FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Mesalazina 500 mg, 1 g
Excipiente cbp 1 Tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Colitis ulcerativa de leve a moderada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antiinflamatorios intestinales (A07 EC02).

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: Se ha establecido que la mesalazina es el componente activo de la sulfasalazina que se utiliza para el tratamiento de la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn.

Basado en los resultados clínicos, el valor terapéutico de la mesalazina después de la administración oral parece deberse a un efecto local sobre el tejido intestinal inflamado más que a un efecto sistémico.

Hay información que sugiere que la severidad de la inflamación colónica en pacientes con colitis ulcerativa tratados con Mesalazina es inversamente correlacionada con las concentraciones de Mesalazina en mucosa.

En los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal se observa aumento de la migración de leucocitos, producción anormal de citoquinas, aumento de la producción de metabolitos del ácido araquidónico, particularmente leucotrienos B4 y un aumento de la formación de radicales libres en el tejido intestinal inflamado. El mecanismo de acción de la mesalazina no se comprende completamente, aunque se piensa que se encuentran implicados mecanismos tales como la activación de la forma ℽ de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR -ℽ) y la inhibición del factor-kappa nuclear B (NF-κB) en la mucosa intestinal.

Los efectos farmacológicos de la mesalazina, tanto in vitro como in vivo, inhiben la quimiotaxis de los leucocitos, disminuyen la producción de citoquinas y leucotrienos, y eliminan los radicales libres. No se sabe actualmente cuál de estos mecanismos tiene un papel predominante en la eficacia clínica de la mesalazina.

El riesgo de cáncer colorrectal (CCR) se encuentra ligeramente incrementado en la colitis ulcerativa.

Los efectos observados en modelos experimentales y en biopsias de pacientes tratados con mesalazina, apoyan el rol de la mesalazina en la prevención del cáncer colorrectal (CCR) asociado a la colitis, con disminución regulada de ambas rutas de desarrollo involucradas en el cáncer colorrectal asociado a colitis, inflamatorio dependiente y no inflamatorio dependiente.

Sin embargo, los datos provenientes de meta-análisis, incluyendo tanto población de referencia como de no referencia, generaron información clínica inconsistente respecto al beneficio de mesalazina en el riesgo de carcinogénesis asociada a la colitis ulcerativa.

Propiedades farmacocinéticas:

Características generales del principio activo:

Disposición y disponibilidad local: La actividad terapéutica de mesalazina depende principalmente del contacto local del fármaco con el área afectada de la mucosa intestinal.

PENTASA Tabletas® son microgránulos de mesalazina cubiertos con etilcelulosa. Cuando PENTASA se administra en forma de tabletas, se libera el granulado tras su desintegración y los microgránulos alcanzan el duodeno una hora después, independiente de la ingestión concomitante de alimentos. La Mesalazina es continuamente liberada por los microgránulos a través del tracto gastrointestinal a cualquier condición de pH gastrointestinal.

Absorción: La biodisponibilidad de PENTASA después de la administración oral puede ser estimada en aproximadamente 30%, basado en datos urinarios recopilados en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan de 1 a 6 horas después de la dosis. Bajo el régimen de dosificación de mesalazina de una vez al día (1 × 4 g/d) y el régimen dos veces al día (2 × 2 g/d) los resultados de la exposición sistémica comparable (ABC) de más de 24 horas indican una liberación continua de la mesalazina durante el periodo de tratamiento. Se alcanza el estado de equilibrio después de un periodo de tratamiento de 5 días tras la administración oral.

El tránsito y la liberación de la mesalazina luego de la administración oral son independientes de la ingesta simultánea de alimentos, mientras que la absorción sistémica puede incrementar.

Metabolismo: La mesalazina se metaboliza tanto en forma presistémica por la mucosa intestinal y sistémica en el hígado, para formar el metabolito N-acetil-mesalazina (acetil-mesalazina). Las bacterias del colon también producen un cierto grado de acetilación. Ésta parece ser independiente del fenotipo acetilador del paciente.

La relación acetil-mesalazina y mesalazina en el plasma después de la administración oral varía entre 3.5 y 1.3 después de la administración de dosis diarias de 3 x 500 mg y 3 x 2 g, respectivamente, lo que implica que la acetilación es dosis dependiente y puede estar sujeta a saturación.

Distribución: La unión de la mesalazina a las proteínas es de aproximadamente un 50% y la de la acetil-mesalazina de un 80%.

Eliminación: Debido a la liberación continua de la mesalazina contenida en PENTASA® en el tracto gastrointestinal, es imposible determinar la vida media de eliminación después de la administración oral. Sin embargo, una vez que la formulación no se encuentra en el tracto gastrointestinal, la eliminación continuará tras la vida media plasmática de mesalazina oral o intravenosa, la cual es de aproximadamente 40 minutos y de 70 minutos aproximadamente para acetil-mesalazina.

Características en los pacientes: Cambios fisiopatológicos tales como diarrea e incremento en la acidez intestinal observados durante la enfermedad inflamatoria intestinal activa tiene solamente un impacto menor sobre la liberación de mesalazina a la mucosa intestinal después de la administración oral. Se ha observado una excreción urinaria de 20-25% de la dosis diaria en pacientes con tránsito intestinal acelerado, del mismo modo un incremento en la excreción fecal.

Información de seguridad preclínica: Se han observado efectos renales tóxicos en todas las especies investigadas. Las dosis en ratas y monos y las concentraciones en plasma clasificadas como Nivel sin Efectos Adversos Observables exceden aquellas usadas en humanos por un factor de 2 a 7.2.

No se ha observado toxicidad significativa asociada con el tracto gastrointestinal, hígado o sistema hematopoyético en animales.

La Mesalazina no representa un riesgo al medio ambiente a las dosis prescritas para su uso en pacientes.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier otro componente del producto o a los salicilatos. Insuficiencia hepática o renal severa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: PENTASA® debe emplearse con precaución durante el embarazo y la lactancia y únicamente si de acuerdo con la opinión del médico, los beneficios potenciales superan los riesgos posibles. La misma condición por sí misma (Enfermedad Inflamatoria Intestinal) puede incrementar riesgos para el resultado del embarazo.

Embarazo: Se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera placentaria, y su concentración en el plasma del cordón umbilical es menor que la concentración en plasma materno. El metabolito de acetil-mesalazina se encuentra en una concentración similar en cordón umbilical y plasma materno. Los estudios de administración oral de mesalazina en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos durante el embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, parto o desarrollo postnatal. No hay estudios adecuados y controlados del uso de PENTASA en mujeres embarazadas. La publicación limitada de datos sobre mesalazina en humanos no muestra incremento en la tasa de malformaciones congénitas. Algunos datos muestran un aumento de la tasa de parto prematuro, muerte fetal y bajo peso al nacer; sin embargo, estos resultados adversos del embarazo también están asociados con la enfermedad inflamatoria intestinal activa.

Se han reportado trastornos sanguíneos (pancitopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres que fueron tratadas con PENTASA.

En un solo caso después de su uso a largo plazo con una dosis alta de mesalazina (2-4 g, por vía oral) durante el embarazo, se registró fallo renal en un neonato.

Lactancia: La mesalazina se secreta en la leche materna. La concentración de mesalazina en leche materna es menor que en la sangre de la madre, mientras que el metabolito -acetil-mesalazina- aparece en concentración similar o mayor. Existe experiencia limitada del uso de mesalazina oral en mujeres lactantes. Se han llevado a cabo estudios no-controlados con PENTASA durante la lactancia materna. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad tales como diarrea en el lactante. Si el niño tiene diarrea, la lactancia debe interrumpirse.

Fertilidad: No se han observado efectos sobre la fertilidad masculina o femenina durante los estudios en animales.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia en estudios clínicos fueron diarrea, náusea, dolor abdominal, cefalea, vómito y erupción cutánea.

Ocasionalmente pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad y fiebre.

Frecuencia de efectos adversos basada en los estudios clínicos y los informes de Farmacovigilancia

* Se desconoce el mecanismo de las miocarditis, pericarditis, pancreatitis, nefritis y hepatitis provocadas por la mesalazina, pero puede ser de origen alérgico.

Es importante hacer notar que varios de estos trastornos también pueden atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestinal en sí.

Es importante el reporte de sospecha de reacciones adversas tras la autorización del medicamento, éste permite continuar la evaluación de riesgo/beneficio del medicamento. Los profesionales de la salud están obligados a reportar cualquier sospecha de reacción adversa al Centro Nacional de Farmacovigilancia al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los ensayos in vitro y los estudios in vivo no mostraron evidencia de efectos mutagénicos ni clastogénicos. En los estudios para evaluar el potencial carcinogénico realizados en ratas y ratones, no se encontró evidencia alguna de incremento en la incidencia de tumores relacionados con el fármaco.

Los estudios con mesalazina vía oral en animales no demostraron efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la fertilidad, el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, parto o desarrollo postnatal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La terapia combinada de PENTASA y azatioprina o 6-mercaptopurina o tioguanina ha mostrado en diversos estudios una frecuencia mayor de efectos mielosupresores, y parece existir una interacción, sin embargo, el mecanismo de la interacción no está completamente establecido. El monitoreo regular de células blancas en sangre y el régimen de dosificación de tiopurinas debe ajustarse en consecuencia.

Existe también evidencia de que la mesalazina puede disminuir el efecto anticoagulante de la warfarina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha observado alteración en parámetros de amilasas, enzimas hepáticas y bilirrubinas.

PRECAUCIONES GENERALES: La mayoría de los pacientes intolerantes o hipersensibles a la sulfasalazina pueden usar PENTASA® sin riesgo de presentar reacciones similares. Sin embargo, se recomienda tomar precauciones al tratar a pacientes alérgicos a la sulfasalazina (debido al riesgo de alergia a los salicilatos). En caso de reacciones de intolerancia aguda tal como calambres abdominales, dolor abdominal agudo, fiebre, dolor de cabeza y erupción cutánea, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

Se aconseja tener precaución en los pacientes con disfunción hepática. Los valores de ALAT y ASAT deben monitorearse antes y durante el tratamiento a discreción del médico tratante.

No se recomienda el medicamento para pacientes con insuficiencia renal. La función renal debe vigilarse regularmente (por ejemplo, creatinina sérica), en particular durante la fase inicial del tratamiento. Se deberán efectuar análisis de orina antes y durante la fase inicial del tratamiento a discreción del médico tratante. En pacientes que presenten disfunción renal durante el tratamiento, deberá sospecharse nefrotoxicidad provocada por la mesalazina. Con el uso concomitante de otros agentes nefrotóxicos debería incrementarse el monitoreo de la función renal.

Los pacientes con enfermedad pulmonar, en particular, asma, deberían ser cuidadosamente monitoreados durante el curso del tratamiento.

Raramente se han reportado reacciones de hipersensibilidad cardiaca inducidas por la mesalazina (miocarditis y pericarditis). Se ha señalado muy raramente discrasias sanguíneas graves con la mesalazina. Se recomienda realizar hemograma diferencial antes y durante el tratamiento a criterio del médico tratante. Como se indica en la sección "Interacciones medicamentosas y de otro género", el tratamiento concomitante con mesalazina puede incrementar el riesgo de discracia sanguínea en pacientes que están recibiendo azatioprina ó 6-mercaptopurina o tioguanina. Si se sospecha u observa una reacción adversa de este tipo, debe suspenderse el tratamiento.

A manera de guía, se recomiendan pruebas de seguimiento 14 días después de haber comenzado con el tratamiento, luego, unas dos a tres pruebas más en intervalos de 4 semanas. Si los hallazgos son normales, las pruebas de seguimiento deberán efectuarse cada tres meses. Si se presentaran síntomas adicionales, estas pruebas deberán realizarse de forma inmediata.

Efectos en la habilidad de usar y manejar maquinaria: Es poco probable que el tratamiento con PENTASA afecte la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Tabletas de liberación prolongada 500 mg y 1 g:

Vía de administración: Oral.

Adultos:

Tratamiento de la enfermedad activa:

Adultos: Dosis individual, hasta 4 g diarios en una dosis única o en dosis divididas.

Tratamiento de mantenimiento:

Adultos: Dosis recomendada 2 g una vez al día. Puede tomarse también en dosis divididas.

Población pediátrica: Existe sólo documentación limitada sobre el efecto en niños (edad entre 6-18 años).

Tratamiento de la enfermedad activa:

Niños de 6 años en adelante: Determinar de forma individual, comenzando con 30-50 mg/kg de peso diarios en dosis divididas.

Dosis máxima: 75 mg/kg/día en dosis divididas. El total de la dosis no debe exceder los 4 g diarios (dosis máxima en adultos).

Tratamiento de mantenimiento:

Niños de 6 años en adelante: Dosis individual, comenzando con 15-30 mg/kg de peso diarios en dosis divididas. La dosis total no debe exceder los 2 g/día (dosis recomendada en adultos).

Se recomienda en general que la mitad de la dosis en adultos se administre a niños de peso corporal de hasta 40 Kg y la dosis normal en adultos para aquellos por encima de los 40 kg.

Método de Administración: PENTASA Tabletas no debe masticarse. Para facilitar la deglución, las tabletas deben dispersarse en 50 mL de agua fría. Agitar y beber inmediatamente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Experiencia con sobredosis agudas en animales: Una dosis oral única de mesalazina de hasta 5 g/kg en cerdos y una dosis intravenosa única de 920 mg/kg en ratas no fueron mortales.

Experiencia en seres humanos: Existe experiencia limitada de sobredosis con PENTASA sin indicar toxicidad renal o hepática. PENTASA es un amino salicilato, síntomas de toxicidad por salicilato pueden ocurrir. Los síntomas de salicilato por sobredosis son bien descritos en la literatura.

No existe antídoto específico y el tratamiento es sintomático y de soporte. Existen reportes de pacientes que han tomado dosis diarias de 8 g por un mes sin ningún evento adverso.

Tratamiento de las sobredosis en el ser humano: Tratamiento sintomático en el hospital. Vigilancia estricta de la función renal.

PRESENTACIONES:

Caja con 30, 40, 50, 60 y 100 tabletas de liberación prolongada de 500 mg.

Caja con 30, 60 y 90 tabletas de liberación prolongada de 1 g.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese en su empaque original. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No masticar. No se deje al alcance de los niños. No se use en menores de 6 años de edad. No use durante el embarazo y la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

safety.mailbox.mexico@ferring.com o al tel. 018006241414.

PENTASA Tabletas 500 mg

Hecho en Suiza por:

Ferring International Center SA

Chemin de la Vergognausaz 50,

1162 St-Prex, Suiza.

Distribuido en México por:

FERRING, S.A. de C.V.

Av. Nemesio Diez Riega, Mz. 2, Lote 15, No. 15,

Parque Industrial Cerrillo II,

C.P. 52000, Lerma, México, México.

PENTASA Tabletas 1 g

Hecho en Alemania por:

Pharbil Pharma GmbH

Reichenberger Str. 43, 33605

Bielefeld, Alemania

Acondicionado por:

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Wittland 11, 24109 Kiel, Alemania

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Reg. Núm. 063M98, SSA IV

163300CI200227