activo.
Dependencia tecnológica relacionada con la medicina no relacionada con la COVID-19 (p. ej., traqueostomía, gastrostomía o ventilación por presión positiva).
Poblaciones especiales:
Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (eGFR ≥ 60 mL/min a <90 mL/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (eGFR ≥30 a <60 mL/min), la dosis de PAXLOVID® se debe reducir a nirmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg cada 12 horas durante 5 días para evitar la sobreexposición (este ajuste de dosis no ha sido evaluado clínicamente). PAXLOVID® no debe ser utilizado en pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR <30 mL/min, incluyendo pacientes con una insuficiencia renal en fase terminal [ESRD, por sus siglas en inglés] sometidos a hemodiálisis) (ver secciones Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).
Atención especial a pacientes con insuficiencia renal moderada El blíster diario tiene dos partes separadas que contienen dos tabletas de nirmatrelvir y una tableta de ritonavir cada una, correspondiente a la administración diaria a la dosis estándar. Por lo tanto, se debe alertar a los pacientes con insuficiencia renal moderada de que sólo tienen que tomar una tableta de nirmatrelvir con una tableta de ritonavir cada 12 horas. |
Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis de PAXLOVID® en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B). No se recomienda PAXLOVID® en pacientes con insuficiencia hepática grave. PAXLOVID® no debe ser utilizado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) (ver las secciones Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).
Tratamiento concomitante con un régimen que contenga ritonavir o cobicistat: No es necesario ajustar la dosis de PAXLOVID®.
Los pacientes diagnosticados de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C (VHC) que estén recibiendo un régimen que contenga ritonavir o cobicistat deben continuar su tratamiento según lo indicado.
Población pediátrica: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de PAXLOVID® en pacientes menores de 18 años. No hay datos disponibles.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:
El tratamiento de la sobredosis con PAXLOVID® debe consistir en tratamientos de apoyo generales, incluida la vigilancia de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. No existe un antídoto específico para la sobredosis con PAXLOVID®.
PRESENTACIONES:
Caja con 5 blisters. Cada blister contiene el tratamiento para un día: 4 tabletas de 150 mg de Nirmatrelvir y 2 tabletas de 100 mg de Ritonavir e instructivo anexo.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a no más de 25 °C.
Conserve la caja bien cerrada.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva para profesionales de la salud. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo o lactancia. No se administre en menores de 18 años. Este medicamento debe ser prescrito y vigilado estrechamente por un médico. Prohibida la venta fraccionada del producto. Este medicamento contiene lactosa que puede producir reacciones de hipersensibilidad. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento. Medicamento de alto riesgo.
Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:
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