FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada tableta contiene:
Clorhidrato de donepecilo 5 mg y 10 mg
Excipiente cbp 1 tableta

Clorhidrato de donepecilo es un inhibidor reversible de la enzima acetilcolinesterasa, conocido químicamente como clorhidrato de (±)-2,3 dihidro-5,6-dimetoxi-2-{[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil}-1H-inden-1-ona. Es comúnmente referido en la literatura farmacológica como E2020. Tiene un peso molecular de 415.96. Donepecilo es un polvo blanco cristalino y es muy soluble en cloroformo, en agua y en ácido acético glacial, ligeramente soluble en etanol y acetonitrilo y prácticamente insoluble en acetato de etilo y en 2-hexano.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Clorhidrato de donepecilo está indicado en el tratamiento de la demencia en la enfermedad de Alzheimer. Su eficacia se ha demostrado en pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, de igual manera en pacientes con enfermedad de Alzheimer severa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Donepecilo es bien absorbido con una biodisponibilidad relativa oral al 100% y con un pico en la concentración en plasma de 3 a 4 horas. Su farmacocinética es lineal en un rango de dosis de 1 a 10 mg administrado una vez al día.

Ni su consumo con alimentos o el ingerirlo en cualquier hora del día (mañana o tarde) influyen en la velocidad y el grado de absorción de las tabletas de donepecilo.

La vida media de eliminación de donepecilo es de aproximadamente 70 horas y el aclaramiento plasmático aparente (Cl/F) es de 0.13 L/hr/kg. Luego de la administración de dosis múltiples, el acúmulo de donepecilo plasmático es de 4.7 veces y el estado estacionario se logra después de los 15 días. El volumen de distribución en equilibrio de donepecilo es 12 L/kg. Donepecilo aproximadamente se une a proteínas plasmáticas en un 96%, principalmente a la albúmina (75%) y la alfa 1-glicoproteína ácida (21%) en el rango de concentración de 2-1000 ng/mlc.

Donepecilo se excreta intacto por la orina y es metabolizado extensamente por sus cuatro grandes metabolitos, dos de ellos se conocen por ser activos, y una serie de metabolitos de menor importancia los cuales, no todos, son identificados. Donepecilo es metabolizado por las isoenzimas del CYP450 2D6 y 3A4 y se somete a glucoronidación.

Tras la administración de 14C-donepecilo marcado, la radioactividad del plasma expresada como porcentaje de la dosis administrada, estuvo primariamente presente como donepecilo intacto (53% y como 6-0-desmetil donepecilo (11%) que ha sido reportado como inhibidor de la acetilcolinesterasa en la misma medida como donepecilo in vitro y fue encontrado en plasma en concentraciones iguales alrededor del 20% de donepecilo. Aproximadamente 57% y 15% de la radioactividad total es recuperada en orina y las heces, respectivamente en un periodo de 10 días, mientras que el 28% no fue recuperado con alrededor del 17% de la dosis recuperada de donepecilo en la orina como fármaco inalterado.

CONTRAINDICACIONES: PEZZIL® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a donepecilo o cualquiera de los componentes de la fórmula o a derivados piperidínicos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Categoría C:

Embarazo: Estudios teratológicos llevados a cabo en ratas preñadas, a dosis hasta 16 mg/kg/día (aproximadamente 13 veces la dosis máxima recomendada para humanos en una base de mg/m2) y en conejas preñadas a dosis de hasta 10 mg/kg/día (aproximadamente 16 veces la dosis máxima humana recomendada en base a mg/m2) no revelaron evidencia de un potencial teratógeno de donepecilo. Sin embargo, en un estudio en el cual se les administró a ratas preñadas 10 mg/kg/día (aproximadamente 8 veces la dosis máxima recomendada en humanos en base a mg/m2) desde el día 17 de la gestación hasta el día 20 del posparto, hubo aumentos ligeros en óbitos y una ligera disminución en sobrevida de crías hasta el día 4 del posparto a esta dosis; la siguiente dosis baja probada fue de 3 mg/kg/día. No se cuenta con estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. Clorhidrato de donepecilo debe usarse durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: No se tiene conocimiento si clorhidrato de donepecilo es excretado por la leche materna y su uso está contraindicado durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Eventos adversos que requirieron el retiro del tratamiento: Las tasas de descontinuación del tratamiento con donepecilo en los grupos de 5 mg/día en estudios clínicos controlados fueron comparables a las de los grupos placebo, de aproximadamente 5%. La tasa de descontinuación en pacientes que recibieron escalaciones de 7 días de 5 mg/día a los 7 días fue mayor de 13%.

Eventos adversos clínicos más frecuentes ocurridos en relación con el uso de donepecilo: Los eventos adversos más frecuentes, definidos como los que ocurrieron por lo menos en 5% de los pacientes que recibieron 10 mg/día y cuya tasa fue el doble que la del placebo, son predecibles por las acciones colinomiméticas de donepecilo. Entre ellos, náuseas, diarrea, insomnio, vómito, calambres musculares, fatiga y anorexia. Estos eventos adversos fueron leves y transitorios, y se resolvieron durante la continuación del tratamiento con donepecilo sin necesidad de modificar la dosis.

Existen datos indicativos de que la frecuencia de estos eventos adversos comunes podría verse afectada por la tasa de titulación. Se realizó un estudio abierto con 269 pacientes que recibieron placebo en estudios a 15 y 30 semanas. Estos pacientes fueron titulados a la dosis de 10 mg/día durante un periodo de 6 semanas. Las tasas de efectos adversos comunes fueron más bajas que las observadas en pacientes titulados con 10 mg/día durante 1 semana en los estudios clínicos controlados y fueron comparables con las de sujetos que recibieron 5 mg/día.

Eventos adversos señalados en estudios clínicos controlados: Los efectos citados reflejan la experiencia adquirida en las condiciones de monitoreo estrecho de estudios clínicos en una población de pacientes muy selecta.

Estos cálculos de frecuencia tal vez no serían aplicables en la práctica clínica real o en otros estudios clínicos, dado que pueden diferir las condiciones de uso, conducta de notificación y tipos de pacientes tratados. En general, los eventos adversos fueron más frecuentes en mujeres y con edad avanzada.

Otros eventos adversos observados durante los estudios clínicos: Donepecilo se ha administrado a más de 1,700 individuos en estudios clínicos realizados en todo el mundo. De ellos, casi 1,200 han sido tratados durante por lo menos 3 meses, y más de 1,000, a lo largo de 6 meses o más. Los estudios clínicos controlados y sin control efectuados en los Estados Unidos de Norteamérica incluyeron aproximadamente 900 pacientes. En cuanto a la dosis más alta, de 10 mg/día, esta población incluye 650 individuos tratados por espacio de 3 meses, 475 que la recibieron 6 meses y 116 a los que fue administrada a lo largo de 1 año. El intervalo de exposición de pacientes va de 1 a 1,214 días.

Los investigadores clínicos registraron como efectos adversos, con terminología de su propia elección, los signos y síntomas surgidos durante el tratamiento que ocurrieron durante los 3 estudios clínicos controlados y los dos estudios abiertos en EUA. A fin de tener un cálculo global de la proporción de individuos con eventos de tipo similar, éstos se agruparon en un número menor de categorías estandarizadas usando un diccionario COSTART modificado y se calcularon las frecuencias de efectos en todos los estudios. Las categorías utilizadas son las que se enumeran en párrafos siguientes. Las frecuencias reflejan la proporción de 900 pacientes de estos estudios que experimentaron el evento adverso mientras recibían donepecilo. Se incluyeron todos los eventos adversos que ocurrieron con frecuencia de al menos el doble, excepto los ya mencionados en los cuadros 2 o 3, los que correspondieron a términos COSTART demasiado generales para resultar informativos, o los que tuvieron menos probabilidades de ser fármaco inducidos. Los eventos se clasifican por sistema o aparato corporal con base en las definiciones siguientes: eventos adversos frecuentes, los que ocurrieron al menos en 1/100 pacientes, y eventos adversos infrecuentes, los que tuvieron lugar en 1/100 a 1/1,000 pacientes. Estos eventos adversos no se relacionan necesariamente con la administración de donepecilo y en la mayor parte de los casos se observaron con frecuencia similar en sujetos que recibieron placebo en los estudios clínicos controlados. No se observaron otros eventos adversos importantes en estudios realizados fuera de Estados Unidos de Norteamérica.

Síntomas Generales:

Frecuente: gripe, dolor de pecho, dolor de dientes, influenza.

Infrecuentes: fiebre, edema facial, edema periorbital, hernia hiatal, absceso, celulitis, escalofríos, frío generalizado, cabeza pesada, apatía.

Sistema Cardiovascular:

Frecuente: hipertensión, vasodilatación, fibrilación atrial (y/o auricular), bochornos, hipotensión.

Infrecuentes: angina de pecho, hipotensión postural, infarto al miocardio, bloqueo AV (primer grado), insuficiencia cardiaca congestiva, arteritis, bradicardia, enfermedad vascular periférica, taquicardia supraventricular, trombosis venosa profunda.

Sistema Digestivo:

Frecuente: incontinencia fecal, hemorragia gastrointestinal, distensión abdominal, timpanismo, dolor epigástrico.

Infrecuente: eructos, gingivitis, aumento del apetito, náusea, anorexia, flatulencia, absceso periodontal, colelitiasis, diverticulitis, baboseo, boca seca, llagas de fiebre, gastritis, colon irritable, edema de la lengua, trastorno epigástrico, gastroenteritis, aumento de las transaminasas, hemorroides, íleo, aumento de la sed, ictericia, melena, polidipsia, úlcera duodenal, úlcera estomacal.

Sistema endocrino:

Infrecuente: diabetes mellitus, bocio.

Sistema hemático y linfático:

Infrecuente: anemia, trombocitopenia, eosinofilia, eritrocitopenia, trombocitenia.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Frecuente: deshidratación.

Infrecuente: debilidad muscular, fasciculación muscular.

Sistema Nervioso:

Frecuente: delusiones, temblores, irritabilidad, parestesias, agresión, vértigo, ataxia, aumento de la libido, inquietud, llanto anormal, nerviosismo, insomnio, afasia.

Infrecuente: accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal, ataque isquémico transitorio, inestabilidad emocional, neuralgia, frío (localizado), espasmo muscular, miosis, disforia, anormalidad de la marcha, hipertonía, hipocinesis, neurodermatitis, entumecimiento (localizado), paranoia, disartria, disfasia, hostilidad, reducción de la libido, melancolía, retiro emocional, nistagmus, caminar de un lado a otro, neuralgia, disfagia.

Sistema Respiratorio:

Frecuente: disnea, dolor de garganta, bronquitis.

Infrecuente: epistaxis, goteo post-nasal, neumonía, hiperventilación, congestión pulmonar, resuellos, hipoxia, insuficiencia respiratoria, faringitis, pleuresía, colapso pulmonar, apnea durante el sueño, ronquidos.

Piel y Apéndices Cutáneos:

Frecuente: prurito, diaforesis, urticaria.

Infrecuente: dermatitis, eritema, decoloración de la piel, hiperqueratosis, alopecia, dermatitis micótica, herpes zóster, hirsutismo, estrías, sudores nocturnos, úlcera de la piel, equimosis.

Órganos de los sentidos:

Frecuente: catarata, irritación ocular, visión borrosa.

Infrecuente: ojos secos, glaucoma, otalgia, tinnitus, blefaritis, reducción de la audición, hemorragia retiniana, otitis externa, otitis media, dolor de oídos, mal sabor en la boca, hemorragia conjuntival, zumbido de oídos, enfermedad del movimiento, manchas frente a los ojos.

Sistema Urogenital:

Frecuente: incontinencia urinaria, nicturia.

Infrecuente: disuria, hematuria, urgencia, metrorragia, cistitis, enuresis, poliuria, hipertrofia prostática, pielonefritis, incapacidad de vaciar la vejiga, fibroadenosis mamaria, mamas fibrocísticas, mastitis, piuria, insuficiencia renal, vaginitis.

Reportes postintroducción: Se han recibido algunos reportes voluntarios de eventos adversos temporalmente asociados con donepecilo, desde su introducción en el mercado, que no se enlistaron anteriormente y que pueden no tener relación causal con el medicamento, éstas son: dolor abdominal, agitación, colecistitis, confusión, convulsiones, alucinaciones, pancreatitis, erupción, bloqueo cardiaco (todos los tipos), anemia hemolítica, hepatitis, hiponatremia, síndrome neuroléptico maligno.

En general, los eventos adversos ocurren con mayor frecuencia en pacientes femeninos y con edad avanzada.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El donepecilo no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa de Ames en bacterias. En las pruebas de aberraciones cromosómicas en cultivos de pulmón de hámster chino (PHC), se observaron algunos efectos clastogénicos. El donepecilo no fue clastogénico en la prueba de micronúcleos en ratones vivos. El donepecilo no afectó la fertilidad de ratas en dosis hasta de 10 mg/kg/día (aproximadamente el óctuplo de la dosis máxima recomendada en humanos, sobre la base de mg/m2).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de otros medicamentos en el metabolismo de clorhidrato de donepecilo: Ketoconazol y quinidina, inhibidores de CYP450, 3A4 y 2D6, respectivamente, inhiben el mecanismo de donepecilo in vitro. En un estudio cruzado de 7 días de duración y con 18 voluntarios sanos, ketoconazol (200 mg/día) incrementó las concentraciones de donepecilo (5 mg/día) en 36% (AUC 0-24 y Cmax). La relevancia clínica de este incremento en la concentración no fue dilucidado.

Inductores de CYP450 2D6 y 3A4 (ej., fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifampicina y fenobarbital) pueden incrementar el rango de eliminación de clorhidrato de donepecilo.

Uso con Anticolinérgicos: Debido a su mecanismo de acción, los inhibidores de colinesterasa tienen el potencial de interferir con la actividad anticolinérgica de los medicamentos.

Uso con Colinomiméticos y otros Inhibidores de Colinesterasa: Un efecto sinergista se puede esperar cuando los inhibidores de colinesterasa se dan conjuntamente con succinilcolina, bloqueadores neuromusculares similares o agonistas colinérgicos como el betanecol.

Enfermedades hepáticas: En un estudio de 10 pacientes con cirrosis alcohólica estable, la eliminación de donepecilo se redujo en 20% con respecto a los 10 voluntarios sanos.

Enfermedades renales: En un estudio de 11 pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (ClCr < 19 ml/min/1.73 m2) el aclaramiento de donepecilo no fue diferente en sujetos sanos a partir de 11 años de edad.

Edad: No existen estudios formales que examinen las diferencias en la farmacocinética de donepecilo en relación a la edad. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de donepecilo son comparables en los análisis de pacientes con enfermedad de Alzheimer y lo observado en voluntarios sanos.

Género y Raza: No existen estudios farmacocinéticos que investiguen los efectos en género y raza en la disposición de donepecilo. Sin embargo, análisis farmacocinéticos retrospectivos indican que en género y la raza (japoneses y caucásicos) no afectan al aclaramiento de donepecilo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Consulte Reacciones secundarias y adversas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Anestesia: Clorhidrato de donepecilo, un inhibidor de la colinesterasa, es probable que alargue y exagere la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.

Condiciones cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de colinesterasa poseen efectos vagotónicos en el nodo sinoatrial y auriculoventricular. Estos efectos se manifiestan como bradicardia o bloqueos cardiacos en pacientes con o sin anomalías subyacentes conocidas de la conducción cardiaca. Episodios sincopales se han reportados en asociación del uso del clorhidrato de donepecilo.

Condiciones Gastrointestinales: A través de su acción primaria, se espera que los inhibidores de colinesterasa aumenten la secreción ácida gástrica debido al aumento de su actividad colinérgica. Por lo tanto, los pacientes deben de ser estrechamente monitorizados para detectar síntomas de sangrado gastrointestinal activo u oculto, especialmente aquellos con riesgo de padecer úlceras, por ejemplo, aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa o aquellos que reciben simultáneamente antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Estudios clínicos con donepecilo no han demostrado ningún aumento, en relación con el placebo, la incidencia de cualquier úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal.

El clorhidrato de donepecilo, como una consecuencia predecible en sus propiedades farmacológicas, se ha visto que puede producir diarrea, náuseas y vómito. Estos efectos, cuando ocurren, aparecen más frecuentes con la dosis de 10 mg/día que con la de 5 mg/día. En muchos casos, estos efectos son leves y transitorios, algunas veces duran de una a tres semanas.

Genitourinario: Aunque no se han observado en ensayos clínicos con clorhidrato de donepecilo, por sus efectos colinomiméticos pueden causar obstrucción de la salida de flujo de orina.

Condiciones Neurológicas: Se ha creído que los colinomiméticos tienen potencial de causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, la actividad convulsiva puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer (Convulsiones).

Condiciones Pulmonares: Debido a sus acciones colinomiméticas, los inhibidores de colinesterasa deben ser prescritos con mucho cuidado en los pacientes con historia de asma o enfermedad pulmonar obstructiva.

Uso Pediátrico: No hay estudios controlados adecuados que documenten la seguridad y eficacia de clorhidrato de donepecilo en enfermedades en la infancia.

Uso Geriátrico: La enfermedad de Alzheimer es un desorden primariamente ocurrido en individuos de 55 años de edad en adelante. La edad media de los pacientes incluidos en estudios con donepecilo fue de 73 años, 80% de estos pacientes oscilaron entre 65 y 84 años de edad y 49% de los pacientes en el rango de los 75 años.

Los datos presentados de la eficacia y seguridad en los estudios clínicos fueron obtenidos en este grupo de estudio.

No existen diferencias de significancia clínica en los eventos adversos reportados en los pacientes del grupo de ≥ 65 años y en el de ≤ 65 años.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Enfermedad de Alzheimer leve a moderada.

La dosis de donepecilo que ha mostrado efectividad en los estudios clínicos controlados es de 5 mg y 10 mg administrados una vez al día.

Dosis mayores a 10 mg no ha mostrado significancia estadística clínica que con la dosis de 5 mg.

No es una sugerencia de uso, sin embargo, en base al grupo de análisis de los resultados de las medias de dosis de la tendencia de los datos en los ensayos clínicos a una dosis diaria de 10 mg de donepecilo, puede llegar a proporcionar beneficios adicionales para algunos pacientes. El dar una dosis de 10 mg/día dependerá del criterio del médico tratante.

Enfermedad de Alzheimer Severa: Donepecilo ha demostrado su eficacia en ensayos clínicos controlados con dosis de 10 mg/día. La evidencia de los estudios en enfermedad de Alzheimer leve a moderada indica que la dosis de 10 mg, con una titulación de una semana, es probable que esté asociada con una mayor incidencia de eventos adversos colinérgicos en la dosis de 5 mg. En un estudio clínico abierto usando 6 semanas de titulación, la frecuencia de los mismos eventos adversos fue similar en los grupos de 5 mg y 10 mg. Por lo tanto, ya que el estado de equilibrio no se consigue en 15 días y debido a la incidencia de eventos adversos, puede deberse al aumento paulatino de la dosis, una dosis de 10 mg día no debe de darse sin antes no dar 5 mg por un tiempo de 4 a 6 semanas. Donepecilo debe ser tomado en la noche antes de ser retirado. No influye su consumo con o sin alimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Es aconsejable ponerse en contacto con el centro de control de intoxicaciones más cercano. Al igual que en otra sobredosis, deben utilizarse medidas de sostén general. Las sobredosis de inhibidores de colinesterasa pueden originar crisis colinérgicas, caracterizadas por náuseas intensas, vómito, salivación, sudación, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. Hay la posibilidad de que ocurra un aumento de la debilidad muscular, y puede resultar afectación a los músculos respiratorios. Los anticolinérgicos terciarios, como la atropina, pueden usarse como antídoto contra la sobredosis de clorhidrato de donepecilo. Se recomienda el sulfato de atropina por vía intravenosa titulado para lograr el efecto: dosis inicial de 1 a 2 mg I.V. y dosis subsecuentes basadas en la respuesta clínica. Se ha informado de respuestas atípicas de la presión sanguínea, frecuencia cardiaca, con otros colinomiméticos cuando se coadministran con anticolinérgicos cuaternarios, como el glucopirrolato. No se sabe si donepecilo y/o sus metabolitos son dializables (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración).

PRESENTACIONES: Caja con 14, 28 y 30 tabletas de 5 mg y 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en la India por:

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Reg. Núm. 165M2012 SSA IV

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