FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Consideración de uso: Para inhalación
Cada mL contiene:
Metoxiflurano 99.9%
Excipiente cbp

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: PENTHROMAX® (metoxiflurano) está indicado en mayores de 12 años de edad, para el tratamiento del dolor agudo, moderado o severo, debido a traumatismos, en pacientes en estado consciente capaces de recibir el medicamento por inhalación (ver Dosis y vía de administración) y en pacientes que serán sometidos a procedimientos quirúrgicos que requieran del control del dolor (como el caso de cambios de apósitos en pacientes quemados) y que sean capaces de recibir el medicamento por inhalación.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Características generales: Metoxiflurano pertenece al grupo de los agentes anestésicos volátiles fluorados. Es un líquido volátil formulado para la vaporización y administración por inhalación. Metoxiflurano es estable y no se descompone en contacto con cal sodada.

El valor del metoxiflurano proporciona analgesia cuando se inhala en concentraciones bajas. Después de la administración de metoxiflurano, puede ocurrir somnolencia. Durante la administración de metoxiflurano, el ritmo cardiaco suele ser regular. El miocardio es mínimamente sensibilizado a la adrenalina por el metoxiflurano. En planos leves de anestesia puede ocurrir algún decremento en la presión arterial. Esto se puede acompañar por bradicardia. La hipotensión señalada es secundaria a la reducción de la fuerza contráctil cardiaca y gasto cardiaco disminuido.

Farmacología: La biotransformación del metoxiflurano se da en un 50-70% de la dosis absorbida y se metaboliza como fluoruro libre, ácido oxálico, ácido difluorometoxiacético y ácido dicloroacético. Tanto el fluoruro libre como el ácido oxálico pueden causar daño renal en grandes dosis, sin embargo la nefrotoxicidad relacionada con la dosis observada con dosis clínicas parece estar relacionada con una combinación de fluoruro libre y ácido dicloroacético. Metoxiflurano es más susceptible al metabolismo que otros éteres etílicos de metilo halogenado y tiene mayor propensión a difundirse en los tejidos grasos. Por lo tanto el metoxiflurano se libera lentamente de este compartimento y se convierte en disponible para la biotransformación durante varios días.

Aproximadamente el 20% de la captación de metoxiflurano se recupera en el aire exhalado, mientras que la excreción urinaria de flúor orgánico, fluoruro y cuentas de ácido oxálico se estima en 30% de la captación de metoxiflurano. Los estudios han demostrado que los niveles máximos de fluoruro en sangre se obtuvieron antes en los obesos que en los no obesos y en los ancianos. La analgesia con el uso de PENTHROMAX® se alcanza normalmente después de 6 a 10 inhalaciones y un frasco de 3 mL de PENTHROMAX® provee aproximadamente de 20 a 25 minutos de analgesia cuando se inhala de manera continua. El metoxiflurano reduce la inmunoreactividad de la sustancia P- y de una β-endorfina en regiones cerebrales selectivas, lo que puede contribuir a sus propiedades analgésicas, adicionalmente metoxiflurano estimula el eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal (HHA).

Un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo se llevó a cabo para evaluar la eficacia y seguridad de PENTHROMAX® para el tratamiento en pacientes con edad de 12 años que se presentaron en el servicio de urgencias con dolor de trauma agudo. Los pacientes tenían acceso a dos inhaladores de PENTHROMAX® con 3 mL de metoxiflurano o dos Inhaladores de PENTHROMAX® con 5 mL de placebo para ser auto-administrados según se requiera. Se analizaron los cambios de intensidad del dolor en la Escala Visual Análoga (EVA) desde el inicio hasta los 5, 10, 15 y 20 minutos después del inicio de la inhalación del fármaco del estudio. El tipo de lesiones se presentó con dolor de trauma como consecuencia de herida física o incluso fracturas, laceraciones, luxaciones, lesiones debido a cuerpos extraños, quemaduras y quemaduras químicas, derrame, esguinces, trombosis venosa profunda, desgarre del ligamento colateral, tensión muscular, lesión de ligamentos, lesiones de tejidos blandos, lesiones de menisco, la inflamación de los tejidos blandos, contusión y abrasiones, amputaciones, dolor muscular, trastorno relacionado con el latigazo cervical, lesión de la articulación, desgarre isquiotibial, fractura clínica de la cabeza del radio, fractura de clavícula mayor, gota, lesión en la rodilla y lesión por aplastamiento. Los resultados muestran que la administración de metoxiflurano (n = 149) a través del Inhalador PENTHROMAX® provocó una mayor reducción en las puntuaciones de intensidad del dolor VAS en comparación con el grupo placebo (n = 149) -30.2 vs -15.2 respectivamente; efecto global del tratamiento de -15.1 (p <0.001). La mediana de tiempo hasta el primer alivio del dolor para el grupo con metoxiflurano fue de 4 minutos (IC del 95%: 2.0-5.0) en comparación con los 10 minutos en el grupo placebo (IC del 95%: 5.0-12.0) (p <0.0001). El mayor efecto de tratamiento se observó a los 15 minutos.

En otro estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se les administró a los sujetos PENTHROMAX® o placebo (una dosis máxima de 3 mL de cada uno). Se incluyeron adultos de ≥ 18 años que requirieron analgesia asociada con un procedimiento de biopsia de médula ósea prevista (BMB). La intensidad del dolor se midió utilizando una escala de calificación numérica de 11 puntos (NRS) evaluada por sujetos durante la aspiración, durante la biopsia central y al final de la BMB. Los pacientes en el grupo de metoxiflurano (n = 49) tenían una puntuación de dolor menor en comparación con el grupo con placebo (n = 48), con una diferencia media en la reducción del dolor de 1.64 (p <0.001). No se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa para todos los demás signos vitales (frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, presión arterial y temperatura), bioquímica y pruebas de hematología.

La administración de dosis baja de metoxiflurano utilizada para la analgesia tiene un bajo potencial de ocasionar algún efecto perjudicial sobre los parámetros cardiovasculares o respiratorios. Los cambios iniciales en los signos vitales son consistentes con la reducción del dolor y el sufrimiento. Se espera que la frecuencia del pulso elevada, presión arterial sistólica o la frecuencia respiratoria observados generalmente en pacientes con dolor y sufrimiento disminuyeran y se estabilizaran con el inicio de la analgesia.

PENTHROMAX® contiene Butilhidroxitolueno (0.01% p/p) como antioxidante para garantizar la estabilidad en reposo. La concentración de vapor de metoxiflurano está limitada por su presión de vapor a temperatura ambiente hasta un máximo de aproximadamente 3.5% a 23ºC. En la práctica, esta concentración no se alcanza debido al efecto de enfriamiento de vaporización. El metoxiflurano no es inflamable, excepto en las concentraciones de vapor muy superiores a las recomendadas para su uso.

CONTRAINDICACIONES: Su uso como agente anestésico está contraindicado. Se ha reportado que el uso concomitante de tetraciclina y metoxiflurano en concentraciones para la anestesia puede causar toxicidad renal fatal, por lo que su uso está contraindicado en estas condiciones.

El uso de metoxiflurano está contraindicado en pacientes con:

Insuficiencia renal clínicamente significativa.

Hipersensibilidad a anestésicos fluorados o cualquier otro componente de la fórmula.

Inestabilidad cardiovascular clínicamente evidente. Depresión respiratoria clínicamente evidente.

Lesión cráneo-encefálica o pérdida de conocimiento.

Historia de reacciones adversas al metoxiflurano ya sea del paciente o sus familiares.

Hipertermia maligna conocida o genéticamente susceptible.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso en embarazo: Todos los anestésicos generales, pueden cruzar la barrera placentaria por lo que tienen el potencial de producir depresión del sistema nervioso central y provocar depresión respiratoria en el recién nacido.

Metoxiflurano atraviesa la placenta pero no se demostraron propiedades embriotóxicas o teratogénicas en ratones o ratas. Metoxiflurano causó desarrollo fetal retardado (disminución en el peso corporal fetal y disminución de la osificación) en dichas especies. Metoxiflurano no está destinado para uso diario y el riesgo de desarrollo fetal retardado es, por lo tanto, considerado bajo. No obstante, debe ser proporcionado durante el embarazo únicamente si el beneficio se considera que clínicamente supera significativamente el riesgo.

En la práctica habitual, la dosis recomendada de metoxiflurano (ver Dosis y Vía de administración) parece tener poco efecto sobre el producto, sin embargo, en un producto comprometido, se debe establecer una cuidadosa vigilancia ante la posible depresión potencial. Para el caso de mujeres embarazadas que hayan recibido analgesia con PENTHROMAX® se debe tener precaución, en caso de utilizar anestesia obstétrica con otros fármacos, debido a las posibles interacciones con PENTHROMAX®.

Es aconsejable no administrar metoxiflurano a pacientes con toxemia del embarazo debido a la posibilidad de insuficiencia renal existente.

Los recién nacidos de madres que utilizaron analgesia con metoxiflurano para el nacimiento tuvieron un pequeño aumento del nivel de ácido úrico en suero que no requirió intervención posterior.

Uso en lactancia: Se debe tener precaución cuando se administra metoxiflurano a una madre lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se ha asociado nefrotoxicidad seria relacionada con la dosis de metoxiflurano cuando éste es usado en altas dosis en periodos prolongados durante su uso en anestesia general. Por lo tanto, metoxiflurano no es recomendado para anestesia. Consulte en la sección de "Precauciones generales" la información de enfermedad renal. Por todo ello, no exceda la dosis máxima recomendada para PENTHROMAX®.

La mayoría de las reacciones medicamentosas adversas fueron relacionadas con el SNC y fueron tales como mareo y somnolencia(≥ 1/100 pero < 1/10), éstas fueron generalmente reversibles.

La siguiente tabla muestra las reacciones medicamentosas adversas observadas para PENTHROMAX® en los estudios clínicos de analgesia, clasificadas de acuerdo con la frecuencia (muy común ≥ 1/10; común ≥ 1/100 a < 1/10; poco común ≥ 1/1000 a < 1/100).

Tabla 1. Relación de reacciones secundarias

^ Otros eventos relacionados con el uso de metoxiflurano en analgesia encontrados en la experiencia posterior a la comercialización y en la literatura científica.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Genotoxicidad: No hay evidencia de genotoxicidad cuando metoxiflurano fue probado en la prueba de Ames, ensayo de micro núcleos y prueba de intercambio de cromátida hermana. En estudios in vitro en varios tipos de células de mamíferos (fibroblastos de pulmón de hámster chino, línea celular linfoide humana JC, ratón cactus [Peromyscus eremicus] las líneas celulares de fibroblastos) no mostraron evidencia de rotura o reordenamientos de cromosomas. La exposición crónica a metoxiflurano (0.4% una hora por día hasta por 30 semanas) resultó en presencia de núcleos de aneuploidía en el hígado, los riñones y los pulmones de ratones que era reversible cuando se detuvo el tratamiento.

Carcinogenicidad: Dos estudios en ratones que evaluaron el impacto de metoxiflurano en la incidencia de tumores no sugirieron propiedades cancerígenas. En un estudio, los ratones de 10 semanas de edad fueron expuestos en el útero a metoxiflurano en oxígeno o en el aire a 0.125% durante 2 h/día con intervalos de 2 a 3 días. En otro estudio, los ratones de 4 semanas de edad fueron expuestos a 0.4% (1 h/día) de metoxiflurano para un máximo de 30 semanas.

Efectos en la fertilidad: El estudio sobre la morfología de los espermatozoides mostró que la exposición de los ratones a 0.01% o 0.1% de metoxiflurano durante 4 h/día durante 5 días consecutivos no afectó el porcentaje de células espermáticas anormales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Algunos medicamentos y PENTHROMAX® pueden interferir entre sí. Es necesario antes de la administración de PENTHROMAX® establecer si el paciente está bajo tratamiento con otros medicamentos para evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios de la administración de PENTHROMAX®. Éstos incluyen:

• Tetraciclina.

• Gentamicina.

• Colistina.

• Polimixina B.

• Cefaloridina.

• Amfotericina B.

• Barbitúricos.

• Adrenalina/noradrenalina.

• Bloqueadores beta.

• Depresores del Sistema Nervioso Central como los opioides.

Existe la posibilidad de que metoxiflurano pueda aumentar los efectos adversos renales de otros fármacos, como ciertos antibióticos de potencial nefrotóxico conocido como la gentamicina, kanamicina, colistina, polimixina B, cefaloridina y anfotericina B.

El metabolismo de metoxiflurano es mediado por las enzimas del citocromo P 450 particularmente CYP 2E1, CYP 2B6 y en cierta medida CYP 2A6. Es posible que los inductores de enzimas (como alcohol o isoniacida para CYP 2E1 y fenobarbital o rifampicina para CYP 2A6 y carbamazepina, efavirenz, rifampicina o nevirapina para CYP 2B6) que aumentan el índice del metabolismo de metoxiflurano puedan aumentar su posible toxicidad y se deben evitar concomitantemente con metoxiflurano.

Posterior a la aplicación analgésica de PENTHROMAX® la dosis subsecuente de narcóticos se puede reducir.

Las interacciones pueden ocurrir con β-bloqueadores con un riesgo aumentado de hipotensión.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se conoce que metoxiflurano interfiera con alguna prueba de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Enfermedad renal: Metoxiflurano se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad renal. La toxicidad renal, que está relacionada con la dosis total (tiempo y concentración) y la exposición frecuente, se cree que está asociada con iones inorgánicos de flúor, producto metabólico liberado en el túbulo distal que puede causar insuficiencia renal poliúrica u oligúrica y oxaluria siendo la característica prominente. La toxicidad reportada anteriormente, cuando el metoxiflurano se usó como un agente anestésico se estableció que se produjo por alcanzar niveles séricos superiores a 40 μmol/L. Cuando se administra como analgésico a una dosis única de 3 mL, los niveles séricos no exceden los 10 μmol/L. A pesar de este margen de seguridad se recomienda administrar la dosis eficaz más baja de metoxiflurano, especialmente en pacientes de edad avanzada o con sobrepeso.

No se recomienda el uso diario de metoxiflurano debido a su potencial de nefrotoxicidad. La nefrotoxicidad es mayor con metoxiflurano que con otros anestésicos halogenados debido a que su metabolismo es más lento lo que podría ocasionar que si se usa durante varios días aumente la producción de iones de fluoruro y el metabolismo en otras sustancias potencialmente nefrotóxicas.

Debido a que PENTHROMAX® es recomendado exclusivamente para el manejo y control del dolor agudo de moderado a severo, la exposición repetida o crónica es improbable. La administración máxima recomendada es de dos frascos de PENTHROMAX® por día (6 mL) y no más de cinco frascos de PENTHROMAX® (15 mL) durante una semana.

Enfermedad hepática: Es aconsejable no administrar metoxiflurano a pacientes que hayan mostrado signos de daño hepático (raramente se registraron reportes de disfunción hepática, ictericia y necrosis hepática fatal) especialmente después de un uso previo de metoxiflurano o anestesia con halotano.

En pacientes bajo tratamiento con fármacos que interfieren con las enzimas hepáticas CYP 2B6, CYP 2E1 y CYP 2A6 (por ejemplo barbitúricos) el metabolismo de metoxiflurano puede incrementarse, aumentando el riesgo de nefrotoxicidad.

Debido a la posible reducción en la presión sanguínea, PENTHROMAX® se debe utilizar con precaución en pacientes con inestabilidad hemodinámica o cardiovascular clínicamente significativas. Igualmente la adrenalina intravenosa o noradrenalina se deben utilizar con precaución durante la administración de PENTHROMAX®.

Debido al riesgo de nefrotoxicidad, no se recomienda el uso de metoxiflurano como anestésico.

Deberá utilizarse con precaución en pacientes de edad avanzada debido a la posible reducción de la presión arterial y la frecuencia cardiaca.

Los profesionales de la salud que podrían estar expuestos regularmente a pacientes que usen PENTHROMAX® deben estar alerta de los lineamientos de uso de los agentes inhalados. Deberán considerar el uso de métodos para reducir la exposición ocupacional de metoxiflurano como sería la utilización de la cámara con carbón activado.

Ha habido informes de reacciones no graves y transitorias como mareo, cefalea, náusea o malestar e informes de reacciones de hipersensibilidad al metoxiflurano u otros ingredientes en profesionales de la salud expuestos a PENTHROMAX®. Las mediciones de los niveles de exposición al metoxiflurano en el personal del hospital mostraron niveles significativamente más bajos que los asociados con la nefrotoxicidad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La vía de administración de PENTHROMAX® es únicamente oral por inhalación mediante el uso del dispositivo incluido.

Dosis: Un frasco de 3 mL de PENTHROMAX® hasta lograr la analgesia, normalmente ésta ocurre de entre 6 a 10 inhalaciones. Se puede continuar con la inhalación de PENTHROMAX® de manera intermitente de acuerdo a las instrucciones del médico.

Si se requiere un segundo frasco, se deberá utilizar con otro inhalador (2 frascos máximo por día). Se debe realizar en un área bien ventilada para reducir la exposición ambiental al vapor de metoxiflurano.

Para maximizar la seguridad, se debe utilizar la dosis más baja efectiva de PENTHROMAX® para proporcionar analgesia, particularmente en niños mayores de 12 años, adultos mayores y personas con sobrepeso. La dosis total de una semana no debe exceder los 5 frascos (15 mL). La administración por días consecutivos no es recomendada.

La dosis acumulativa para pacientes que reciben dosis intermitentes de PENTHROMAX® para procedimientos dolorosos (tal como cambio de apósitos) se debe monitorear cuidadosamente para asegurar que no se excede la dosis recomendada de metoxiflurano.

Metoxiflurano puede causar insuficiencia renal si se excede la dosis recomendada. La insuficiencia renal asociada con metoxiflurano generalmente es reversible.

El uso de la cámara de carbón activado es optativo y dependerá de las condiciones de administración ya que permite reducir la exposición del personal de salud a los vapores exhalados por el paciente y con ello evitar el contacto innecesario con el metoxiflurano, que a pesar de que a las dosis utilizadas para alcanzar la analgesia es bien tolerado, no es recomendable la exposición repetida a PENTHROMAX® por parte del personal de salud.

Administración: Léase instructivo anexo.

Deséchese inmediatamente después de su uso.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sintomatología de una sobredosificación de PENTHROMAX® está determinada por el efecto anestésico ya que a dosis más altas de las que se usan para obtener el efecto analgésico se inicia el proceso de anestesia. La presentación de PENTHROMAX® en inhalador reduce la posibilidad de una sobredosificación; de ocurrir ésta, las manifestaciones incluirían aquellos efectos adversos que se presentan en dosis anestésicas (ver Reacciones secundarias y adversas).

En caso de una sobredosificación con metoxiflurano se deberán vigilar los signos de somnolencia, incluyendo pérdida de conocimiento, palidez y relajación muscular. El uso de PENTHROMAX® debe ser descontinuado y se deben establecer las medidas de control sintomático correspondientes.

En caso de que con una sobredosis ocurra una excesiva producción de orina, que condicione la pérdida de líquidos y electrólitos, se deben implementar las medidas para restablecer el equilibrio hidroelectrolítico de inmediato.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 frasco de vidrio con 3 mL de metoxiflurano y 1 inhalador con instructivo anexo.

Caja con 1 frasco de vidrio con 3 mL de metoxiflurano, 1 inhalador y 1 cámara con carbón activado e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Para uso por personal entrenado. No se exponga el envase a los rayos del sol o lugares excesivamente calientes. No se administre si el cierre ha sido violado. No se deje al alcance de los niños. En caso de embarazo o lactancia, consulte a su médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@stendhalpharma.com y

al 800-265-0001 o 2000-6630 Ext. 2142/2148/2109.

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Reg. Núm. 283M2017, SSA IV

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