FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La jeringa prellenada contiene:
Pegfilgrastim 6 mg
Vehículo cbp 0.6 mL
Filgrastim de origen ADN recombinante expresado en Escherichia coli, conjugado con Polietilenglicol (PEG).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de neutropenia febril en pacientes adultos con tumores malignos tratados con quimioterapia citotóxica (con excepción de leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, factores estimuladores de colonias.

Código ATC: L03AA13.

Farmacodinamia: Pegfilgrastim es un medicamento biosimilar. El G-CSF humano es una glicoproteína que regula la producción y la liberación de neutrófilos funcionales de la médula ósea. La consecuencia predecible de la administración de pegfilgrastim es el incremento en la cuenta de glóbulos blancos (leucocitosis). No se han reportado eventos adversos que hayan sido directamente atribuibles a la leucocitosis. El incremento de glóbulos blancos es transitorio y es consistente con los efectos farmacodinámicos de pegfilgrastim.

La adición de un resto de polietilenglicol (PEG) a filgrastim (rHu-met-G-CSF, con una secuencia idéntica a la endógena, excepto por la adición de una metionina N-terminal necesaria para la expresión en E. coli) resultó en el desarrollo de pegfilgrastim. El pegfilgrastim se produce conjugando metoxi polietilenglicol (PEG) -propionaldehído (20 kDa) con el residuo de metionina N-terminal de G-CSF. Pegfilgrastim es una forma de filgrastim de acción prolongada. Pegfilgrastim y Filgrastim presentan el mismo mecanismo de acción, causando un aumento marcado de los neutrófilos en la sangre periférica en 24 horas, con elevaciones mínimas de los monocitos y/o linfocitos.

El estudio de fase I (Estudio 154-14) es un estudio cruzado, autorizado, de dosis única, cruzado, de 2 vías cruzado, PK/PD de dos niveles de dosis (3 mg/0.3 ml y 6 mg/0.6 mL) de filgrastim pegilado administrado por vía subcutánea y el producto de referencia aprobado por la UE en sujetos sanos; el estudio se realizó con 344 sujetos voluntarios sanos para demostrar las similitud de PK y PD de Filgrastim pegilado con el producto de referencia aprobado por la UE.

En el estudio 154-14, un tamaño de muestra de 172 sujetos por grupo de nivel de dosis alcanzó un estimado de 80% de potencia y un nivel de significancia de 2.5% para mostrar equivalencia entre Filgrastim pegilado y el producto de referencia aprobado por la UE, suponiendo un CV intra sujeto para AUEC0-t de CD34 + de 43% y relación de prueba referencia de 92%-108%, considerando abandono y/o retiros.

El intervalo de confianza de 90% para el radio geométrico promedio (GMR) de la transformación logarítmica de los parámetros PK de C máx, AUC0-t y AUC0-∞ de filgrastim estuvieron dentro del rango de aceptación del 80% a 125% para ambas dosis, la de 3 mg y 6 mg, demostrando biosimilaridad PK de Filgrastim Pegilado comparado con el producto de referencia aprobado por la UE.

El estudio de fase III (Estudio APO-Peg-03), multicéntrico, aleatorizado, de seguridad y equivalencia de eficacia, el estudio incluyó dos comparadores activos, el medicamento de referencia con licencia estadounidense y el autorizado por la UE, realizado en pacientes con cáncer de mama en estadio IIA, IIB o IIIA, que recibían TAC (docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida) quimioterapia contra el cáncer en un entorno adyuvante, se administró una única dosis subcutánea fija de 6 mg/0.6 mL el día 2 de cada ciclo de quimioterapia. Se demostró la similitud de eficacia para Pegfilgrastim y el producto de referencia, según la evaluación de la variable principal de eficacia, duración de la neutropenia grave (DSN), con el IC del 95% de la diferencia en el DSN medio dentro del margen de equivalencia predefinido de ± 0,5 días.

Farmacocinética: Tras una administración única subcutánea de pegfilgrastim, la concentración sérica máxima ocurre de 16 a 120 horas después de la administración y las concentraciones séricas de pegfilgrastim se mantienen durante el periodo de neutropenia posterior a la quimioterapia mielosupresora. La distribución de pegfilgrastim se limitó al compartimiento plasmático. La eliminación de pegfilgrastim no es lineal con respecto a la dosis, la depuración sérica de pegfilgrastim disminuye con el aumento de la dosis. Pegfilgrastim parece eliminarse principalmente por depuración mediada por los neutrófilos (> 99%), que se saturan a altas dosis. Consistente con un mecanismo de depuración autorregulado, la concentración sérica de pegfilgrastim disminuye rápidamente al comenzar la recuperación de los neutrófilos. Debido al mecanismo de depuración regulado por los neutrófilos, no se espera que la farmacocinética de pegfilgrastim se vea afectada en casos de insuficiencia renal o hepática.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes de la fórmula, menores de 18 años, embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se han realizado estudios clínicos con Pegfilgrastim en mujeres embarazadas. Pegfilgrastim solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial supera el riesgo para el feto. No se recomienda utilizar Pegfilgrastim en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia: Se desconoce si Pegfilgrastim se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, Pegfilgrastim no se recomienda para mujeres que están amamantando, sólo debe administrarse a una mujer lactante si el beneficio potencial supera el riesgo.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En los estudios clínicos realizados para Pegfilgrastim (APO-Peg), éste fue bien tolerado y el perfil de seguridad fue similar al producto de referencia.

El acontecimiento adverso relacionado con el fármaco del estudio notificado con más frecuencia fue el dolor óseo, cuya incidencia en los pacientes tratados con pegfilgrastim fue similar a la de los pacientes tratados con filgrastim. El dolor óseo se informó generalmente como leve a moderado, y se pudo controlar en la mayoría de los pacientes con analgesia no narcótica.

Reacciones en el lugar de la inyección: Las reacciones adversas en el lugar de la inyección se informaron principalmente debido a la administración del fármaco en la parte superior del brazo y no en otras ubicaciones del cuerpo. Las reacciones fueron predominantemente leves, se manifestaron como dolor y calor y se distribuyeron por igual entre los grupos de tratamiento. Se informaron seis tipos de eventos adversos probablemente relacionados, como dolor en el lugar de la inyección, reacción en el lugar de la inyección, hinchazón en el lugar de la inyección, calor en el lugar de la inyección, eritema en el lugar de la inyección y pirexia. La tasa de incidencia de todos estos eventos fue similar en los grupos de tratamiento.

Tabla de reacciones adversas: Los datos incluidos en la tabla siguiente describen las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos y durante las notificaciones espontáneas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

1 Ver sección “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas” abajo.

2 Se ha identificado esta reacción adversa durante la vigilancia poscomercialización, pero no se ha observado la misma en los ensayos clínicos controlados aleatorizados en adultos que avalaron la autorización de comercialización. Se ha estimado la categoría de frecuencia de acuerdo con un cálculo estadístico basado en 1576 pacientes que recibieron pegfilgrastim en nueve ensayos clínicos aleatorizados.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos procedentes de estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas mostraron los efectos farmacológicos esperados incluyendo los aumentos del recuento de leucocitos, hiperplasia mieloide en la médula ósea, hematopoyesis extramedular y aumento del tamaño del bazo.

No se observaron efectos adversos en las crías de ratas preñadas tratadas con pegfilgrastim por vía subcutánea, pero en los conejos pegfilgrastim ha demostrado causar toxicidad embrio­fetal (pérdida del embrión) a dosis acumuladas de aproximadamente 4 veces la dosis humana recomendada, que no fueron observados en conejos preñados expuestos a la dosis humana recomendada. En ensayos en ratas, se demostró que pegfilgrastim puede atravesar la placenta. Los ensayos en ratas indicaron que la capacidad reproductiva, fertilidad, ciclo estral, días entre el apareamiento y coito, y la supervivencia intrauterina no fueron afectados con pegfilgrastim por vía subcutánea. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios específicos de interacciones o metabolismo. La administración simultánea de Pegfilgrastim con fármacos quimioterápicos no ha sido evaluada en pacientes.

El aumento de la actividad hematopoyética de la médula ósea en respuesta a la terapia con factor de crecimiento se ha asociado con cambios transitorios positivos en las imágenes óseas. Esto debe tenerse en cuenta al interpretar los resultados de las imágenes óseas.

Litio: Los medicamentos como el litio que pueden potenciar la liberación de neutrófilos deben usarse con precaución, no se ha investigado específicamente su interacción, aunque no hay evidencia de que dicha interacción sea nociva, con estos pacientes se debe tener un control más frecuente de sus recuentos de neutrófilos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se recomienda el seguimiento con biometrías hemáticas completas durante la terapia con pegfilgrastim.

PRECAUCIONES GENERALES:

Trazabilidad: Con el fin de mejorar la trazabilidad de los factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSF) el nombre comercial del producto administrado debe estar claramente registrado en el expediente del paciente.

Esplenomegalia y ruptura esplénica: Los pacientes que reciben Pegfilgrastim y que informen dolor abdominal superior izquierdo y/o en la punta del hombro deben ser evaluados para detectar agrandamiento del bazo o ruptura esplénica.

Eventos pulmonares: Tras la administración de factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSFs), se han notificado reacciones adversas pulmonares, en particular neumonía intersticial. Los pacientes con historial reciente de infiltrados pulmonares o neumonía pueden presentar un mayor riesgo.

La aparición de síntomas respiratorios tales como tos, fiebre y disnea, en asociación con signos radiológicos de infiltración pulmonar y deterioro de la función pulmonar, junto con un aumento del recuento de neutrófilos pueden ser los síntomas preliminares del síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA). En estos casos, se deberá suspender la administración de pegfilgrastim, a discreción del médico, y administrar el tratamiento apropiado.

Síndrome de fuga capilar: Se ha informado síndrome de fuga capilar (CLS) después de la administración de pegfilgrastim o filgrastim. El CLS puede causar shock circulatorio y puede ser fatal, y se caracteriza por hipotensión, hipoalbuminemia, edema y hemoconcentración.

Los pacientes que desarrollen síntomas del síndrome de extravasación capilar deben ser monitoreados de cerca y recibir tratamiento, que puede incluir la necesidad de cuidados intensivos.

Aortitis: De acuerdo a la evidencia generada por el medicamento de referencia, se ha notificado aortitis después de la administración de filgrastim o pegfilgrastim en sujetos sanos y en pacientes con cáncer. Los síntomas experimentados incluían fiebre, dolor abdominal, malestar general, dolor de espalda y marcadores inflamatorios aumentados (p. ej. proteína C reactiva y recuento de glóbulos blancos). En la mayoría de los casos se diagnosticó aortitis mediante TAC y en general se resolvió después de la suspensión de filgrastim o pegfilgrastim.

Glomerulonefritis: Se ha notificado glomerulonefritis en pacientes que reciben pegfilgrastim y filgrastim. Generalmente, los eventos de glomerulonefritis se resolvieron después de la reducción de la dosis o la suspensión de pegfilgrastim y filgrastim. Se recomienda la monitorización del análisis de orina.

Leucocitosis: Se han observado recuentos de los glóbulos blancos iguales o superiores a 100 x 109/1 en menos del 1% de los pacientes tratados con pegfilgrastim. No se han notificado reacciones adversas directamente atribuibles a este grado de leucocitosis. Dichas elevaciones de los glóbulos blancos son pasajeras, normalmente ocurren de 24 a 48 horas después de la administración y son consistentes con los efectos farmacodinámicos de este medicamento. En consistencia con los efectos clínicos y del potencial para leucocitosis, se deben realizar recuentos de leucocitos a intervalos regulares durante el tratamiento. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con estos medicamentos, si el recuento de leucocitos supera los 50 x 109/1 tras el nadir esperado.

Efecto potencial sobre las células malignas: Los factores estimuladores de colonias de granulocitos pueden estimular el crecimiento de células mieloides in vitro y podrían observarse efectos similares en algunas células no mieloides in vitro. No se ha investigado la seguridad y eficacia de pegfilgrastim en pacientes con síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide crónica ni en pacientes con LMA secundaria; por lo tanto, no debe utilizarse en estos pacientes.

No se ha investigado la seguridad y la eficacia de pegfilgrastim en pacientes tratados con dosis altas de quimioterapia. No debe utilizarse este medicamento para aumentar las dosis de quimioterapia citotóxica por encima de las pautas posológicas establecidas.

Trombocitopenia y anemia: El tratamiento con pegfilgrastim solo no evita la trombocitopenia ni la anemia debidas al mantenimiento de las dosis completas de quimioterapia mielosupresora en el esquema prescrito. Se recomienda controlar regularmente las plaquetas y el hematocrito. Se debe tener especial cuidado cuando se administra en monoterapia o en combinación con medicamentos quimioterápicos que se conocen por causar trombocitopenia grave.

Crisis de células falciformes: Se han asociado crisis graves de células falciformes con el uso de Pegfilgrastim en pacientes con anemia drepanocítica o enfermedad de células falciformes. Sólo los médicos especialistas y con experiencia en el tratamiento de pacientes con anemia drepanocítica y enfermedad de células falciformes deben recetar Pegfilgrastim a dichos pacientes, y sólo después de una cuidadosa consideración de los posibles riesgos y beneficios.

Hipersensibilidad/Reacciones alérgicas: De acuerdo con la evidencia generada por el medicamento de referencia, se han notificado casos de hipersensibilidad que incluyen reacciones alérgicas graves y anafilaxia, erupción cutánea, urticaria y eritema/enrojecimiento que se producen en el tratamiento inicial o posterior tanto con pegfilgrastim como con filgrastim. Si se produce una reacción alérgica grave o una reacción anafiláctica, se debe administrar la terapia adecuada y se debe interrumpir el uso posterior de Pegfilgrastim.

No administre Pegfilgrastim a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a filgrastim o pegfilgrastim.

Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad. La tasa de generación de anticuerpos contra pegfilgrastim es generalmente baja. Como con todos los biológicos, se generan anticuerpos de unión; sin embargo, hasta el momento no se han asociado con una actividad neutralizante.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica (< 18 años): No se ha establecido la seguridad y eficacia de Pegfilgrastim en pacientes pediátricos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

El tratamiento con Pegfilgrastim debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en oncología y/o hematología.

Vía de administración: Subcutánea.

Dosis: Pegfilgrastim se administra en una dosis única de 6 mg (una sola jeringa prellenada), por cada ciclo de quimioterapia, administrado a partir de las 24 horas después del final de cada ciclo de quimioterapia citotóxica.

Instrucciones de uso y manipulación: Pegfilgrastim jeringa prellenada (6 mg) es de un solo uso.

Las inyecciones deben ser administradas en el muslo, abdomen o en la parte superior de los brazos.

Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. Pegfilgrastim no contiene conservadores. Antes de administrar, verificar que la solución es transparente y que no contiene partículas visibles. No agitar fuertemente Pegfilgrastim ya que se puede afectar su actividad. Dejar que la jeringa prellenada alcance la temperatura ambiente antes de administrar. Deséchese la jeringa prellenada después de su uso.

Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Pegfilgrastim en niños y adolescentes.

Pacientes con insuficiencia renal: No se recomienda modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluidos aquellos con enfermedad renal terminal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han administrado por vía subcutánea dosis unicas de 300 μg/kg a un número limitado de voluntarios sanos y a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico sin reacciones adversas graves. Las reacciones adversas fueron similares a aquellas que se observaron en los pacientes que recibieron dosis menores de pegfilgrastim.

PRESENTACIÓN:

Caja de cartón con una jeringa prellenada con 0.6 mL (6 mg/0.6 mL) e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese la caja bien cerrada.

Consérvese entre 2°C y 8°C.

No congelar.

No se agite fuertemente.

Protéjase de la luz.

Pegfilgrastim se puede dejar a temperatura ambiente (que no supere los 25°) durante un periodo máximo de hasta 72 horas.

Todo el Pegfilgrastim que haya permanecido a temperatura ambiente durante más de 72 horas, se debe desechar.

Conservar el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

No se use durante el embarazo y lactancia, ni en menores de 18 años.

Medicamento de alto riesgo. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. Sólo debe usarse bajo la supervisión adecuada del especialista.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@accordfarma.com.mx

Titular del Registro:

Intas Pharmaceuticals Limited

Plot No. 457& 458, Vill.: Matoda,

Bavla Road and Plot No. 191/218p,

Vill.: Chacharwadi, Tal.: Sanand, Dist:

Ahmedabad, Gujarat, India.

Representante legal:

ACCORD FARMA, S.A. de C.V.

Jaime Balmes No 11,

Torre D, Int. 300, Los Morales, C.P. 11510,

Miguel Hidalgo, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 238M2021, SSA IV

®Marca Registrada